Contact:jerry.he@wecistanche.com

מיכאיל ו' בלאגוסקלוני

מרכז הסרטן, מכון המחקר אורדוויי, אולבני, ניו יורק 12208, ארה"ב

כותרת ריצה: תרופות אנטי-אייג'ינג ומחלות

מילות מפתח: תרופות אנטי-אייג'ינג, מחלות, סרטן, טרשת עורקים, רסברטרול, רפמיצין, מטפורמין

התכתבות: מיכאיל V. Blagosklonny, MD, Ph.D., מכון הסרטן רוזוול פארק, רחוב אלם, באפלו, ניו יורק 14203, ארה"ב קיבל: 09/20/08; התקבל: 28/03/09; פורסם באינטרנט: 28/03/09

דואר אלקטרוני: Blagosklonny@oncotarget.com

זכויות יוצרים: © 2009 Blagosklonny. זהו מאמר גישה פתוחה המופץ תחת תנאי רישיון הייחוס של Creative Commons, המתיר שימוש, הפצה ושכפול ללא הגבלה בכל מדיום, בתנאי שהמחבר והמקור המקוריים מקבלים קרדיט

לציסטנצ'ה יש אפקט אנטי אייג'ינג

מופשטבני אדם מתים ממחלות הקשורות לגיל, שהן ביטויים קטלניים של תהליך ההזדקנות.: על מנת להאריך את תוחלת החיים, תרופה נגד הזדקנות חייבת לעכב מחלות הקשורות לגיל. כולן יחד מחלות הקשורות לגיל הן הסמן הביולוגי הטוב ביותר של הזדקנות. ברגע שתרופה משמשת לטיפול במחלה כרונית אחת, השפעתה על מחלות אחרות (טרשת עורקים, סרטן, הגדלת הערמונית, אוסטאופורוזיס, תנגודת לאינסולין, אלצהיימר ופרקינסון, ניוון מקולרי הקשור לגיל) עשויה להיות מוערכת באותה קבוצת חולים. אם הקבוצה גדולה, אז ניתן לאמת את האפקט האנטי-אייג'ינג תוך מספר שנים. באופן מבהיל, ניתוח רטרוספקטיבי של נתונים קליניים ופרה-קליניים חושף ארבעה פוטנציאליםאנטי אייג'ינגאופנות.

בעיה

הגילוי שלאנטי אייג'ינגסמים הם כבר לא פנטזיה. גנים רבים להזדקנות ולאריכות ימים זוהו באורגניזמים מגוונים, וחשפו מטרות פוטנציאליות לפוטנציאלאנטי אייג'ינגסמים. אבל איך יכול להיות פוטנציאלאנטי אייג'ינגסמים להיות מוכנסים לבני אדם? יש שתי בעיות. ראשית, ההשפעה שלאנטי אייג'ינגסוכנים על הזדקנות אנושית עשויים לדרוש כמעט חיים שלמים כדי לקבוע [1]. שנית, לכאורה רצוי לבדוק תרופות אנטי אייג'ינג אצל אנשים בריאים. עם זאת, לכל התרופות יש תופעות לוואי. בנוסף, אצל אנשים בריאים, תופעות לוואי ימנעו ניסויים קליניים. כיצד ניתן לפתור בעיות אלה? כיצד נוכל לאמתאנטי אייג'ינגתרופות בבני אדם ללא ניסויים לכל החיים באנשים בריאים?

תמיסה

הפתרון כולל שני שלבים. ראשית, עלינו למצוא אינדיקציה לתרופה לטיפול במחלה כרונית אחת לפחות. אז התרופה הזאת יכולה להיבדק בבני אדם, לא כאנטי אייג'ינגתרופה, אבל כטיפול במחלה מסוימת. למעשה, גישה זו הוצעה להכנסת מפעילים של סירטונים למרפאה [2, 3].

שנית, עלינו למצוא סמן ביולוגי של הזדקנות שמנבא באופן מוחלט אריכות ימים. לאחר מכן באמצעות סמן ביולוגי זה,אנטי אייג'ינגניתן להעריך את ההשפעה באותם חולים.

הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל

הזדקנות יכולה להיות מוגדרת כעלייה בהסתברות למוות. כך ניתן למדוד את קצב ההזדקנות. בני אדם מתים לא מהזדקנות 'בריאה' אלא ממחלות הקשורות לגיל. הזדקנות בריאה (התפרצות מאוחרת של מחלה) קשורה לאריכות ימים. לדוגמה, בני המאה מראים עיכוב משמעותי בהתפרצות מחלות הקשורות לגיל, כולל מחלות לב וכלי דם, סוכרת מסוג 2, סרטן ומחלת אלצהיימר. במילים אחרות, אלה שחיים זמן רב יותר הם בריאים יותר ולהיפך [4, 5]. מכיוון שמעצם הגדרתן, כל המחלות התלויות בגיל קשורות להזדקנות, מחלות אלה קשורות זו לזו. למעשה, בני אדם מזדקנים סובלים לעתים קרובות ממחלות רבות בו זמנית: סוכרת, טרשת עורקים, יתר לחץ דם, ניוון מקולרי, הגדלת הערמונית וסרטן הערמונית (אצל גברים) או סרטן השד (אצל נשים), מחלת אלצהיימר ודלקת מפרקים ניוונית. זו הסיבה שחיסול מחלה אחת (למשל, סרטן) לא יאריך באופן קיצוני את תוחלת החיים האנושית המרבית. וכפי שחושב, "הפתרון המלא של מחלת האלצהיימר יוסיף כ-19 יום לתוחלת החיים הממוצעת" [6]. אבל אם תרופה מעכבת או עוצרת את כל המחלות, אדם חייב לחיות יותר. אחרת מה תהיה סיבת המוות, אם כל הסיבות יתעכבו? מכיוון שתוחלת החיים האנושית מוגבלת על ידי מוות ממחלות הקשורות לגיל, תרופת אנטי-אייג'ינג אמיתית חייבת לעכב מחלות הקשורות לגיל. במילים אחרות, אלא אם כן תרופה מעכבת מחלות הקשורות לגיל, היא לא תאריך את תוחלת החיים. ולהיפך, אם תרופה מונעת מחלות הקשורות לגיל, היא חייבת להאריך את תוחלת החיים.

סמן ביולוגי של הזדקנות אורגניזמית

בהתחשב בכך ש-(א) עלייה בשיעור התמותה היא מדד להזדקנות ו-(ב) שיעור התמותה נקבע במחלות הנלקחות יחד, אזי אנו יכולים להסיק כי סכום כל המחלות הקשורות לגיל הוא הסמן הביולוגי הטוב ביותר של הזדקנות. כל מחלה הקשורה לגיל אינה סמן ביולוגי של הזדקנות מכיוון שבנוסף להזדקנות, גורמים רבים תורמים לשכיחות של מחלה מסוימת. לדוגמה, עישון מעלה את הסיכון לסרטן ריאות אך לא למחלת פרקינסון. עם זאת, הזדקנות היא גורם סיכון לשתי המחלות. וגם עבור סרטן ריאות, הזדקנות היא גורם סיכון גדול יותר מאשר עישון. הזדקנות היא גורם הסיכון הגדול ביותר לכל המחלות הקשורות לגיל. בין אם להזדקנות ולמחלות יש מנגנון משותף ובין אם ההזדקנות פשוט מגבירה את הפגיעות למחלות, בכל מקרה, עיכוב ההזדקנות יעכב מחלות, ובכך יאריך את תוחלת החיים.

תרופות ספציפיות למחלה לעומת תרופות אנטי-אייג'ינג

האטת ההזדקנות תעכב את כל המחלות הקשורות לגיל. אם תרופה יעילה נגד מחלה מסוימת אחת בלבד, תרופה כזו אינהאנטי אייג'ינג. והתרופות הנוכחיות אינןאנטי אייג'ינג. לדוגמה, אינסולין מפצה על סוכרת. עם זאת, אינסולין אינו מטפל בסרטן. ולהיפך כימותרפיה עשויה לטפל בסרטן אך אינה מטפלת בסוכרת. אז לא כימותרפיה ולא אינסולין זהאנטי אייג'ינגמודאליות. יתר על כן, גם אינסולין וגם כימותרפיה עשויים להאיץ את ההזדקנות.

מטפורמין

הסיבה הבסיסית לסוכרת מסוג II הקשורה לגיל היא תנגודת לאינסולין. טיפול באינסולין אינו 'מטפל' בגורם, הוא רק מפצה על עמידות. בניגוד לאינסולין, מטפורמין, תרופה פומית נגד סוכרת, משחזרת את הרגישות לאינסולין בסוג סוכרת מסוג II. למרבה הפלא, מטפורמין מקטין את שכיחות סרטן השד [7, 8]. כמו כן, מטפורמין נחשב לטיפול בסרטן [9] ומעכב טרשת עורקים בעכברים סוכרתיים [10]. מטפורמין משמש כדי לגרום לביוץ בחולים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS). שישה חודשים של טיפול ב-1,700 מ"ג/ד' במטפורמין שיפרו את הפוריות של נשים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות [11, 12]. בהתחשב בהשפעות כאלה על פוריות, סוכרת מסוג II, סרטן וטרשת עורקים, סביר להניח כי מטפורמין מאט את ההזדקנות. למעשה, הוא מאריך את תוחלת החיים במכרסמים [13-15].

