שימוש בסמנים ביולוגיים לא קונבנציונליים באבחון מוקדם של פגיעה כלייתית חריפה בפגים עם אלח דם

תַקצִיר

פגיעה בכליות חריפה (AKI) היא ממצא שכיח ביחידות טיפול נמרץ נאוטטלי (NICU). אלח דם הוא אחד הגורמים העיקריים ל-AKI בפגים. AKI נקשר עם שיעורי תמותה משמעותיים. גילוי מוקדם של המצב הוא הצעד הראשון לשיפור המניעה, הטיפול והתוצאות, תוך צמצום משך האשפוז, עלויות הטיפול והתמותה. AKI עשוי להתקדם למחלת כליות כרונית (CKD), מצב הקשור לדיאליזה ולסיכון גבוה יותר למחלות לב וכלי דם. מאמר סקירה זה נועד לדון במקרים של AKI בפגים עם אלח דם, שימוש בסמנים ביולוגיים במעבדה, ושימוש בסמנים ביולוגיים לא קונבנציונליים לזיהוי מוקדם של AKI. מילות מפתח מופשטות: פגיעה חריפה בכליות; אֶלַח הַדָם; תינוק, פגים; סמנים ביולוגיים.

לחץ לקניית cistanche עבור פגיעה בכליות

מבוא

פגיעה כלייתית חריפה (AKI) מוגדרת כפגיעה פתאומית בתפקוד הכליות ואחריה עלייה הפיכה חריפה בקריאטינין בסרום (SCr) הקשורה או לא עם ירידה בתפוקת השתן, וכתוצאה מכך חוסר יכולת לשמור על הומאוסטזיס תקין של נוזלים, אלקטרוליטים ושאריות. מדובר בהפרעה רב גורמית מורכבת הנעה בין פגיעה קלה לאי ספיקת כליות, שעבורה עשוי להידרש טיפול חלופי כליות1,2. AKI עשוי להיות מסווג כדלקמן: (i) AKI טרום-כליתי, מצב הנגרם מהיפובולמיה, התכווצות עורק הכליה או הרחבת כלי דם שעלולים לייצר פגיעה בזלוף גלומרולרי משני לירידה בנפח מחזור הדם ללא שינויים כלייתיים; (ii) AKI כליות, מצב הנגרם על ידי כל סוגי מחלות הכליות האחרות, כולל מחלות נימיות וגלומרולריות, מחלות כליות כלי דם, דלקת נפריטיס אינטרסטיציאלית חריפה ונמק צינורי חריף; ו-(iii) AKI postrenal, מצב הנראה במקרים של חסימת שתן חריפה3,4. הגורמים ל-AKI ביילודים כוללים משקל לידה נמוך מאוד (משקל גוף של פחות מ-1,500 גרם), תסמונת מצוקה נשימתית, ציון אפגר נמוך של 5-דקות, אינטובציה בלידה, דום לב ושימוש בתרופות5,6.

מחברים

ג'ויסילנה דה סילבה ברבוסה1

ג'ראלדו בזרה דה סילבה ג'וניור2

Gdayillon Cavalcante Meneses3

אליס מריה קוסטה מרטינס3

אליזבת דה פרנצ'סקו דאהר3

רוזנגלה פיניירו גונסאלבס

מצ'אדו4

רומליה פיניירו גונסאלבס

Lemes3

1Universidade Federal do Ceará,Programa de Pós-Graduação emPatologia, Fortaleza, CE, ברזיל.

2Universidade de Fortaleza, Centrode Ciências da Saúde, Faculdadede Medicina, Programa de PósGraduação em Saúde Pública,Fortaleza, CE, ברזיל.

3Universidade Federal לעשותCeará, Faculdade de Farmácia,Departamento de Análisesקליניקה וטוקסיקולוגיקה, פורטלזה,CE, ברזיל.

4Universidade de Fortaleza, Centrode Ciências da Saúde, Faculdadede Medicina, Fortaleza, CE, ברזיל.

