גורם צמיחת אפידרמיס בשתן: סמן ביולוגי מבטיח של "הדור הבא" במחלת כליות

מחלות כליות

לופוס נפריטיס

לופוס נפריטיס (LN) משפיע על 40-60% מהסובליםזאבת אדמנתית מערכתית (SLE). אבחון LN מאוחר קשור לסיכון מוגבר לאי ספיקת כליות, כאשר 10-15% מחולי דלקת כליות מתקדמים ל-ESKD. יש צורך לא מסופק לפשוט,לא פולשני, סמן ביולוגי מדויק ובעלות נמוכה כדי לסייע בזיהוי מוקדם ובניבוי של פרוגנוזה של חולי LN.

שיטה מבוססת פרוטאומי זיהתה את יחס uEGF/Cr כסמן ביולוגי רלוונטי בקבוצת גילוי LN. הפפטידים בשתן של חולי LN התאימו לחלבון הפרקורסור proEGF. בשתי קבוצות LN רב אתניות גדולות, למטופלי LN פעילים היה uEGF נמוך יותר באופן מובהק מאשר מטופלים עם SLE פעיל לא כלייתי, מטופלים עם SLE פעיל ותורמי כליה (טבלה 3). המקבילות ההיסטולוגיות שלנזק כרוני לכליות, כגוןפיברוזיס אינטרסטיציאלי, ניוון צינוריוטרשת גלומרולרית, כמו גם סך המרכיבים הללו, הידועים כמדד הכרוניות ההיסטולוגי, כולם היו מקושרים עם uEGF (r {0}} −0.67, p-value 0.001 ). מחקר הישרדות רב-משתני גילה ש-uEGF היה קשור לזמן שלקח לקריאטינין בסרום להכפיל את עצמו, סימן ל-ESKD פוטנציאלי. uEGF/Cr נמוך בהתחלה ו/או שעות נוספות היו קשורים לאובדן מתקדם של תפקוד הכליות, המראה עלסיכון לתוצאות כליות גרועותבאנשים עם LN. כל החולים שהתקדמו ל-ESKD זוהו על ידי סף uEGF/Cr של 5.3 ננוגרם/מ"ג. בשילוב עם אינדיקטורים אחרים לתפקוד כליות במהלך התלקחות, כגון פרוטאינוריה, eGFR ואינדקס כרוניות לוגית היסטורית, רמות uEGF/Cr בהתלקחות LN היו קשורות באופן בלתי תלוי לאובדן מתקדם של תפקוד הכליות ושיפרו את הערך הניבוי של משתנים אלה [19] ].

טבלה 3. קשר בין uEGF ותפקוד כליות בחולים עם מחלת כליות

טבלה 3 (המשך)

במחקר קטן נוסף של 58 חולי SLE ו-30 חולי ביקורת בריאים, ערכי uEGF היו נמוכים במידה ניכרת בקבוצת החולים. עם זאת, יחס חלבון/קריאטינין בשתן (PCR) לא היה בקורלציה עם רמות ה-uEGF [42]. זה יכול לנבוע משינוי מהיר יותר ב-uEGF מאשר ב-PCR, שהוא מדד פעילות מחלה גלומרולרית. ה-uEGF המופחת היה קשור לממצאים ההיסטולוגיים בביופסיה הכלייתית. ריכוז ה-uEGF הממוצע היה גבוה יותר במחלקות I, II ו-III מאשר במחלקות IV ו-V. היה הבדל משמעותי ב-uEGFR בין מחלקות II ו-III, שגדל ככל שההשוואה הבין-מעמדית הורחבה (למשל, מחלקות II ו-IV). . לפי ערך חתך של 40.6, ניתוח מאפיין תפעול מקלט (ROC) של uEGF כמנבא של LN גילה רגישות של 90.4% וסגוליות של 83.3%.

