חיסון כאמצעי מניעתי התורם לכושר החיסוני

תפקיד חדש לחיסונים

האוכלוסייה העולמית מזדקנת. כתוצאה ממניעת מחלות זיהומיות יעילה בינקות ובילדות המוקדמת במדינות בעלות משאבים טובים, החלק הגדול ביותר של הנטל של מחלות הניתנות למניעה באמצעות חיסון נמצא כעת בקרב מבוגרים: למשל, מספר המבוגרים שמתים מחיסון שניתן למנוע. המחלה בארצות הברית גבוהה כעת 350-ממספר מקרי המוות מסוג זה בילדים1. ככל שהאוכלוסיות מתבגרות, "הזדקנות בריאה", המוגדר על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) כ"תהליך של פיתוח ושמירה על היכולת התפקודית המאפשרת רווחה בגיל מבוגר יותר" 2 הופך להיות קריטי לקיימות חברתית וכלכלית בשנות העשרים -המאה הראשונה. בהתאם לכך, השגת 'הזדקנות בריאה' הופכת למוקד מרכזי בבריאות הציבור2.

עם התפתחות החברה והשיפור המתמיד של המצבים הרפואיים, תוחלת החיים הממוצעת של בני אדם הולכת ומתארכת, ותופעת ההזדקנות הופכת נפוצה יותר ויותר ברחבי העולם. עם זאת, ככל שאנשים מתבגרים, חסינות הגוף של אנשים נחלשת בהדרגה, מה שקשור קשר הדוק לעלייה בתופעות ההזדקנות. עם זאת, עלינו להסתכל באופן חיובי על הקשר בין הזדקנות וחסינות כדי לגלות את ההשפעות החיוביות והגורמים החיוביים.

ראשית, ככל שאנשים מתבגרים, החסינות שלהם למחלות פוחתת והם הופכים רגישים יותר למחלות. אבל למעשה, זה גם קידם את תשומת הלב של אנשים לאורח חיים בריא ולמניעת מחלות, תוך מתן תשומת לב רבה יותר לפעילות גופנית, תזונה והרגלי היגיינה, כדי לשמור טוב יותר על בריאותם.

שנית, בעוד שהחסינות של קשישים נחלשת, הם נוטים לקבל יותר זמן פנאי ויכולים לנהל טוב יותר את בריאותם הפיזית והנפשית. מבוגרים, למשל, יכולים להשקיע יותר זמן במחקר תזונה בריאה ותרופות צמחיות כדי להישאר בריאים ולעכב את הזדקנות גופם.

לבסוף, המעגל החברתי של הקשישים יהיה רחב יותר, מה שעוזר להגביר את התקשורת הרגשית ולהפחית מתח, ולקדם את השמירה על הבריאות הפיזית והנפשית. ולסוג זה של אינטראקציה חברתית טובה יש גם השפעה חיובית משמעותית על חסינותם של קשישים.

לסיכום, בעוד שיש מתאם מסוים בין הזדקנות לחסינות מוחלשת, אל לנו לראות זאת כגורם שלילי. להיפך, תוך התבוננות בהם בצורה מאוזנת, עלינו לחפור לעומק את הגורמים החיוביים וההשפעות החיוביות, כדי לקדם את השמירה על הבריאות הגופנית והנפשית של הקשישים ופיתוח החברה. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות תחילה מכיוון שהפוליסכרידים בבשר יכולים לווסת את התגובה החיסונית של מערכת החיסון האנושית, לשפר את יכולת הלחץ של תאי החיסון ולחזק את תאי החיסון. השפעה קוטל חיידקים.

תוסף לחץ cistanche deserticola

תוכניות חיסונים לתינוקות ולגיל הרך שהופעלו מאז שנות ה-40 הביאו ליתרונות נרחבים לחברות על ידי מניעת מוות ונכות עקב זיהומים שכיחים בעבר בילדות, עם השפעות כלכליות חיוביות משמעותיות לטווח ארוך יותר3. במאה העשרים ואחת, תפקיד החיסון הולך ומתפתח, ומתרחב מהתמקדות עיקרית במניעת מוות בטרם עת לזו של שיפור הבריאות והרווחה הכללית לאורך החיים4. גישה זו, הנקראת לעתים קרובות חיסון במהלך החיים, נועדה לאפשר לאנשים להרוויח ממניעת מחלות ומהיתרונות הבריאותיים העקיפים הקשורים לחיסון לאורך כל שלבי החיים5.

בעולם, הרוב המכריע של האנשים קיבלו לפחות כמה חיסונים במהלך הינקות, הילדות, ההתבגרות ו/או כמבוגרים. חיסונים תורמים לבריאות על ידי מניעת מחלות שעלולות להיות משביתות או קטלניות. אבל האם הם תורמים בדרכים אחרות? האם ההשפעות האחרות, העקיפות של החיסונים על מערכת החיסון, יכולות לתרום לבריאות ארוכת טווח? למרות שההזדקנות מלווה בירידה חיסונית (חיסונית), מערכת החיסון שומרת על מידה מסוימת של פלסטיות וגיוון בתגובה לאתגרים חיצוניים, גם בגיל מבוגר. במאמר זה, אנו דנים במושג "כושר חיסוני" וכיצד לבנות מערכת חיסונית עמידה לבריאות טובה יותר. שתי תכונות חשובות של מערכת החיסון המסוגלת לווסת את החוסן החיסוני בגיל מבוגר יותר הן חסינות מולדת מאומנת כתוצאה מתכנות אפיגנטי מחדש6,7, והרחבת הרפרטואר של תגובות תאי T ותאי B אשר הופך מוגבל עם העלייה בגיל. אנו טוענים שחיסונים עשויים לתרום בצורה חיובית לכושר החיסוני, המוגדר באופן רופף כיכולת להסתגל לאתגרים חיצוניים על ידי הקמה וויסות של תגובה חיסונית מתאימה, בדרכים שרק מתחילות להבין, ושחיסון במהלך החיים יכול להיות מרכיב בסיסי כלי להשגת הזדקנות בריאה.