הגבלת קלוריות

הגבלת קלוריות (CR) מאריכה את תוחלת החיים, החל משמרים ותולעים וכלה במכרסמים ואולי גם בבני אדם [16-18]. אם עדיין לא ידענו ש-CR מאט את ההזדקנות, איך היינו יכולים להבין את זה על סמך נתונים קליניים בלבד? צריכת מזון בלתי מוגבלת מובילה להשמנת יתר הקשורה לסוכרת, טרשת עורקים, פקקת, יתר לחץ דם, סרטן (במיוחד סרטן השד, הערמונית והמעי הגס), מחלת לב כלילית, שבץ, אוסטאופורוזיס ומחלת אלצהיימר [19-25]. במילים אחרות, אכילה בלתי מוגבלת בבני אדם (ad libitum במכרסמים) מאיצה את רוב, אם לא את כל, מחלות ההזדקנות. אז אנחנו יכולים להסיק כי CR מעכב את כל המחלות של הזדקנות. זה מצביע על כך ש-CR הוא מודל אנטי-אייג'ינג. וזה ידוע כי CR מאריך את תוחלת החיים כמעט בכל האורגניזמים, משמרים ועד יונקים.

ממטפורמין והגבלת קלוריות ועד רפמיצין

גורמים רבים, כולל אינסולין, גלוקוז וחומצות אמינו, מפעילים את מסלול ה-TOR (המטרה של רפמיצין) עם חישה תזונתית. כאשר מסלול TOR מופעל, הוא פועל באמצעות S6K כדי לרוקן את המצע של קולטן האינסולין (IRS1/2), וגורם לתנגודת לאינסולין (איור 1). כפי שמוצג באיור 1, מטפורמין בעקיפין (על ידי הפעלת AMPK) מעכב TOR ובכך משחזר את הרגישות לאינסולין [26].

CR מפחית את רמות החומרים המזינים והאינסולין, ולכן מבטל את הפעלת TOR (איור 1). ייתכן כי השפעות האנטי אייג'ינג של CR ומטפורמין נובעות מעיכוב של מסלול TOR. כמו CR, רפמיצין מקטין את גודל תאי השומן ואת משקל בעלי החיים. כאשר חולדות (בנות 15 שבועות) טופלו ב-1 מ"ג/ק"ג רפמיצין 3 פעמים בשבוע במשך 12 שבועות, רפמיצין הוריד את משקלן. קוטר האדיפוציטים הממוצע ירד מ-36 מיקרומטר ל-25 מיקרומטר. בסוף המחקר, משקל הגוף הממוצע בחולדות שטופלו ברפמיצין היה 356 גרם במקום 507 גרם, למרות צריכת מזון דומה [27]. אז rapamycin מחקה CR. CR עשוי גם להאריך את תוחלת החיים על ידי הפעלת sirtuins. ככל הנראה, סירטוינים, AMPK ו-mTOR מקושרים ברשת המשותפת [28].

עיכוב גנטי של מסלול TOR מאט את ההזדקנות באורגניזמים מגוונים, כולל שמרים, תולעים, זבובים ועכברים [29-33]. אם עיכוב גנטי של מסלול TOR מאט את ההזדקנות, אז rapamycin, תרופה כי

איור 1. מסלול האיתות התוך-תאי TOR. חומרים מזינים, GF (גורמי גדילה) ואינסולין מפעילים את מסלול TOR, המעורב בהזדקנות ובמחלות הקשורות לגיל. גורמים גנטיים אחרים וגורמים סביבתיים (למשל, עישון) תורמים למחלות ספציפיות הקשורות לגיל. שלוש שיטות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות (מטפורמין, הגבלת קלוריות וראפמיצין) מעכבות כולן את מסלול ה-TOR.

מעכב TOR, חייב להאט גם את ההזדקנות. פעם אחת נעשה שימוש בהתוויה כלשהי, אפילו לא קשורה למחלות הקשורות לגיל (כגון השתלת כליה, למשל),אנטי אייג'ינגהתרופה צריכה להאט מחלות הקשורות לגיל כגון סרטן, אוסטאופורוזיס וטרשת עורקים. Rapamycin כבר משמש בחולים מושתלי כליה.