ניסוח צמחי מרפא חדש עבורנזק כרוני

בדיקת מערך בצפיפות נמוכה של TaqMan של סמנים ביולוגיים ב-54 רקמות ביופסיה כליות מקובעות בארכיון, משובצות בפרפין של חולים עם LN, מצאה קשר הפוך בין רמת ה-mRNA EGF לביןחומרת הנזק הכרוניוגםתפקוד כליותבזמן הביופסיה (לא מותאם p < 0.01). התכונות הטרופיות והאנטי-אפוטוטיות של EGF עשויות לחסום את הפעילות של גורם גדילה משתנה (TGF-), מתווך מרכזי נוסף של פגיעה בכליות ב-LN [52]. דילמה קלינית נפוצה היא ההחלטה האם להמשיך באימונותרפיה כדי למנוע CKD או להפסיק את האימונותרפיה ולהתמקד רק בטיפולים שמרניים. קריאטינין בסרום, למשל, לא תמיד הראה את הקשר הטוב ביותר עם (ירידה בתפקוד הכליות) בחולי LN [53].

מהלך ה-uEGF/Cr לאחר טיפול LN מנבא את ההתפתחות של אי ספיקת כליות בעתיד. זה תומך בתפקיד של uEGF/Cr ככלי ל-CKD, ומוסיף לרשימת הסמנים הביולוגיים הקיימת. בהיעדר שינויים חריפים שעלולים להתרחש במהלך מחלה פעילה, ניתן להעריך את uEGF/Cr במהלך התלקחות LN ולאחר מכן בעקבות רזולוציית LN כדי לקבוע רמת בסיס. רמת ה-EGF/Cr במהלך התלקחות והתנהגותה בעקבות התלקחות עשויות לסייע בזיהוי אנשים שצפויים לחזור לתפקוד הכליות, מה שעלול להשפיע על בחירת הטיפול, עוצמתם והתמדה בחולים עם התלקחות LN ונזק כלייתי חריף. לפני שקריאטינין בסרום עולה ו- eGFR יורד, ייתכן ש-uEGF/Cr יוכל לזהות חולים עם CKD. אפילו לאחר פרק אחד של LN אגרסיבי, לחולים בהפוגה יש לעתים קרובות נזק לכליות מתמשך שאינו ברור מקריאטינין בסרום או eGFR. ניטור uEGF/Cr סדרתי ב-LN שקט עשוי לספק אמצעי למעקב אחר נזק היסטולוגי שקט, להתריע לרופאים כי מטופלים כאלה עשויים לדרוש ניטור הדוק יותר לאחר חשיפה לתרופות נפרוטוקסיות או עשויים לדרוש התאמות במינון של תרופות המופרשות על ידי הכליות [19].

מחלת כליות סוכרתית

סוג 1 DM Albuminuria היא האינדיקציה הראשונה האופיינית ל-DN, ואחריה אאובדן תפקוד הכליותובסופו של דבר, ESKD [54]. למרות שבדרך כלל משתמשים במיקרואלבומינוריה כדי לחזות את DN, רק 30% מהאנשים מתקדמים לפרוטאינוריה גלויה. לחלק מהאנשים שאין להם מיקרואלבומינוריה יש פתולוגיה כלייתית חמורה, מה שמעיד על כך שמיקרואלבומינוריה עשויה להיות לא האינדיקטור המוקדם הגדול ביותר ל-DKD [55]. כדי לזהות מוקדם של הידרדרות כליות סוכרתית, יש צורך באינדיקטורים רגישים וספציפיים יותר מאשר מי מיקרואלבומינוריה. שינויים tubulointerstitial כלייתי, בנוסף לנזק גלומרולרי, הם מאפיין נפוץ של DN ומנבא חזק של אי ספיקת כליות [53]. רמות uEGF נמוכות יותר בילדים עם סוג 1 DM (T1DM) עשויות להצביע על ירידה ביכולת התחדשות הכליות, מה שהופך את uEGF לסמן ביולוגי אפשרי של DN מוקדם. בניגוד למיקרואלבומינוריה, שהיא סימפטום למחלה גלומרולרית, ירידה בייצור EGF הכלייתי מצביעה על פגיעה בכליות tubulointerstitial ועל פגיעה בכליות מתגברת. EGF/Cr היה נמוך במידה ניכרת ב-T1DM בהשוואה לביקורות בריאות תואמות גיל במחקר מקרה-ביקורת. ילדים עם T1DM שסבלו מירידה ב-eGFR היו בעלי תיקון נמוך משמעותית של uEGF/Cr לגיל. רק uEGF נשאר פרמטר מקושר עצמאי עם תפקוד כליות בניתוח רב משתנים [37].