האופי והגורמים הקובעים של הזדקנות בריאה

חיסוניות מתייחסת לירידה גלובלית הדרגתית של מספר היבטים של מערכת החיסון המלווה את תהליך ההזדקנות הרגיל (איור 1). תאי חיסון תמימים יורדים באופן ניכר עם הגיל. התגובות של תאי T ו-B מופחתות, עם פחות מבשרים זמינים ושיעור גבוה יותר של תאי זיכרון הומוגניים. חוסר ויסות אפיגנטי בתאי B ו-T, המאופיין במתילציה של DNA ושינויים בביטוי היסטון ואצטילציה, נחשב לתרום לסביבה פרו-דלקתית ("דלקת"), עם נטייה מוגברת לגירוי תגובתי רחב, לא ספציפי המקדם את ההתפתחות. של דלקת כרונית, מחלות אוטואימוניות וסרטן (תיבה 1) 8-11. תכנות מחדש אפיגנטי במהלך ההזדקנות עשוי גם להפחית את היכולת להגיב ביעילות לאתגרים חיסוניים כגון זיהום או חיסון10.

הקצב וההיקף של החיסון אינם קבועים ומערכת החיסון עשויה לשמור על רמה גבוהה של פלסטיות בגיל מבוגר יותר. בעכברים זוהו חסרים ספציפיים בגליקוליזה תאית ומטבוליזם מיטוכונדריאלי של פחמן אחד בתאי T מבוגרים12. עם זאת, באופן משמעותי, התוספת של תוצרי חילוף החומרים של פחמן אחד שיפרה את ההפעלה והתפקוד של תאי T ex vivo, מה שמצביע על כך שניתן להפוך או למנוע חלק מהשינויים התאיים הנלווים להזדקנות החיסונית.

בעוד שגיל כרונולוגי קשור מאוד לבריאות החיסונית, הוא לא בהכרח הגורם החשוב ביותר. הגיל הביולוגי של אדם (דף ביו) הוא אינדיקטור מדויק יותר לתוחלת חיים בריאה ותוחלת חיים פעילה8,13,14. ביוג'ינג הוא פונקציה של השפעות פנימיות וחיצוניות רבות כגון איפור גנטי, מחלות קודמות וקיימות, חשיפות סביבתיות (רעלים, תרופות, עישון, אלכוהול וכו'), תזונה, פעילות גופנית והתנהגויות וחשיפה אחרת של אורח חיים8. סמנים ביולוגיים אפיגנטיים של הזדקנות ('שעונים אפיגנטיים') המבוססים על רמות מתילציה של DNA נבנו על ידי Horvath, Hannum ולווין15. הסמן הביוגנטי ה-DNAm PhenoAge של Levine מתאם עם תמותה מכל הסיבות, תחלואה וגורמים חיצוניים כגון תזונה, מדד מסת הגוף, פעילות גופנית ורמת השכלה, וכולל חתימה חיסונית התואמת את השערת הדלקת16. עם זאת, עדיין, שיטות סטנדרטיות ומאומתות לכימות מהימן של גיל ביולוגי באמצעות סמנים ביולוגיים או מדדי גוף פונקציונליים אינן זמינות14,17,18. עם זאת, הערכות של גיל ביולוגי מנבאות תגובות לחיסון, הישרדות ותפקוד קוגניטיבי בגילאים מבוגרים יותר 14,17-19. בעוד שגורמים גנטיים וסביבתיים מעצבים את הביאג', ההשפעה שמפעילים גורמים סביבתיים משפיעה על קצב השינוי בביואז', וההשפעה של השפעות אלו עולה עם הגיל 18,20. זה מצביע על כך שביואז' ניתן למניפולציה חיצונית ברמה האפיגנטית, עם השפעות חיוביות או שליליות פוטנציאליות.

המצב החיסוני של כל פרט הוא סכום המבנה הגנטי שלו וכל ההשפעות החיצוניות שחוו, כלומר האימונוביוגרפיה שלו11. מערכת החיסון היא פלסטית ביותר, מסוגלת לזהות ולהגיב לאתגרים חיסוניים פנימיים וחיצוניים מתמשכים11. לכן ניתן לחשוב על האימונוביוגרפיה כעל סכום כל התגובות לסוג, למינון ולרצף של חשיפות אנטיגניות המתרחשות במהלך חייו של אדם. כל זיהום, חיסון וחשיפה סביבתית תורמים לחינוך של מערכת החיסון המולדת והסתגלנית העומדת בבסיס התגובות לכל החשיפות הבאות. השונות העצומה הזו באה לידי ביטוי ביכולת החסינות ההטרולוגית ביותר שנצפתה אצל מבוגרים והיא עדות למערכת החיסון המתפתחת כל הזמן21.

הפנוטיפים החיסוניים משתנים במידה ניכרת בין אנשים בני אותו גיל, כולל תאומים מונוזיגוטים זהים מבחינה גנטית. מחקרים תאומים סיפקו רמזים חיוניים לגבי השפעת הסביבה על הפנוטיפ החיסוני. למרות שמתחילים חיים עם פרופילים אפיגנטיים דומים מאוד, לאורך זמן, רמות המתילציה של ה-DNA והאצטילציה של היסטון מתפצלות בצורה ניכרת בתאומים, כנראה בגלל השפעות סביבתיות שונות ו'סחף' אפיגנטי, וכתוצאה מכך פנוטיפים תאיים שונים יותר ויותר לאורך זמן22. בתאומים מונוזיגוטים, שינויים בתגובות החיסוניות לחיסון נגד שפעת, וריאציות באוכלוסיות של תאים ספציפיים, רמות אינטרלוקינים בסרום וחלבוני סרום אחרים הם במידה רבה תוצאה של השפעות לא תורשתיות והופכות בולטות יותר עם העלייה בגיל 20.