ניתוח רטרוספקטיבי של השימוש הקליני ברפמיצין

רפמיצין נמצא בשימוש בחולים מושתלי כליה מזה מספר שנים. מאז rapamycin נתפס כתרופה מדכאת חיסון (לא כמואנטי אייג'ינגסמים) זה היה צפוי כי זה יגרום לסרטן.

באופן בלתי צפוי, התברר כי רפמיצין מנע סרטן, ואף ריפא את הסרטן הקיים ואת הסרקומה של קאפוסי בחולי השתלת כליה [34-44]. יתר על כן, temsirolimus, אנלוגיה של rapamycin, אושרה לאחרונה לטיפול בסרטן [45]. כמו כן, אברולימוס, מעכב TOR, עיכב במידה ניכרת את התפתחות הגידול בעכברים מהונדסים שמפתחים באופן ספונטני קרצינומות שחלתיות [46]. האם מעכבי TOR יאריכו את תוחלת החיים בעכברים מהונדסים? מכיוון שרפמיצין מעכב סרטן, הוא חייב להאריך את תוחלת החיים של עכברים מועדים לסרטן, שאחרת היו מתים מסרטן. כמובן שבני אדם מתים ממגוון מחלות הקשורות לגיל, ולא ממחלה אחת בלבד. כדי להאריך את תוחלת החיים באופן דרמטי, רפמיצין חייב לעכב את רובם.

אצל מושתלי כליה, רפמיצין מגביר את הליפופרוטאינים בדם [47]. זה נחשב לתופעת לוואי שלילית. עם זאת, זה נובע מגיוס של שומן מרקמת השומן (ליפוליזה) [48, 49]. זה בדיוק מה שקורה במהלך רעב או הגבלת קלוריות (CR). ו-CR מאריך את תוחלת החיים. יתר על כן, רפמיצין מפחית את הצטברות הכולסטרול בתוך דופן העורק [50, 51]. לפיכך, ליפוליזה של רקמת השומן וירידה בספיגת הכולסטרול על ידי רקמות תורמות שתיהן לרמות גבוהות של שומנים בדם (איור 2). למרות היפרכולסטרולמיה, רפמיצין מונע טרשת עורקים אצל בעלי חיים [52]. במודלים של בעלי חיים, מתן מערכתי של רפמיצין מפחית את העיבוי הניאו-אינטימלי ומאט את התקדמות הטרשת עורקים בעכברים הסובלים ממחסור ב-apoE עם רמות גבוהות של כולסטרול [53-55]. בחולים עם טרשת עורקים כלילית, רפמיצין פומי מונע היצרות מחדש לאחר השתלת סטנטים מתכתיים [56]. כדו"ח מקרה, תואר כי המרה לאברולימוס (אנלוגיה של רפמיצין) הביאה לירידה בלחץ הדם [57]. אצל מושתלי כליה, שנתיים לאחר ההשתלה, מדד מסת הגוף היה נמוך משמעותית בזרוע הטיפול המבוססת על רפמיצין בהשוואה לציקלוספורין [27].

איור 2. פרשנות מחודשת של תופעת הלוואי ההיפרליפידמית של רפמיצין. רפמיצין מפעיל ליפאז רקמת שומן, ובכך מגייס שומנים מרקמת השומן (ליפוליזה). השפעה זו

מחקה רעב. כמו כן, רפמיצין מעכב ליפופרוטאין ליפאז ובכך מונע ניצול שומנים על ידי רקמת השומן וחוסם את ספיגת השומנים על ידי דופן העורק. התוצאה היא עלייה בשומנים בדם.

מספר אינדיקציות לתרופה בודדת

אם תרופה מסומנת לטיפול ברוב המחלות הקשורות לגיל, אז תרופה זו יכולה להיות מוגדרת כתרופה אנטי אייג'ינג. ההסתברות ש-non-אנטי אייג'ינגהתרופה תהיה פעילות עצמאית נגד כל המחלות הוא נמוך מאוד.

אנלוגים של רפמיצין מאושרים לטיפול בסוגי סרטן מסוימים [45]. בהתבסס על נתונים פרה-קליניים, רפמיצין נחשב בפתולוגיות כגון השמנת יתר [58], טרשת עורקים [53-55], היפרטרופיה לבבית [59-64], מפרצת אבי העורקים [65], אוסטאופורוזיס [66-68], פיברוזיס איברים (כבד, כליות, פיברוזיס לבבי) [64, 69, 70-75], ניוון עצבי [76, 77], מחלת אלצהיימר [78, 79], מחלת פרקינסון [80-82], פסוריאזיס [80], צלקות בעור וקלואידים [83], טרשת נפוצה [84], דלקת פרקים [85, 86], והיפרטרופיה כלייתית בסוכרת [87].