מבחינת תת קבוצות סיכון, פגים (עם גיל הריון [GA] של פחות מ-37 שבועות) עשויים להיות מסווגים כך: פגים קיצוניים - תינוקות שנולדו לפני 28 שבועות להריון; פגים מאוד - תינוקות שנולדו בין 28 שבועות ל-31 שבועות ו-6 ימי הריון; פג בינוני - תינוקות שנולדו בין 32 שבועות ל-33 שבועות ו-6 ימי הריון; או פגים מאוחרים - תינוקות שנולדו בין שבועות 34 לשבועות 36 ו-6 ימי הריון7. AKI הוא מצב שכיח ביחידות לטיפול נמרץ יילודים הקשור לתמותה מוגברת5,8. יוסף וחב'. (2015) דיווחו על שכיחות של 10.8 אחוזים עבור AKI ביחידה לטיפול נמרץ יילודים (NICU) ותיארו את השימוש בהנשמה מכנית ובאלח דם כגורמים העיקריים ל-AKI9. אלח דם ילודים הוא זיהום המתרחש ב-28 הימים הראשונים לחייו של יילוד מלא או בתוך ארבעה שבועות מתאריך הלידה החזוי של פגים10. אלח דם ילודים הוא סיבוך חמור, במיוחד עבור ילודים מוקדמים, הנגרם על ידי פתוגנים שנרכשו לאחר הלידה. המצב מתואר כאלח דם מוקדם למקרים שמתחילים תוך 72 שעות מהלידה או אלח דם מאוחר למקרים המתפתחים לאחר 72 שעות מהלידה10,11.

סימנים קליניים של אלח דם ילודים כוללים חום, היפותרמיה, היפוטוניה והתקפים, עצבנות ותרדמה, קשיי נשימה, חיוורון, תסמינים במערכת העיכול, צהבת אידיופטית, סימני דימום וטכיקרדיה10,12. לידה מוקדמת עלולה להשפיע לרעה על ההסתגלות לחיים מחוץ לרחם ולהציג סיבוכים רבים13. גורמים כמו ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR), כיווץ כלי דם בכליות וירידה בזרימת הדם המקומית עשויים לתרום להופעת AKI אצל אנשים עם אלח דם, מצב הידוע בפתופיזיולוגיה הרב-גורמית שלו המערבת מנגנונים המודינמיים ומיקרו-סירקולציה שבסופו של דבר מובילים לחמצן לקוי של רקמות . Vasoplegia היא התופעה הפתופיזיולוגית העיקרית בנבדקים עם הלם ספטי כדי לגרום ליתר לחץ דם14-16. אנשים עם AKI ספטי מציגים גם ירידה ב-GFR משני ליתר לחץ דם והיפווולמיה הקשורים לירידה בתפוקת הלב, הגורמת לאוליגוריה ולעלייה ברמות SCr14. ספירת הדם המלאה היא אחת הבדיקות המשמשות בחקירת אלח דם. מגיבים בשלב אקוטי כגון C-reactive protein (CRP) ו-procalcitonin (PCT) עשויים לשמש באבחון, אם כי תרבית דם עומדת בתור הבדיקה המומלצת ביותר14. בניסיון לתקנן את ההגדרות והקטגוריות הקשורות לאבחון של AKI, פותחו קריטריונים של סיכון, פציעה, כישלון, אובדן, שלב סופי (RIFLE) ו-Acute Kidney Injury Network (AKIN) בהתבסס על פרמטרים SCr ותפוקת שתן17. עם זאת, הקריטריונים המשמשים להגדרת AKI הותאמו מאז, והגרסה העדכנית ביותר היא מחלת הכליות: שיפור התוצאה העולמית (KDIGO), שפורסמה ב-201218.

התאמות כדי להתחשב באוכלוסיות יילודים בוצעו לקריטריונים בשנת 2013. מחקר בהשתתפות מכוני הבריאות הלאומיים, רופאים יילודים, נפרולוגים, רופאי ילדים ונציגים מהמכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות הוביל לפרסום סיווג KDIGO עבור יילודים19. הקריטריונים של KDIGO עודכנו כדי לתאר טוב יותר AKI בילודים20 (טבלה 1). סקירה זו נועדה לדון ב-AKI בפגים עם אלח דם ובסמנים הביולוגיים המשמשים באבחון, פרוגנוזה ומעקב אחר אנשים עם AKI; תשומת לב מיוחדת ניתנה לסמנים ביולוגיים לא קונבנציונליים המתוארים בספרות עדכנית, על מנת להגביר את ההבנה והמודעות למצב זה.