רשימת ההשפעות הסביבתיות שמעצבות את האימונוביוגרפיה היא כמעט בלתי מוגבלת23. מלבד גיל ומין, השפעות חזקות ידועות הן זיהומים כרוניים הנגרמים על ידי ציטומגלווירוס (CMV), וירוס כשל חיסוני אנושי (HIV), או שחפת, והמיקרוביום עצמו ידוע כקשור סבוך להומאוסטזיס של מערכת החיסון24. המיקרוביום מתפתח ללא הרף בתגובה לגורמים חיצוניים, כגון תזונה, בליעת תרופות ופתוגנים וחשיפות סביבתיות אחרות: למשל, קרבה לחיות מחמד, בעלי חיים, רעלים ופעילות גופנית16,25,26. דיסביוזיס (מיקרוביום לא מאוזן) הוא אירוע פתוגני הקשור לתגובות היפראימוניות במעיים, חדירות מוגברת של המעי והפרעות בתגובה החיסונית המערכתית25. התפתחות או החמרה של מחלות דלקתיות רבות כגון מחלות מעי דלקתיות, טרשת נפוצה, דלקת מפרקים שגרונית, סוכרת, אטופיק דרמטיטיס, אסטמה, כמו גם השמנת יתר, תסמונת מטבולית וסרטן המעי הגס נקשרו כולם עם דיסביוזה ואובדן שלמות מערכת החיסון של רירית המעי26.

מערכת החיסון מתוכנתת לפיכך על ידי חשיפות סביבתיות שיש להן השלכות ארוכות טווח על הבריאות23,27. מכאן נובע שחשיפה מודרכת עשויה לשנות את המערכת החיסונית כדי למקסם תוצאות בריאותיות מועילות ושצריכה להיות אפשרית לנצל את יכולת ההסתגלות של המערכת החיסונית כדי לשפר את הבריאות בתיווך החיסון לכל החיים27.

כושר חיסוני

ניתן להגדיר כושר חיסוני כמצב בו מערכת החיסון של הפרט עמידה, בעלת יכולת פנימית להסתגל לאתגרים חיצוניים על ידי פיתוח וויסות תגובה חיסונית מתאימה28. חוסן הוא היכולת של מערכת החיסון לחזור להומאוסטזיס לאחר אתגר חיצוני. במילים אחרות, כושר חיסוני הוא היכולת להעלות את התגובות החיסוניות המתאימות המינימליות הנדרשות להתמודדות יעילה עם מקור הגירוי החיסוני, מה שמבטיח שהאדם נשאר בבריאות טובה. באותה מידה שפעילות גופנית תורמת למצב כללי של כושר גופני, ניתן לראות בכושר החיסוני מצב כללי שאינו מבטיח בריאות אך מפחית את הסיכון לבריאות לקויה.

בניית מערכת חיסון "בכושר" מסתמכת במידה מסוימת על נטייה גנטית, אך נראה כי גורמים חיצוניים המשפיעים לטובה ומאמנים את מערכת החיסון לקראת בריאות לטווח ארוך, חשובים יותר20. חינוך מערכת החיסון מתחיל לפני הלידה באמצעות תזונה של האם וחשיפה תוך רחמית לאנטיביוטיקה, פתוגנים או רעלים. בהמשך, שיטת הלידה, ההנקה, החשיפה לחיות מחמד ובעלי חיים, הורשת מיקרוביוטה מבני הבית וחשיפה לאנטיביוטיקה, תרופות ורעלים, כולם משפיעים על מערכת החיסון המתפתחת ומשפיעים על התגובות לחשיפות אנטיגניות עתידיות, כולל חיסון29– 32. השפעות סביבתיות חשובות וידועות על מערכת החיסון בבגרות הן תזונה, פעילות גופנית, נוכחות של זיהום כרוני וחשיפה למזהמים נפוצים כגון עישון. שלושה מתוך הארבעה הללו נמצאים במידה רבה בשליטה של ​​הפרט, ניתנים לשינוי בקלות יחסית, ונכללים בפירמידת אורח החיים הבריא שהוצעה על ידי פיליפ וחב'5, שכללה גם חיסון במהלך החיים כמרכיב מרכזי לבניית כושר חיסוני (איור 2).

תזונה בריאה היא מרכזית לשמירה על מיקרוביום בריא, אשר בתורו הוא קריטי להומאוסטזיס חיסוני, מניעת התיישבות ופלישה על ידי פתוגנים, קידום סבילות לחיידקים המתיישבת ושמירה על שלמות מחסום רירית המעי33.

לפעילות גופנית יכולה להיות השפעות חיוביות משמעותיות על מערכת החיסון המסתגלת והמולדת34. אצל אנשים מבוגרים, פעילות גופנית מגבירה את שגשוג תאי T, מגבירה את מספרם ותפקודם של נויטרופילים ותאי NK, משפרת את תפקודם של מונוציטים/מקרופאגים, ונראה כי היא מתקנת את המצב הפרו-דלקתי הקשור להזדקנות חיסונית באמצעות הפרשה מופחתת של ציטוקינים פרו-דלקתיים34 ,35. נראה כי פעילות גופנית מיד לפני החיסון משפרת את התגובה החיסונית, ושיעורי הגנת סרופ גבוהים יותר לחיסוני שפעת נצפו בקרב אנשים מבוגרים שעברו 10-תוכנית אימון קרדיווסקולרית חודשית36,37.

במהלך זיהומים כרוניים כגון הפטיטיס B, הפטיטיס C ו-HIV, אנטיגן מוצג ללא הרף למערכת החיסון, מה שמוביל לגירוי חיסוני מתמשך של תאי CD8 ו-T ספציפיים לווירוס שעלולים להתיש פונקציונלית38. תשישות חיסונית מאופיינת בשגשוג ארוך טווח של תאי T בתגובה לנוכחות מתמשכת של אנטיגן, עם אובדן תפקודי אפקטור וזיכרון, עמידות לאפופטוזיס והזדקנות חיסונית מואצת הקשורה לשחיקת הטלומרים38. אחד הזיהומים הכרוניים הנפוצים ביותר הוא CMV, נגיף הרפס שנמצא בכל מקום עם שלב "הסמיך" סמוי שניתן לשלוט בו רק על ידי מעקב חיסוני מתמיד39. נראה כי זיהום CMV מבוקר (שמירה על מצב סמוי) מעניק כמה יתרונות חיסוניים, לרבות תגובות משופרות לחיסוני שפעת והפחתת הסיכון לחלות בכמה סוגי סרטן40. עם זאת, ההפעלה החיסונית המתמשכת בדרגה נמוכה המלווה בהפעלה מחדש של CMV מהשהייה גורמת להתרחבות שיבוטית של תאי זיכרון CD8 פלוס T ספציפיים ל-CMV עם פגיעה ביכולת השכפול, מגוון קולטנים מופחת ויכולת מופחתת להגיב לאיומים חדשים39. שינויים אלה דומים לאלה שנצפו בחיסון, והוצע כי CMV פועל לזרז הזדקנות ביולוגית אצל אנשים נגועים41. נראה כי פעילות גופנית מתונה משפרת את השליטה החיסונית ב-CMV, אם כי עדיין לא ידוע אם ניתן לבטל שינויים קיימים במערכת החיסון שנגרמו על-ידי CMV על-ידי פעילות גופנית40.