היפרפילטרציה גלומרולרית מקדימה ואף גורמת לנזק מוקדם לכליות tubulointerstitial, ושילוב של מיקרואלבומינוריה נמוכה ו-uEGF נמוך עשוי להעיד על ירידה בתפקוד הכלייתי מוקדם עקב פיברוזיס tubulointerstitial המונחה על הפגיעה הגלומרולרית. יש לבחון עוד יותר את פוטנציאל ההקרנה של uEGF/Cr עבור DN ב-T1DM במחקר מעקב ארוך טווח [37]. הוספת uEGF/קריאטינין למשטר הטיפול הסטנדרטי בחולי T1DM תביא כמעט בוודאות ליתרון פיננסי. ככל ש-DN מזוהה מוקדם יותר, תרופות מונעות יכולות להתחיל מוקדם יותר לעצור את מהלך CKD. VEGF הוא סמן ביולוגי אפשרי של "דור חדש" הקשור לתסמינים מוקדמים של DN בילדים ובני נוער, והוא ראוי להיבדק עוד במחקר המשך ארוך טווח כסמן ביולוגי יחיד או כחלק מפאנל מרובה סמנים ביולוגיים עבור DN [ 37].

סוג 2 DM

DKD הוא גם סיבוך משמעותי של T2DM, כאשר עד 40% מהחולים סובלים מאי ספיקת כליות [56]. במקרים רבים,DKDאינו עוקב אחר דפוס ההיפרפילטרציה הגלומרולרית של מיקרואלבומינוריה, וכתוצאה מכך עולה רמות של אלבומינוריה גלויה וירידה ב-eGFR [57]. האיזון של גורמי גדילה מגנים וציטוקינים פרו דלקתיים in DKD is thought to affect the extent of renal tissue damage and disease progression [46]. Predicting renal outcomes in diabetic individuals with normoalbuminuria is extremely difficult at the time. 642 participants from the Edinburgh Type 2 Diabetes Study, which was normoalbuminuric at baseline, were studied to see if uEGF could be used as a biomarker of the progressive decline of renal function. At the outset of the study, there was a weakly positive correlation between eGFR and uEGF/Cr (r = 0.11; p < 0.01), and a higher proportion of patients in the highest tertile of uEGF/Cr had an uACR >0.5 מ"ג/ממול. במהלך תקופת המעקב, לחולים בשלישית עם ריכוז ה-uEGF הנמוך ביותר היה סיכוי גדול יותר (p=0.003) לפתח eGFR<60 mL/min/1.73 m2, even though uACR was not a meaningful prognostic factor. The unadjusted log (uEGF/Cr) odds ratios for incident eGFR of <60 mL/ min/1.73 m2, fast worsening in renal function, or a combination of both end goals were 0.49 (95% confidence interval [CI]: 0.30–0.80)], 0.54 (95% CI: 0.35–0.84), and 0.45 (95% CI: 0.30–0.68), respectively. These correlations remained significant after correcting for baseline variables. So, regardless of other risk factors, a low uEGF/Cr ratio is linked to a rapid deterioration in renal function and the onset of CKD. The validity of employing uEGF as a biomarker for risk classification in diabetic individuals with normoalbuminuria should be tested in different populations [43].