סמנים קונבנציונליים

למרות שהקריטריונים החדשים של AKI אושרו, האבחנה עדיין קשה, במיוחד ביילודים. האבחנה לילודים מבוססת על שתי חריגות תפקודיות: שינויים ב-SCr (סמן של GFR) ואוליגוריה, שניהם סמנים מאוחרים של מעורבות כליות21. ל-SCR יש מגבלות הנוגעות לגורמים כלייתיים ולא-כלייתיים. בין גורמים כלייתיים, תינוקות שרק נולדו מציגים לעתים קרובות GFR נמוך, והפיזיולוגיה של הכליות מתפתחת עד גיל שנתיים22. לאחר הלידה ובהתאם לגיל ההיריון, SCr של יילוד משקף את זה של אמו; שינויים (או היעדר שינוי) ב-SCr עלולים להפריע לאבחון של AKI; בנוסף, SCr אינו מעריך נזק, אלא תפקוד גלומרולרי, וייתכן שיחלפו ימים עד שיגדלו לאחר התרחשות הפציעה23. מעניין לציין שרמות SCr באוכלוסייה הכללית עשויות שלא להשתנות עד ש-25-50 אחוז מתפקוד הכליות יאבד21. הגורמים הלא-כלייתיים המגבילים את השימוש ב-SCr כוללים גיל, מין, תזונה, מסת שריר ותרופות22. בנוסף, שיטות שונות לקביעת רמות קריאטינין בסרום - התגובה של Jaffe או השיטה האנזימטית - מניבות תוצאות SCr שונות21.

עדיין קיימות מגבלות במדידת תפוקת השתן, שכן הדיוק תלוי בטיפול בצנתר השתן ובמגוון רחב של תרופות, במיוחד משתנים ואמינים כלי דם21. Biomarker cystatin C (CysC) הוא מעכב ציסטאין פרוטאז המסונתז בכל תא בעל גרעין בגוף האדם. זה עובד כסמן אנדוגני של GFR והפרעה בצינורית הכלייתית. CysC מסונן בחופשיות בגלומרולי ונספג מחדש לחלוטין ואינו מופרש. הפרשת CysC בשתן (uCysC) נקשרה לפגיעה חריפה בצינורית חריפה24,25. מחקר מסין מצא כי רמות CysC בסרום ובשתן בחולים עם אלח דם ו-AKI היו גבוהות מהרמות שנראו בחולים עם אלח דם וללא AKI26. בחולים עם AKI, רמות uCysC עולות לאחר עליית רמות CysC בסרום27. פאנג וחב'. (2018) מצא ש-uCysC הוא סמן רגיש של AKI ביילודים ומנבא מוות28.