חיסונים משפיעים על מערכת החיסון הן במישרין והן בעקיפין. ההשפעות הישירות הנחקרות ביותר שלהם הן השראת תגובות חיסוניות ספציפיות לאנטיגן המסוגלות להגן מפני המחלות הממוקדות. ידוע גם שלחיסונים יכולות להיות השפעות עקיפות על מחלות אחרות, אם כי כימות השפעות אלו ותמרן מודע שלהן לטובת הפרט אינו נוהג נפוץ עדיין42.

"תופעות הלוואי החיוביות" של החיסון הוכרו זה מכבר. מחקרים אמפיריים רבים משנות ה-1800 דיווחו כי חיסון נגד אבעבועות שחורות גרם לשיפורים בפריחה ובזיהומים כרוניים, וגרם לאנשים להיות פחות רגישים לחצבת, קדחת ארגמנית, שעלת ועגבת43. כונתה במקור "פארא-אימוניות", תופעה זו נחקרה בנגיפי אבעבועות על ידי Mayr et al. בגרמניה שזיהה עלייה במספר ציטוקינים ומתווכים של תגובות חיסוניות ספציפיות ומורד הזרם לאחר חיסון עם נגיפי אבעבועות בעלי חיים מוחלשים מאוד43. הוצע כי ניתן להשתמש בחיסונים המעוררים חסינות פארה כדי לייעל את התגובה החיסונית, או באמצעות הפעלה, ויסות או דיכוי, למטרות מניעתיות או טיפוליות43.

חסינות מאומנת

בעבר האמינו שמערכת החיסון המולדת אינה מסוגלת לפתח או לשמור על זיכרון חיסוני לטווח ארוך. כעת אנו יודעים שתאים מולדים (למשל, מונוציטים, מקרופאגים, תאי רוצח טבעי [NK] וכו') יכולים להיות מתוכנתים מחדש על ידי גירויים חיסוניים ספציפיים, שיכולים לגרום להם להגיב אחרת לחשיפה מאוחרת יותר (איור 3) 6, 44.

בניגוד לזיכרון המושרה בתגובה החיסונית האדפטיבית, חסינות מאומנת אינה מבוססת על התרחבות שיבוטים אלא על תכנות מחדש תפקודי יציב יחסית של תאים מולדים, שמקדם אותם להיות פחות או יותר תגובתיים לגירויים מסוימים. חשיפה לגירויים אימונוגניים עלולה לגרום לחילוף החומרים של אנרגיה בתאים מולדים לעבור מזרחון חמצוני לגליקוליזה אירובית, עם שינויים אחרים בסינתזה של כולסטרול, מטבוליזם של גלוטמין ואפשרויות אחרות שעדיין לא זוהו7. שינוי מטבולי יכול לגרום לתכנות מחדש אפיגנטי באמצעות שינויים בהיסטונים, מתילציה של DNA, תצורה מחדש של כרומטין ושינויים בביטוי של קולטני זיהוי דפוסים (PRRs) על פני התא7,45. היסטונים הקשורים למקדמי גנים האחראים לייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים ומינים חמצוניים תגובתיים משתנים על ידי אצטילציה, מה שמוביל לשעתוק מוגבר, בעוד שמתילציה בדרך כלל מעכבת שעתוק44. לפיכך, אופי וגודל הגירוי החיסוני קובעים אם התגובה החיסונית המאומנת תהיה של סבילות חיסונית או שיתוק חיסוני להפחתת נזק לרקמות, או של דלקת יתר כדי לשפר את התגובה לאיומים כולל זיהומים וסרטן6. כדוגמה, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ו-glucan יכולים לאמן את התגובה החיסונית המולדת כדי להגביר את התגובה לגירויים שאינם קשורים, בעוד שבהתאם למינון, חשיפה חוזרת לליפופוליסכריד עשויה לגרום לסובלנות חיסונית עם יכולת מופחתת להגיב לסימולציה עתידית45 . בהשוואה לתגובות חיסוניות אדפטיביות, החסינות המאומנת היא קצרת חיים יחסית ונחשבת שהיא נמשכת חודשים ולא שנים46, אך נמשכת הרבה יותר מחסינות מולדת קלאסית, שהמשך שלה הוא בדרך כלל עניין של שעות. נראה שחסינות מאומנת נשמרת על ידי תכנות מחדש ישיר של תאי גזע ואב ההמטופואטיים במח העצם המאפשרים העברה של הפנוטיפ שלהם לאורך השושלת שלהם46.

לפיכך, סביר להניח כי אפנון של חסינות מאומנת עשוי להיות מנוצל ככלי טיפולי: למשל, כדי להפוך מצבים אימונו-סבילים שיכולים להוביל למחלות כמו אלח דם או ממאירות או להגביר תגובות פרו-דלקתיות בחשיפה לחומרים זיהומיים47 .

חסינות מאומנת היא מנגנון אחד שהוצע להסביר את ההשפעה של כמה זיהומים וחיסונים מעבר למחלה הממוקדת. ההשפעות של חיסון BCG או חיסון חצבת על הבריאות הכללית נחקרו באופן נרחב ביותר בהקשר זה.

לחיסון BCG יש השפעות הטרולוגיות חיוביות על תמותה, התפתחות קוגניטיבית ושכיחות סרטן. התמותה מכל הסיבות בקרב ילדים מתחת לגיל 5 פחתה ב-30% לאחר חיסון BCG במחקרים קליניים, וב-53% במחקרים תצפיתיים, השפעה שהייתה הרבה מעבר לזו שניתן להסביר על ידי מניעת שחפת בלבד48. לאחרונה, מעקב של 60-שנה אחר משתתפי ניסוי חיסון BCG מבוקר פלצבו, שהחל ב-1935 בארצות הברית, דיווח כי השכיחות של סרטן ריאות אצל מקבלי BCG הייתה נמוכה פי 2.5- מאשר מקבלי פלצבו, ולא היה קשור לזיהום קודם בשחפת49.