האם רפמיצין יכול להאריך את תוחלת החיים האנושית?

באופן עקרוני, ההשפעה מאריכת החיים של תרופת אנטי אייג'ינג עשויה להיות מוגבלת על ידי תופעות לוואי. אף על פי שניתול כרוני של רפמיצין קשור להשפעות לא רצויות מסוימות בחולים מושתלים (ראו סימוכין [88]), ניתן להימנע מהן על ידי ניהול רפמיצין בפולסים (לדוגמה, פעם בשבוע). לדוגמה, מתן כרוני של רפמיצין פוגע בריפוי פצעים. בתיאוריה, טיפול בדופק עשוי להצעיר את התאים המרפאים פצעים [88]. מנה אחת של רפמיצין הופכת את התנגודת לאינסולין, בעוד שניתול כרוני של רפמיצין עלול לזרז סוכרת במצבים מסוימים. יהיה צורך בניסויים קליניים כדי לקבוע את היתרונות של טיפול בדופק עם rapamycin. לחלופין, ניתן לשלב רפמיצין עם תרופות 'משלימות'. לפיכך, היפרליפידמיה הנגרמת על ידי rapamycin עלולה להידרדר תנגודת לאינסולין. עם זאת, היפרליפידמיה הנגרמת על ידי רפמיצין יכולה להיות נשלטת על ידי תרופות להורדת שומנים. שילוב של רפמיצין עם רסברטרול עשוי להיות מסקרן במיוחד.

רסברטרול

רסברטרול, מפעיל של SIRT1 ביונקים, מאריך את תוחלת החיים במינים מגוונים. [89, 90] הודגם כי רסברטרול מונע סרטן, טרשת עורקים, ניוון עצבי ותנגודת לאינסולין (סוכרת מסוג II) [10, 91-100]. רסברטרול גם מעכב בעקיפין מסלול PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 ו- mTOR יכולים להיות חברים באותה רשת sirtuin / TOR. הקשר בין TOR לסירטונים הוצע [28]. סביר להניח כי TOR (מסלול פרו-הזדקנות) וסירטואינים (אנטי אייג'ינגמסלול) להרגיז זה את זה [106]. עם זאת, עיכוב של מסלול TOR על ידי רסברטרול מתרחש בריכוזים כמעט רעילים [107].

היכולת של רסברטרול להאריך את תוחלת החיים עשויה להיות מוגבלת על ידי רעילותו במינונים גבוהים בשל השפעות מחוץ למטרה. לכן, מפעילים סלקטיביים יותר של SIRT1 עוברים ניסויים קליניים [3]. חשוב לציין שהתרופות האלה יפותחו כדי לטפל במחלות הקשורות לגיל, כמו סוכרת מסוג 2 [3]. זוהי האסטרטגיה האפשרית היחידה עבור תרופה להיכנס למרפאה. אבל הנה היבט נוסף: זו הדרך המעשית היחידה כיצדאנטי אייג'ינגניתן להעריך גם את ההשפעה. לאחר ששימשו לטיפול בסוכרת, מפעילי סירטואין עלולים לעכב מחלות לב, סרטן, ניוון עצבי ומחלות אחרות הקשורות לגיל אצל אותם חולים. ועיכוב של כל המחלות חייב להאריך את תוחלת החיים, ובכך לאמת תרופה כאנטי אייג'ינג.

מסקנה

בעבר הניחו כיאנטי אייג'ינגתרופות צריך להיבדק אצל אנשים בריאים. באופן אירוני, הסמן הביולוגי הטוב ביותר של הזדקנות הוא התרחשותן של מחלות הקשורות לגיל. וכךאנטי אייג'ינגתרופות ניתן לאמת במרפאה (על ידי מראה כי putativeאנטי אייג'ינגהתרופה יכולה למנוע או לעכב את הופעת כל המחלות הקשורות לגיל). אז תרופות כאלה יכול להיות מאושר למניעת כל מחלה מסוימת הקשורה לגיל אצל אנשים בריאים. לפיכך, יש להכניס תרופות אנטי אייג'ינג פוטנציאליות לניסויים הקליניים לטיפול במחלה מסוימת, אך בסופו של דבר לאשר אותן למניעת כל המחלות הקשורות לגיל אצל אנשים בריאים. וזה שם נרדף לאישור של תרופה כמואנטי אייג'ינג.

תודות

עבודה זו לא מומנה על ידי מקורות כלשהם. הכותב הוא מייסד Oncotarget אך אינו מועסק על ידי החברה ומצהיר כי אין ניגודי עניינים.