סמנים ביולוגיים לא מסורתיים

תשומת לב ניתנה למציאת הסמנים הביולוגיים המוקדמים הטובים ביותר עבור AKI כך שההתערבויות יתפתחו והתוצאות ישפרו23. סמנים ביולוגיים מזהים תהליכים נורמליים או פתוגניים ורמות תגובה לטיפול מבלי להיות מעורבים בהכרח בתהליך המחלה, מה שהופך אותם לכלי בעל ערך בהערכת מצבו של המטופל. הם עשויים לשמש כדי להעריך נטייה למחלה או לזהות חריגות ביולוגיות, למרות שהם משמשים לעתים קרובות באבחון, למדידת מצבים פתולוגיים או חיזוי התפתחות מחלה29. סמנים ביולוגיים לא מסורתיים עשויים להיות שימושיים אפילו יותר בהערכת התגובה לטיפול. באופן אידיאלי, יש לרכוש אותם בשיטות לא פולשניות (כגון איסוף שתן), או עם מינימום השפעה על המטופלים (כגון דגימת דם שגרתית). נעשו מאמצים לזהות סמנים ביולוגיים אמינים של פגיעה בכליות בסרום, פלזמה ובשתן29. רבים הם המאפיינים של סמן אידיאלי של תפקוד כליות, ממנו ניתן לצטט את הדברים הבאים: סינון חופשי ללא קשר למקרומולקולות; לא נספג מחדש בכליות או מופרש על ידי צינוריות הכליה; הפקת אומדני GFR אמינים עם ייצור קבוע ודיפוזיה מהירה לאתרים חוץ-תאיים; לא מתכלה או מופרש על ידי מערכות אחרות מלבד הכליות; זיהוי ונמדד באמצעות טכניקות מעבדה ניתנות לשחזור ומדויק ללא הפרעה של אלמנטים אחרים; ובמחיר סביר 30. סמנים ביולוגיים עשויים להיות מסווגים כדלקמן: סמנים דלקתיים, כגון ליפוקלין (NGAL) הקשורים לנויטרופילים ג'לטינאז, אינטרלוקין-6 (IL-6) ואינטרלוקין-18 (IL-18 ); סמני נזק לתאים, כגון מולקולת פגיעה בכליות-1 (KIM-1) וחלבון קושר חומצות שומן מסוג כבד (L-FABP); וסמנים לעצירת מחזור תאים, כגון מעכבי רקמות של מטאלופרוטאנאזות 2 (TIMP2) וחלבון קושר גורם גדילה דמוי אינסולין 7 (IGFBP7)31,32 (איור 1)

NGAL

NGAL בצורת השתן שלו (uNGAL) מקורו באופן בלעדי מתאי אפיתל נפרון דיסטליים פגומים, בעוד שצורתו בסרום (sNGAL) עשויה לנבוע מפגיעה בכליות (על ידי דליפה צינורית) או איברים חוץ-כליים באינטראקציה עם הכליות34,35. NGAL הוא סמן רגיש לגילוי מוקדם, חיזוי מדויק וריבוד סיכונים; רמותיו עולות ככל שהחומרה של AKI עולה34. חוקרים מסין פרסמו סקירה שיטתית ומטה-אנליזה הכוללת מאמרים על השימוש ב-uNGAL ו-sNGAL בחיזוי AKI בחולים עם אלח דם. התוצאות שלהם הצביעו על דיוק אבחוני טוב עבור AKI באנשים עם אלח דם עבור שני סוגי הסמנים36.

IL-6

IL-6 הוא הציטוקין הנחקר ביותר באוכלוסיות יילודים. הוא פועל על תגובה מוקדמת של המארח לזיהום, מקדים עליות ב-CRP, ונצפה לאחר שחרור גורם נמק-אלפא של הגידול (TNF). IL-6 מיוצר בתאי אנדותל, פגוציטים חד-גרעיניים, פיברובלסטים, אמוניה, טרופובלסטים ותאים אחרים לאחר גירוי עם מוצרים מיקרוביאליים37. IL-6 הוא ציטוקין רב תפקודי המעורב בוויסות התגובה החיסונית והדלקת. הוא ידוע גם בפעילות פרו-דלקתית שלו. IL-6 הוא אחד המרכיבים האחראים להופעה והתפשטות של תגובה דלקתית ומעורב בסינתזה של חלק מהחלבונים החריפים (APPs); רמותיו מגיעות לשיא כשלוש שעות לאחר הפציעה38.

IL-18

IL-18 הוא ציטוקין פרו-דלקתי המיוצר בתאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים בתגובה לפציעה, כדי להקל על הסינתזה של אינטרפרון-גמא (IFN). לאחר פגיעה בכליות, מופרש IL-18 בשתן (uIL-18) לפני שיש ירידה משמעותית בתפקוד הכליות; זהו סמן מוקדם פוטנציאלי של AKI39,40. מחקר שרשם מטופלים עם מספר סוגים של מחלת כליות הראה שרמות ה-IL-18 עלו באופן משמעותי אצל אנשים אלו וכי IL-18 היה סמן רגיש וספציפי לנמק צינורי חריף (ATN), מה שמצביע על כך שהוא עשוי להיות סמן של פגיעה צינורית פרוקסימלית בנבדקים עם ATN. המחברים תיארו גם קשר בין IL-18 ו-AKI, שכן רמות IL-18 עלו באופן משמעותי לפני עלייה ב-SCr בחולים עם אי ספיקת נשימה חריפה/תסמונת מצוקה נשימתית חריפה שפיתחו AKI ו-IL{{10 }} היה מנבא טוב למוות הקשור לאוורור מכני24.