לחיסון BCG בלידה יש ​​השפעות הטרולוגיות על גודל התגובות לחיסונים שגרתיים הבאים שניתנו בינקות. מחקר אחד באוסטרליה הראה רמות גבוהות יותר של נוגדנים בתינוקות שקיבלו BCG בלידה על מנת לקבל טטנוס טוקסואיד לאחר מכן ולפוליסכרידים מסוג B של פנאומוקוק ושל Haemophilus influenzae בחיסונים מצומדים, אך תגובות נמוכות יותר לצהבת B50. לעומת זאת, מחקר קודם בגמביה מצא כי מתן BCG בלידה או בזמן החיסון הראשוני הגביר תגובות נוגדנים ותאי לחיסון נגד הפטיטיס B, אך השפיע באופן מוגבל או לא על התגובות לטטנוס או דיפטריה טוקסואידים51. תוצאות סותרות אלו יכולות להיות תוצאה של הבדלים בסיסיים באתניות, בלוח הזמנים של חיסונים ראשוניים (חיסוני שעלת תאיים באוסטרליה לעומת חיסונים נגד שעלת תאים שלמים בגמביה), או גורמים אחרים, ולהדגיש את האתגרים בהתרת השפעות הפוטנציאליות הרבות של התגובות החיסוניות. .

שתי מטא-אנליזות, שנערכו לבקשת ארגון הבריאות העולמי, הגיעו למסקנה שלחיסון BCG יש סבירות גבוהה להשפעות מועילות במורד הזרם. עם זאת, איכותם של חלק מהמחקרים הוטל בספק, והודגש כי נדרש מחקר נוסף כדי להראות באופן חד משמעי קשר48.

בהתבסס על תצפיות מוקדמות שלפיהן נראה כי התחלואה והתמותה של Covid-19 נמוכות יותר במדינות עם מדיניות עדכנית או עדכנית עבור חיסון BCG אוניברסלי52,53, מחקרים נערכים כעת לבדיקת ההשערה שחסינות מאומנת המושרה על ידי BCG יכולה לספק הגנה מפני קוביד-19.

נראה כי המנגנון של חסינות מאומנת הנגרמת על ידי BCG הוא באמצעות שינוי של מקדמי H3K4me3 של גנים המקודדים IL-6, TLR4 ו-TNFɑ בתאי NK ומקרופאגים (תיבה 2) 45. BCG מגביר את הביטוי של PRRs ספציפיים על מונוציטים, והביטוי של תגובות ציטוקינים פרו-דלקתיות לחיידקים, פטריות ווירוסים פתוגניים מוגבר אצל אנשים שחוסנו BCG, ונמשך לפחות 3 חודשים לאחר החיסון54,55. יתרה מכך, בקרב אנשים בריאים שקיבלו חיסון נגד קדחת צהובה כמודל של זיהום ויראלי בבני אדם, אלו שקיבלו את חיסון ה-BCG חודש קודם לכן סבלו בוירמיה נמוכה משמעותית ותגובות אנטי-ויראליות משופרות בהשוואה למתנדבים שקיבלו חיסון פלצבו56.

BCG היה גם הטיפול הביולוגי המאושר הראשון וממשיך לשמש כטיפול מוצלח בסרטן שלפוחית ​​השתן באמצעות השפעות מווסתות מערכת החיסון הגורמות להרג ציטוטוקסי ישיר של תאים סרטניים57.

נראה כי חיסוני חצבת חזקים במיוחד באימון התגובה החיסונית המולדת (טבלה 1). מטה-אנליזה מצאה כי התמותה מכל הסיבות בילדים לאחר קבלת חיסון המכיל חצבת הייתה נמוכה משמעותית (ירידה של 49 אחוז) ב-18 מחקרים תצפיתיים (אם כי רק השפעות קטנות יותר, לא מובהקות נצפו בניסויים קליניים אשר בדרך כלל אינם מופעל מתוך מחשבה על השפעות לא ספציפיות למחלה)48. לעומת זאת, זיהום חריף בחצבת נקשר זה מכבר לעלייה בתמותה מכל הסיבות בשנים שלאחר ההדבקה, כנראה כתוצאה מדיכוי חיסוני שנגרם על ידי חצבת באמצעות דיכוי לימפוציטים ודלדול שיכול להימשך מספר שנים לאחר זיהום מסוג פראי58. ההשפעות המנוגדות של חיסון לעומת זיהום טבעי על מערכת החיסון משקפות כנראה הבדלים בסוג או בגודל התגובה החיסונית הנגרמת כולל מוות תאי בולט בקרב לימפוציטים במהלך זיהום בחצבת שאינו נצפה לאחר החיסון59, אולי בגלל זני חיסון וחצבת מסוג בר. מוכרים על ידי PRRs שונים; TLR2 עבור חצבת מסוג בר לעומת TLR3 עבור זני חיסון60. התועלת ההישרדותית הברורה הקשורה לחיסון נגד חצבת נובעת אם כן מההשפעה המשולבת של מניעת מחלת חצבת חריפה והתקופה הממושכת שלאחר מכן של דיכוי חיסוני ורגישות לזיהום, ומההשפעה העקיפה של חסינות מאומנת המגבירה, ולא מדכאת, תגובות ל פתוגנים אחרים.

יתרונות אלה של החיסון במורד הזרם אינם מוגבלים לא לחיסון נגד חצבת ולא לחיסון בילדות. מחקר שנערך על קבוצה של מבוגרים בגינאה-ביסאו שחוסנו נגד אבעבועות שחורות בין גיל 16 ל-18 גילה סיכון נמוך ב-40 אחוז לתמותה מכל הסיבות בהשוואה לאנשים שלא הייתה להם צלקת אבעבועות שחורות, ולפיכך הניחו כי הם לא מחוסן. במקרה זה, לא ניתן להסביר את ההשפעה על ידי מניעת אבעבועות שחורות, שכן המחלה הוסרה זמן רב לפני ביצוע המחקר61.