בשני מחקרים מבוססי אוכלוסייה סינית (מחקר העוקב של מחלת כליות כרונית [C-STRIDE] ומחקר האירוע, ההתפתחות והפרוגנוזה של DKD [IN DEED]), הקשרים של uEGF עם מעורבות כליות נחקרו אצל אנשים בשלב מוקדם ושלבים מתקדמים של DKD. במחקר החתך של קבוצת INDEED (שלב מוקדם של DKD), נמצא כי uEGF/Cr ו-uEGF/monocyte chemotactic peptide-1 (MCP-1) בעלי מתאם שלילי עם התפתחות DKD . בחקירה האורך של קבוצת C-STRIDE, uEGF/Cr, uMCP-1/Cr ו-uEGF/MCP-1 היו קשורים באופן עצמאי לתוצאה המרוכבת לאחר בקרה על משתנים רלוונטיים. uMCP-1/Cr נמצא קשור חזק לאלבומינוריה, בעוד ש-uEGF/Cr נמצא קשור יותר ל-eGFR. בחולי DKD בשלב מתקדם, uECF/Cr יכול לשמש כסמן מנבא להתקדמות מחלת כליות. כאשר רמות uMCP-1 היו סטנדרטיות והובאו כיחס uEGF:MCP-1, זה לא רק נשאר קשור באופן משמעותי להתרחשות של DKD, אלא זה גם שיפר את היכולת להבדיל בין חולים עם מעורבות כלייתית מאלה עם T2DM באמצעות אינדיקטורים קליניים כגון eGFR ו-uACR. בהשוואה ל-uEGF/Cr או uMCP-1/Cr בלבד, uEGF/MCP-1 הציג מנבא מעולה של התוצאה המורכבת הכלייתית [44]. במונחים של המעורבות הבסיסית של MCP-1 בפתוגנזה של DKD, היא עשויה לתרום למהלך המחלה על ידי גיוס מחדש והפעלת מונוציטים/מקרופאגים והחמרת נגעים דלקתיים tubulointerstitial [58]. כתוצאה מכך, ייתכן שליחס uEGF:MCP-1 יש קשר כה משמעותי למעורבות הכלייתית הן בשלבים המוקדמים והן בשלב המאוחר של DKD מכיוון שהוא מנבא טוב יותר לנזק טובולו-בין-סטיציאלי [44].

קצב הירידה בתפקוד הכלייתי משתנה מאוד בין חולי סוכרת [59-61], מה שמאפשר לחוקרים לחפש אינדיקטורים המנבאים את קצב הירידה ולזהות חולים בסיכון שנים רבות לפני התפתחות ESKD. נעשה שימוש בקריטריונים רבים לאבחון ירידות כאלה, אך כולם מסתמכים על קריאטינין בסרום מתועד סדרתי וניתוח של המסלול של eGFR מבוסס קריאטינין לאורך זמן. מחקר הכליות השני של Joslin כלל 1,032 אנשים עם תפקוד כליות תקין, אשר הוערכו עבור גורמים של ליקוי כליות פרוגרסיבי מוקדם ב-T2DM. הידרדרות כלייתית מוקדמת הוגדרה באמצעות שיפועים eGFR שחושבו מערכי קריאטינין בסרום טורי לאורך תקופת המעקב של 5- עד 12- שנים. ליתר דיוק, התוצאה הוגדרה כירידה ב-eGFR של יותר מ-30% מהבסיס במהלך 5 שנים. EGF/Cr ו-uEGF/MCP-1 היו קשורים באופן מהותי להסתברות להידרדרות כלייתית מוקדמת בניתוח חד-משתני (אזור מתחת לעקומה (AUC)=0.58, p=0.003 ו AUC=0.75, p < 0.001). כאשר שולבו ההשפעות של קולטן גורם נמק גידולי 1, מולקולת פגיעה בכליות-1, לחץ דם סיסטולי, uACR ויחס uEGF/MCP-1, האחרון היה בעל ההשפעה הגדולה ביותר. כאשר אינדיקטורים אלו מוזגו לבדיקת פרוגנוזה מרובת סמנים, הביצועים המפלים של חיזוי סיכון להידרדרות כלייתית מוקדמת עלו באופן דרמטי בהשוואה ל-uACR ולחץ דם סיסטולי בלבד. עם זאת, המחקר בחן רק אנשים T2DM עם מוצא אירופי בעיקר, והערך החיזוי החיובי בחולי אלבומינורי היה רק ​​50%. בדיקת הפרוגנוסיס המוצעת מרובה סמנים מייצגת דרך חדשה לפיתוח מבחן פרוגנוסטי המבוסס על ממצאי מחקר אטיולוגי. הבדיקה היא בעלת ערך ניבוי נמוך, ולא ניתן להמליץ ​​עליה לשימוש קליני בשלב זה עקב מחסור באינדיקטורים רלוונטיים. כדי לפתח מבחן חיזוי טוב יותר לירידה כזו שעשויה להיות מועסקת בהקשר קליני, נדרשים יצרנים חדשים ואינפורמטיביים יותר [45].