KIM-1

מולקולת פגיעה בכליות בשתן{{0}} (uKIM-1) היא גליקופרוטאין טרנסממברני שלא זוהה בכליות או בשתן בריא; זהו סמן של פגיעה באפיתל של צינור הכליה. רמות השתן שלו מהוות מנבא רגיש למעורבות הכלייתית בחולים עם AKI ועשויות לשמש כאינדיקטור לתוצאות גרועות בסריקה מוקדמת של חולים עם מחלת כליות41,42. מחקר פרוספקטיבי שנערך בסין כלל 150 חולים עם אלח דם והשווה, בין שאר הפרמטרים, את רמות ה-uKIM-1 של שורדים ושל לא שורדים עם AKI ספטי. מטופלים עם AKI חוו עליות ניכרות ב-uKIM-1 תוך שש שעות, כאשר הרמות הגיעו לשיא ב-24 שעות ונמשכו עד 48 שעות לאחר שאושפזו לטיפול נמרץ42. עם זאת, אצל אנשים ללא AKI, KIM-1 נשאר ברמות הבסיס בזמנים שונים, בדומה לביקורות בריאות (0.85 ± 0.37). לאנשים שאינם ניצולים היו רמות גבוהות יותר באופן משמעותי לאחר 24 ו-48 שעות, מה שמצביע על כך ש-KIM- 1 הוא סמן ביולוגי מוקדם ושימושי של AKI ספטי ושעלייה מתמשכת ברמות uKIM-1 עשויה להיות קשורה לתוצאות גרועות יותר42.

L-FABP

L-FABP בשתן (uL-FABP) הוא סמן ביולוגי מבטיח של פגיעה טובולו-אינטרסטיציאלית. זה מתבטא אך ורק בתאי אפיתל של הצינוריות הפרוקסימליות בכליות. פגיעה בצינורית הנגרמת על ידי היפוקסיה מגבירה את הסינתזה של L-FABP43. מחקר מקרה-ביקורת שכלל 27 מטופלים ילדים שהוגשו לניתוח עם מעקף לב-ריאה (CPB) תיאר כמה ממצאים מדהימים: בקבוצה עם AKI, רמות SCr הגיעו לשיא לאחר 48 שעות, בעוד ש-uL-FABP עלתה משמעותית 6 שעות לאחר CPB; ורמות L-FABP 6 שעות לאחר CPB היו קשורות באופן מובהק להופעת AKI. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-L-FABP הוא סמן ביולוגי שימושי בזיהוי מוקדם של AKI, מכיוון שהוא מקדים עלייה ב-SCr בשעות רבות44.

TIMP-2

TIMP-2 גורם לעצירת מחזור התא בשלב G1, מנגנון מכריע ב-AKI32. סמן ביולוגי זה מנבא את ההתפתחות של AKI והוא אושר ביותר מ-1,000 חולים במחלה קשה עבור הריבוד של הסיכון לפציעה. הוא עלה על סמנים אחרים ונחשב טוב יותר עבור חולים עם AKI המושרה על ידי אלח דם, אם כי השימוש בו לא אושר לאנשים בני פחות מ-21 שנים32,45.

IGFBP7

IGFBP7 גורם להפסקת מחזור התא בשלב G1 בתאי צינור בתגובה לפציעה; זה נקשר עם AKI32,45. IGFBP7 נחשב כסמן ביולוגי חדש עבור AKI. הוא עלה על סמנים ביולוגיים אחרים בניבוי AKI בינוני עד חמור תוך עד 12 שעות מאיסוף הדגימות. נראה ש-IGFBP7 גם מתגבר על TIMP-2 בחולי ניתוח. עם זאת, השימוש בו לא אושר לאנשים בני פחות מ-21 שנים32,45.