לא כל ההשפעות במורד הזרם הן חיוביות. לדוגמה, התגובה החיסונית המושרה על ידי חיסון נגד וירוס סינציטי נשימתי מומת על ידי פורמלין שנבדק בילדים במהלך שנות ה-60, הובילה למחלה נשימתית חמורה הרבה יותר בחשיפה חוזרת ל-RSV62.

הרבה פחות ידוע על ההשפעות במורד הזרם של חיסונים אחרים והממצאים לא תמיד ברורים, בין השאר בגלל הקושי לשלוט על הטיה במחקרים תצפיתיים48,63 וזה נשאר תחום מחקר מתמשך.

אדג'ובנטים הם חומרים ממריצים המשמשים בחיסונים כדי לשפר את התגובה החיסונית. תפקידם היה היסטורית להגביר את גודל תגובת הנוגדנים לחיסונים המכילים אנטיגנים בעלי אימונוגניות מוגבלת מוגבלת64. באופן מסורתי, פיתוח אדג'ובנט היה אמפירי. אולם כעת, מנגנוני הפעולה של אדג'ובנטים נפרמים, ופיתוחם של אדג'ובנטים חדשים ומערכות אדג'ובנטיות (שילובים של ממריצים חיסוניים) פתחה את הדלת לתפקיד רחב יותר עבור אדג'ובנטים בכיוון והגברת התגובות החיסוניות של נוגדנים ותאים. מערכות אדג'ובנטיות כגון AS01 בשימוש בחיסון זוסטר רקומביננטי (RZV: Shingrix, GSK), ו-AS04 בשימוש בחיסון רקומביננטי להפטיטיס B (Fendrix, GSK), והחיסון רקומביננטי לנגיף הפפילומה האנושי (Cervarix, GSK), משתמשות באותות PRR באמצעות TLR4 ולהפעיל את השפעותיהם על ידי אופטימיזציה של מערכת החיסון המולדת65,66. MF59 ו-AS03 הם תחליב שמן במים המכילים סקוואלן (AS03 מכיל גם ויטמין E) המשמשים בחיסוני שפעת עונתיים ו/או מגפה. חיסון נגד שפעת עונתית אדג'ובנטי MF59- מורשה למבוגרים מעל גיל 60. MF59 ו-AS03 מפעילים מסלולים חיסוניים ותאים דנדריטים באמצעות מנגנונים בלתי תלויים TLR67-69.

ה-AS01-המכיל RZV המיועד למניעת הרפס זוסטר במבוגרים מגיל 50 ומעלה הוא החיסון הראשון שגורם להגנה בלתי תלויה בגיל, ומראה כי הירידה הקשורה לגיל בחסינות אצל מבוגרים מאוד יכולה להיות להתגבר 70. חיסון נגד הפטיטיס B המכיל CpG, אגוניסט לקולטן דמוי אגרה (TLR9), אושר לאחר מכן בארה"ב (Heplisav-B, Dynavax). חיסון משלים זה הראה גם אימונוגניות משופרת אצל אנשים מבוגרים, כאשר 91.6 אחוזים מבני 60-70 השיגו הגנת סרו בהשוואה ל-72.6 אחוזים שחוסנו בחיסון הפטיטיס B עם אלום. האם AS01, CpG או תוספי התחליב מעוררים חסינות מאומנת דורשת בדיקה נוספת. רמז מסקרן מסופק על ידי התצפית שתגובות חיסון מולדות, כגון אלו המקושרות לאינטרפרון גמא, חזקות יותר לאחר מנה שנייה של חיסון אדג'ובנטי בהשוואה למנה הראשונה 72. חסינות מאומנת הוצעה כהסבר פוטנציאלי אחד. מעניין לציין כי חיסוני שפעת עונתית אדג'ובנטיים סיפקו יעילות רבה יותר מחיסונים ללא אדג'ובנטיות במניעת אשפוז עקב דלקת ריאות/שפעת73 או תמותה מכל הסיבות ודלקת ריאות74. מחקר קליני שלב I מתמשך חוקר (i) את ההשפעות של חיסון RZV על חסינות מאומנת ו-(ii) האם זה עלול לגרום לפחות מחלות הקשורות לשפעת, דלקת ריאות וקוביד-19 (NCT04523246).

תפקידם של אדג'ובנטים בעיצוב הזיכרון החיסוני הוכח עבור חיסוני שפעת. אל מול המגוון האנטיגני, תהליך יצירת הסתגלות של תאי B מונע על ידי תאי CD4 פלוס זיכרון צולבים, כגון תאי עוזר פוליקולרי T ספציפיים לאנטיגן שמקורם בזיהומים או חיסונים קודמים. יכולת הסתגלות של תאי B לזנים הטרולוגים מוגברת במידה ניכרת כאשר החיסון הראשוני נגד הזן הראשוני הוא עם חיסון אדג'ובנטי לשפעת75. חיסוני שפעת אדג'ובנטיים AS03 ו-MF59- מעוררים תאי CD4 פלוס T ותאי B תמימים המכוונים למגוון רחב של אפיטופים עם ייצור של נוגדנים עם אתרי קישור מגוונים ומגבירים את התלהבות בהשוואה לחיסון ללא אדג'ובנט, עם יכולת הסתגלות מוגברת של תאי זיכרון B לספציפיות רבה יותר לזנים החדשים (התפשטות אפיטופים)76-78. בפועל, ממצאים אלה מצביעים בתוקף על כך שלשינוי המיקרו-סביבה שבה מתרחש זיהוי אנטיגן יש השלכות עמוקות על התגובות החיסוניות הבאות ושהחיסון ה'נכון' יכול לגרום לתגובות CD4 פלוס תאי T המכינות את המערכת החיסונית לתגובה יעילה יותר, אפילו לאנטיגנים מזני מחלה הטרולוגיים.