In a small prospective cohort study [46] of T2DM with DKD at high risk for renal insufficiency development, the effectiveness of uEGF, uMCP-1, or their ratio in predictinging fast decline of GFR was investigated. Patients with an annual eGFR reduction of >25% הפגינו רמות בסיס גבוהות משמעותית של uMCP-1 ו-uACR, כמו גם יחסי uEGF ו-uEGF/MCP-1 נמוכים יותר. עם ניתוח ROC, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 ו-uACR כל התוצאות הראשוניות החזויות. eGFR, uACR, uMCP-1, uEGF, uEGF/MCP-1 ולחץ הדם כולם נקשרו להפחתה מהירה של GFR בניתוח חד-משתני. לאחר ניתוח רב-משתני עם רכיבים קונבנציונליים, uMCP-1 ויחס uEGF/MCP-1 הציגו פוטנציאל חיזוי ניכר. יחס uMCP-1 או uEGF/MCP-1 היה קשור להתפתחות כלייתית מהירה ב-DKD, ללא קשר לגורמי סיכון מבוססים. מחקרים קודמים הראו שביטוי MCP-1 בכליות מוגבר ב-DKD. רמות uMCP-1 נקשרו לדרגת חדירת לויקוציטים tubulointerstitial [58, 62], אך המשמעות שלה בחיזוי פרוגנוזה כלייתית ב-DKD נותרה לא ברורה. הצטברות והפעלה של מקרופאגים בתיווך MCP-1- הם תהליכים קריטיים ב-DN [63, 64]. רמות uMCP-1 גבוהות מנבאות אובדן מהיר של תפקוד כליות במגוון רחב של תפקודי כליות בחולים אסייתיים עם DKD בשלב 1-5, ללא קשר למשתנים מסורתיים. uEGF נמוך היה מנבא עקבי להידרדרות כלייתית מהירה בטווח רחב של GFR ואלבומינוריה, כולל תת-קבוצה של אנשים עם אלבומינוריה נמוכה. בהקשר של DKD מתקדם יותר או פרוטאינוריה בולטת, הערך של VEGF כסמן ביולוגי להתקדמות מהירה על פני סמנים מבוססים עשוי להיות מופחת. למרות שיחס uEGF/MCP-1 גבוה היה בלתי תלוי באובדן GFR מהיר ב-DKD, הביצועים הכוללים של היחס היו שווים לאלו של uMCP-1 בלבד. כתוצאה מכך, לאור ההוצאה הגבוהה יותר, מחקר זה לא הוכיח את הערך של ניטור uEGF שגרתי בנוסף ל-MCP-1. EGF או uEGF/MCP-1 עשויים להיות שימושיים בתת-קבוצת DKD עם אלבומינוריה רגילה או נמוכה וירידה ב-eGFR. נדרשים מחקרים גדולים יותר כדי לקבוע את העלות-תועלת של בדיקת uEGF בחיזוי תוצאות כליות שליליות באוכלוסייה זו [46].