סינדקן-1

Syndecan-1 הוא חבר במשפחת הפרוטאוגליקנים הטרנסממברניים המציגה באופן עקבי שרשראות הפראן סולפט במבנה שלה ללא שאריות ציסטאין46. ברקמות בוגרות, הוא מתבטא בעיקר בתאי אפיתל פשוטים, תאים מרובדים ותאי פלזמה47. הרעיון של פגיעה באנדותל כמנבא מוקדם של AKI תואר במקרים של לפטוספירוזיס, שבהם רמות סינדקאן-1 נמצאו בקורלציה עם נזק אנדותל glycocalyx של הכליות, ממצא הידוע בקשר שלו עם AKI48. מחקר שבו נותחו סמנים ביולוגיים שונים של האנדותל הראה ש-syndecan-1, סמן ביולוגי של תפקוד לקוי של אנדותל גליקוקליקס, היה קשור מאוד ל-AKI חמור בחולים נמרץ חולים 49.

נפרין

נפרין הוא חלבון טרנסממברני המתבטא בפודוציטים גלומרולריים. שינויים מבניים מוקדמים של פודוציטים מאופיינים בניתוק של פודוציטים מקרום הבסיס הגלומרולרי. שינויים אלה עלולים ליצור פגיעה גלומרולרית חמורה ומתמשכת אם המצב נמשך. לכן, זיהוי מוקדם של פגיעה בפודוציטים הוא בעל רלוונטיות רבה. נפרין בשתן עשוי להפוך לסמן ביולוגי חשוב של פגיעה גלומרולרית מוקדמת50. לא ידוע אם הפגיעה הגלומרולרית נגרמת בשלבים המוקדמים של AKI יילודים. מחקר עם יילודים תיאר נפרין בשתן כסמן ביולוגי של התבגרות ופציעה גלומרולרית הקשור באופן מובהק להתפתחות של AKI ומוות במסגרות NICU51. טבלה 2 מציגה סיכום של נתוני הסמנים הביולוגיים המוצגים בסקירה זו.

דִיוּן

The number of reports describing the uses of NGAL in diagnosing AKI has grown steadily. Nga et al. (2015) looked into the development of AKI secondary to sepsis and found that uNGAL was a great predictor of injury within the next 48 hours, with high sensitivity (> 75%) and specificity (>65 אחוז )65. מחקר שרשם 50 יילודים עם AKI השוהים ב-NICU של בית החולים האוניברסיטאי לילדים בסקופיה, מקדוניה, ניתח את השכיחות, גורמי הסיכון והיעילות של NGAL בגילוי מוקדם של AKI יילודים. המחקר אישר את תקפותו של הסמן הביולוגי באבחון מוקדם של AKI בילודים חולים קשות66.

NGAL - בצורותיו בסרום ובשתן - הוא סמן מבטיח עם תוצאות חיוביות המתוארות בזיהוי והערכת הסיכון של AKI, אשר ניתן להשתמש בו גם במקרים של אלח דם ו-AKI יילוד. במונחים של ציטוקינים, הספרות מצביעה על כך שרמות IL-6 בסרום עשויות להיות קשורות לזיהום - דלקת ריאות, דלקת צפק חיידקית וזיהום בדרכי השתן (UTI) - ומוות ו-AKI בחולים עם שחמת כבד67. במקרים של אלח דם ביילוד, Fan and Yu (2012) לא המליצו על שימוש מבודד בסמנים דלקתיים CRP, PCT, אינטרלוקין-8 (IL-8), TNF- ואינטרלוקין-1 בטא (IL-1); למרות ש-IL- 6 דורג כעולה ביחס לרוב הסמנים, אין להשתמש בו בבידוד37. גרינברג וחב'. (2015) ביצעו מחקר רב-מרכזי עם 106 ילדים בגילאי חודש עד 18 שנים שהוכנסו ל-CBP. המחברים דיווחו ש-IL-6 עשוי לחזות שלבי AKI 2/3 לפני הניתוח ושזה היה סמן ביולוגי שימושי בתזמון ניתוח68. מכיוון ש-IL-6 קיים מאז הופעת הדלקת, הרמות שלו עולות מוקדם יותר מהרמות של סמנים ביולוגיים אחרים. IL-6 נקשר לזיהום, AKI (גם בילודים), ואולי אלח דם ילודים. במחקר אחר על אינטרלוקינים, חוקרים סינים ניתחו 62 חולים בטיפול ב-NICU קשה ללא אלח דם והראו ש-IL-18 היה מנבא של AKI באוכלוסייה זו גם לאחר התאמה לגיל ההיריון ללא קשר למין, משקל לידה וציון אפגר, יתרון נוסף שהוא אינו פוחת ככל שהכליה מתבגרת69. לכן, בשל נוכחותו בדלקת, הקשר עם ATN ותפקידו בתגובה לפציעה, IL-18 עולה במהירות ועשוי להיראות כסמן ביולוגי פוטנציאלי של AKI, כולל ביילודים.