בהתאם לממצאים אלה, נטען כי כתוצאה מירידות הקשורות לגיל במספר תאי T תמימים, בתפקוד ובמגוון הרפרטואר, תאי T זיכרון צולב תגובתי משמשים כמתווכים חשובים יותר ויותר להגנה מפני זיהומים חדשים במבוגרים 79 . דרישות פחות מחמירות להפעלה של תאי T זיכרון מרמזות שתגובות חיסוניות המתווכות על ידי תאים בעלי נלהבות נמוכה יותר שגויסו ממאגר הזיכרון עשויות להיות מושהות, חלשות ועלולות להיות מוגבלות מאוד בשל ההשפעות של התרחבות תאים משובטים בתגובה לזיהומים כרוניים (למשל CMV ) וגבולות האימונוביוגרפיה הפרטנית79. המגוון של רפרטואר תאי B מתרוקן באופן דומה לאורך זמן, עם התרחבות משובטית של תאים שחוו אנטיגן80. כמה חיסונים, כמו חיסון זוסטר חי מוחלש, הוכחו כמרחיבים את רפרטואר תאי ה-T במבוגרים 81, ואחד מתפקידי העזרים בחיסונים הוא להגדיל את רוחב התגובה החיסונית76,77. לכן, אסטרטגיות כמו בחירת אדג'ובנטים המסוגלים לשפר את הסתגלות תאי זיכרון T עשויות להועיל במיוחד למבוגרים שיש להם מאגר מוגבל של תאי T תמימים, ואשר בהם ניתן למנף תאי זיכרון B קיימים ליצירת נוגדנים בעלי זיקה גבוהה בעזרת של תאי T קיימים.

זיהומים נגררים לעתים קרובות לאחר סיבוכים שאולי אינם מוכרים כקשורים, אך הם נובעים משינויים חיסוניים שנגרמו על ידי הזיהום, או שהם תוצאה של הלחץ הנוסף של זיהום על מערכות הגוף שעלולות כבר להיפגע. עבור מחלות הניתנות למניעה באמצעות חיסון, מניעת השפעות אלו במורד הזרם תורמת באופן משמעותי לערך החיסון ומוכרת יותר ויותר כחשובה עבור ניתוחי עלות-תועלת ומודלים כלכליים של השפעות החיסון82.

לדוגמה, אנשים עם הרפס זוסטר נמצאים בסיכון גבוה משמעותית לשבץ מוחי, במיוחד ב-4 השבועות הראשונים שלאחר ההדבקה, ולאירועים לבביים במשך יותר משנה לאחר ההדבקה83-85.

מחלות בדרכי הנשימה ומקרי מוות כתוצאה ממחלות במחזור הדם עולים כולם בעונות השפעת86–88, וחיסון לשפעת, במיוחד של מבוגרים, משפיע באופן חיובי על שיעורי האשפוז במחלות בדרכי הנשימה וכלי הדם ומפחית תמותה מכל סיבה 89,90.

חיסון בילדות גורם ליתרונות בריאותיים חיוביים המתבטאים בשיפור משמעותי ביכולות קוגניטיביות אצל בני נוער בהשוואה לביקורות לא מחוסנות, כנראה בגלל פחות זיהומים במהלך הילדות91. לפיכך, ניתן לראות בחיסון התערבות הפועלת לשמירה על הומאוסטזיס על ידי מניעת מחלה ראשונית (הזיהום הממוקד) ומחלה משנית (מחלות אחרות הנובעות כתוצאה מהזיהום הראשוני). בהיעדר חיסון, לזיהומים על ידי מחלות הניתנות למניעה באמצעות חיסון יכולות להיות השפעות זרימה ארוכות טווח, להשפיע על ההתפתחות הקוגניטיבית של ילדים, להפחית את הפרודוקטיביות שלהם לכל החיים ולהגדיל את הסיכון לשלל מחלות אחרות, בעיקר. מערכת הנשימה, הלב וכלי הדם וכלי הדם במוח, עם התחלואה, התמותה והעלויות הנלוות לטיפול רפואי וכלכלי.

חיסון מסלול חיים לכושר חיסוני ולהזדקנות בריאה

להשפעות החיצוניות של תזונה ופעילות גופנית, בשילוב עם היגיינה טובה, והימנעות מרעלים כמו עישון יש השפעות מרחיקות לכת על הבריאות כולל בריאות החיסון. כעת אנו מבינים שחיסון הוא אירוע חיסוני בעל משמעות דומה, שיכול לחנך ולווסת את המערכת החיסונית, לשנות תגובות לחשיפות עוקבות, ואולי לא קשורות,21. חיסונים יכולים לתרום רב-פנים להזדקנות בריאה שיכולה לפעול באופן חיובי ו/או שלילי בהתאם לגיל, מין, אימונוביוגרפיה ומאפיינים של החיסון עצמו, כולל נוכחות אדג'ובנט ורצף חיסונים.

חיסון תינוקות הוא מאפנן מוקדם של אימונוביוגרפיה ולמתן חיסונים לאימון חסינות מולדת בנקודות מפתח לאורך החיים יש פוטנציאל למנוע הזדקנות חיסונית ולהשפיע לטובה על הזדקנות בריאה. ההשפעה החיובית של חיסונים על השעון האפיגנטי צפויה להיות עקיפה, בעיקר מתווכת על ידי מניעת זיהומים ויראליים כרוניים שתוארו כמאיצים את הגיל הביולוגי הנמדד על ידי השעון האפיגנטי41,92-94. עם זאת, עדיין השימוש המתוכנן בחיסונים ספציפיים למינוף מערכת החיסון לקראת בריאות כללית מיטבית נותר תיאורטי (איור 4). כמו כן, נראה כי מניעת מחלות זיהומיות לאורך החיים, בין אם על ידי השפעות ישירות ובין אם על ידי ההשפעות במורד הזרם של החיסון, תורמת למניעת ההשלכות השליליות של דלקות הקשורות לאותן מחלות, אך טרם יושמה במכוון למטרה זו. בעוד שתוארה ההשפעה של דלקת כרונית בדרגה נמוכה הקשורה לגיל מבוגר יותר על תגובות החיסון11, מעט ידוע אם חיסון יכול להשפיע ישירות על דלקת על ידי מניעה או אפנון של תגובות חיסוניות לא מסתגלות. עדויות ראשוניות מצביעות על כך שתרופות הפועלות ישירות על מנגנונים המעורבים בתהליך ההזדקנות עשויות לשפר את הכושר, כפי שהוכח בשני מחקרים על ידי תגובות מוגברות לחיסון נגד שפעת, שיפור ויסות של ביטוי גנים אנטי ויראלי ושיעורי זיהום נמוכים יותר בקרב מבוגרים שטופלו במעכב mTOR95, 96. עיכוב של ססטרינים (חלבוני חישת מתח) המוביל לפעילות מוגברת של תאי T היא התערבות נוספת המראה הבטחה מוקדמת97.