מספר הולך וגדל של מחקרים חקרו את השימושים של KIM-1 באבחון של AKI יילודים. Genc et al. (2013) חקרו את השימושים של uKIM-1 בזיהוי מוקדם של AKI ב-48 ילודים בפגים בטיפול נמרץ70. המחברים מצאו רגישות של 73.3 אחוזים וסגוליות של 76.9 אחוזים ודיווחו כי עלייה ברמות uKIM-1 ביום 7 קשורות לעלייה של פי 7.3- בסיכון למוות. המחברים הגיעו למסקנה ש-uKIM-1 היה מנבא של AKI באוכלוסיות יילודים70. ברור של-KIM-1 יש שימושים רבים, החל מאבחון מוקדם של AKI ועד לפרוגנוזה של חולים, ושניתן להשתמש בו באוכלוסיות יילודים ובנבדקים עם AKI ספטי. במונחים של L-FABP, Elnady et al. (2014) ביצעו מחקר מקרה-ביקורת הכולל 42 יילודים עם אלח דם ו-AKI בטיפול נמרץ. רמות ה-uL-FABP שלהם היו גבוהות משמעותית מהרמות שנצפו בילודים ללא AKI71. התקדמות משמעותית התרחשה במחקר על L-FABP, במיוחד מכיוון שניתן להשתמש בסמן הביולוגי בזיהוי מוקדם של AKI מכיוון שרמותיו עולות לפני שרמות SCr עולות. השימוש בו תואר באוכלוסיות יילודים. בתחום הסמנים הביולוגיים לעצירת מחזור התא, Chen et al. (2020) כימת את רמות TIMP-2 ו-IGFBP-7 כדי להעריך את ההתפתחות של AKI ב-237 יילודים בטיפול נמרץ. השילוב של שני הסמנים היה קשור באופן עצמאי ל-AKI חמור, עם רגישות של 88.9 אחוז וסגוליות של 50.9 אחוז 72.

למרות ש-TIMP-2 לא אושר לנבדקים בני פחות מ-21 שנים, מחקרים על השימושים בו באוכלוסיות יילודים הראו תוצאות מבטיחות בזיהוי AKI. IGFBP7 נמצא במצב דומה. למרות שהוא לא אושר לשימוש ביילוד, מחקרים תיארו את השימוש בו ביילודים עם תוצאות מבטיחות. למרות שהמנגנונים הקשורים לאלח דם לא הובהרו לחלוטין, סביר להניח שקיים קשר בין מחיקת glycocalyx לבין אלח דם. רמות מוגברות של סינדקן פלזמה-1 נמצאו בקורלציה שלילית להישרדות; מתאם משמעותי זה מוכיח שרמות מוגברות של רכיבי גליקוקליקס עשויות לשמש כסמנים ביולוגיים אבחנתיים ופרוגנוסטיים אצל אנשים עם אלח דם62,63.