סיכום

תוכניות החיסונים הנוכחיות מתמקדות בעיקר בחיסון ילדים, אך העדויות הנדונות כאן מצביעות על כך שהן צריכות להתפתח כך שהתועלת מההשפעות הספציפיות לפתוגן ומורד הזרם של החיסונים יהיו זמינות לכל האנשים במהלך חייהם. במקום העדשה המסורתית של דרישות חיסון ממוקדות על בסיס גיל, חיסון במהלך החיים רואה בחיסון פעילות מתמשכת לכל החיים, הדומה לפעילות גופנית, שמטרתה לבנות ולשמור על בריאות כללית טובה יותר98. חיסונים יכולים להשפיע באופן חיובי על הכושר החיסוני באמצעות תגובות מולדות והסתגלות המשפרות ושומרות על חוסנה של מערכת החיסון, בין אם על ידי תכנות אפיגנטי מחדש של תאים מולדים או על ידי מינוף זיכרון קיים שהוקם על ידי חיסונים קודמים. חיסונים שומרים על הומאוסטזיס חיסוני על ידי מניעת המחלה הממוקדת ואת התחלואה והמוות הקשורים הנגרמים על ידי זיהום עם השפעות ארוכות טווח על הבריאות.

מגיפת הקוביד הנוכחית-19 חשפה את הפגיעות הקיצונית של אנשים מבוגרים למחלות זיהומיות קשות. הבנת המרכיבים הספציפיים של מערכת החיסון המגבירים את הפגיעות של קשישים בהשוואה לאנשים צעירים יותר היא קריטית כדי לזהות טיפולים או חיסונים יעילים נגד קוביד-19, והיא ישימה באותה מידה למניעה וטיפול במחלות זיהומיות אחרות99. התצפית המסקרנת לפיה חיסון קודם נגד שפעת או פנאומוקוק היה קשור להסתברות נמוכה יותר באופן מובהק סטטיסטית לבדיקה חיובית ל-SARS-CoV-2 בקרב מבוגרים נותנת אמון ברעיון שחיסון יכול להעניק יתרונות רחבים יותר מחסינות ספציפית לפתוגן100 . אנו בעיצומה של מהפכה בתחום האימונולוגיה, המתאפשרת על ידי ניתוח התגובות החיסוניות ברמת תא בודד באמצעות טכנולוגיות מתקדמות כגון ניתוח רצף קולטני תאי T (מבחן לכרומטין נגיש לטרנספוזאז עם רצף, או ATAC-seq) , ופרופיל אפיגנטי של שינויים בהיסטון באמצעות ציטומטריה על ידי Time-Of-Flight (EpiTOF)101. הבנה הולכת וגוברת של המנגנונים המורכבים העומדים בבסיס בריאות האדם והמחלות פותחת את הדלת להתערבויות שיכולות לכוון לכושר החיסוני.

לסיכום, יש צורך הולך וגובר בשינוי פרדיגמה באופן ההסתכלות והקידום של החיסון. מחוץ לתפקידם המסורתי, חיסונים יכולים לתרום באופן חיובי לכושר החיסוני בדרכים שרק מתחילות להיות מובנות, אם כי יש צורך במחקר נוסף כיצד ניתן לתרום את התרומה הזו.

אישור של ההשפעות במורד הזרם של חיסונים יתמוך מאוד בתפקיד החיסון בקידום הבריאות ובצורך להוסיף חיסון לארגז הכלים לחיים בריאים; יחד עם תזונה בריאה, פעילות גופנית והפסקת עישון102–104.

הפניות

פולין, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, IG מגמות המשפיעות על עתיד פיתוח ואספקת חיסונים: תפקידה של הדמוגרפיה, מדע הרגולציה, התנועה נגד חיסונים ו-vaccinomics. חיסון 27, 3240–3244 (2009).

2. ארגון הבריאות העולמי. האסטרטגיה העולמית ותוכנית הפעולה בנושא הזדקנות ובריאות.

3. Ozawa, S. et al. ההשפעה הכלכלית המשוערת של חיסונים ב-73 מדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, 2001-2020. שׁוֹר. World Health Organ 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. et al. גישת מסלול החיים לחיסון: רתימת יתרונות החיסון לאורך כל החיים. Vaccine 37, 6581–6583 (2019).

5. פיליפ, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL חיסון במהלך החיים כשער לבריאות. Expert Rev. Vaccines 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG אימן חסינות כאסטרטגיה טיפולית חדשה. Curr. דעה. פארם. 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM חילוף חומרים תאי משתנה מניע חסינות מאומנת. מגמות אנדוקרינול. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. נלחם נגד אויב פרוטאיני: חיסונים, חיסונים והזדקנות בריאה. NPJ Aging Mech. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL תפקידה של אפיגנטיקה בהזדקנות ובאוטואימוניות. קלינ. Rev. Allergy Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Epigenetics של הזדקנות תאי T. J. Leukoc. ביול. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. et al. אימונוביוגרפיה והטרוגניות של תגובות חיסוניות בקשישים: התמקדות בדלקת וחסינות מאומנת. אימונול קדמי. 8, 982 (2017).

12. רון-הראל, נ' ואח'. נשימה לקויה ומטבוליזם של פחמן אחד תורמים לפגיעה בהפעלה נאיבית של תאי T בעכברים מבוגרים. פרוק. Natl Acad. Sci. ארה"ב 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. דלקת לפני חיסון ואיתות תאי B מנבאים תת-תגובה הקשורה לגיל לחיסון נגד הפטיטיס B. נאט. Commun. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH גיל ביולוגי כמדד שימושי לניבוי הישרדות ותמותה של שבע עשרה שנים בקוריאנים. BMC Geriatr. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. סמנים ביולוגיים מבוססי מתילציה של DNA ותאוריית השעון האפיגנטי של ההזדקנות. נאט. הכומר ג'נט 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com