מחקר עוקבה פרוספקטיבי שרשם 289 מטופלים בני פחות מ-18 שנים ויילודים שהוגשו לניתוח לב בבית חולים הפניה במדינת צ'ארה, ברזיל, הראה כי רמות סינדקאן פלזמה-1 מוקדמות לאחר הניתוח היו קשורות באופן עצמאי ל-AKI חמורה ומעלה. טיפול נמרץ ואשפוז בבית חולים73. הרעיון של AKI שמקורו בפגיעה באנדותל, בעיקר זו הקשורה לנזק glycocalyx אנדותל, זכה לתשומת לב והעדיפה מחקרים חדשים הכוללים סינדקן-1, הקשורים במיוחד ל-AKI, כולל אוכלוסיית היילודים ובאלח דם. דיווחים תיארו את נפרין כסמן ביולוגי של AKI בהגדרות NICU. מחקר שרשם ילודים הגיע למסקנה כי רמות הנפרין הראשוניות בשתן היו גבוהות יותר בילודים עם AKI מאשר בילודים ללא AKI, מה שמצביע על כך שרמות נפרין מוגברות עשויות להתרחש כתוצאה מחוסר בשלות גלומרולרית, במיוחד בפגים51. בהתחשב בהתפתחות של AKI ברמה גלומרולרית, נפרין אסף אינדיקציות חדשות במחקר בריאותי, מה שהוביל לממצאים רלוונטיים באוכלוסיות יילודים ואחרות עם AKI. סמנים ביולוגיים קונבנציונליים ולא קונבנציונליים המשמשים בהערכת AKI מציגים רמות שונות של ספציפיות ורגישות. הפרופילים שלהם משתנים בהתאם לשיטות הבדיקה והמדידה, ערכי החיתוך ופרוטוקולי האחסון לדוגמה24. פרס וחב'. (2013)24 המליצו על פאנל של סמנים ביולוגיים לא קונבנציונליים לאבחון AKI מכיוון שלכל סמן ביולוגי יש את הספציפיות שלו42. יש צורך במחקרים נוספים על סמנים ביולוגיים של AKI לילודים עם אלח דם בפגים מאחר והספרות בנושא עדיין דלה. כפי שמחקרים הראו, AKI קשור לתמותה משמעותית. גילוי מוקדם מאפשר הכנסת טיפול מתאים והשגת תוצאות טובות יותר, בנוסף לקיצור משך האשפוז, עלויות לא רפואיות ותמותה 5,74. בהקשר זה, סמנים ביולוגיים לא מסורתיים (כגון NGAL, IL-6, IL-18, KIM-1, L-FABP, TIMP-2, IGFBP7, syndecan{{ 22}}, ונפרין) יש להם תפקיד רלוונטי בגילוי מוקדם של AKI בפגים עם אלח דם ובמניעת CKD ומוות, בנוסף להפחתת ההשפעות על מערכת הבריאות.

סיכום

AKI הוא מצב שכיח ביחידות לטיפול נמרץ יילודים. זוהי מחלה רב-פקטוריאלית שיש לה אלח דם כאחד הגורמים העיקריים שלה, במיוחד ביילודים. AKI קשור לתמותה מוגברת. בשל המגבלות הקיימות בסמנים קונבנציונליים, סמנים ביולוגיים לא מסורתיים (כגון NGAL, IL-6, IL-18, KIM-1, L-FABP, TIMP-2, IGFBP7, סינדקן-1 ונפרין) הפכו להכרח באבחון מוקדם של AKI בילודים עם אלח דם, כך ששיעורי התמותה, משך האשפוז והשכיחות של סיבוכים עתידיים ירדו.

תודות

ברצוננו להודות לאנשי המקצוע שסיפקו את התמיכה הטכנית הדרושה במהלך פיתוח סקירה זו. Lemes, RPG, Junior, GBS, Daher, EF, ומרטינס, AMC הם בעלי מלגות שניתנו על ידי המועצה הלאומית לפיתוח מדעי וטכנולוגי (CNPq) והתיאום לשיפור צוותי ההשכלה הגבוהה (CAPES).

תרומות מחברים

JSB, GBSJ, GCM, AMCM, EDFD, RPGM ו-RPGL תרמו באופן מהותי לתכנון המחקר הזה; איסוף נתונים, ניתוח ופרשנות; כתיבה ועיון בכתב היד, ואישור הנוסח הסופי של כתב היד שנשלח לפרסום.

למידע נוסף:Ali.ma@wecistanche.com