רעלנים אורמיים וטיפולים הקשורים לחלבונים ב-AKI ו-CKD: עדויות עדכניות

תרומה מרכזית:למרות ההשפעה המתדרדרת של PBUTs מתועד היטב בחולי CKD; ההשפעות הפוטנציאליות של PBUTs עדיין לא ברורות ב-AKI. סקירה קטנה זו סיכמה את העדויות העדכניות להצטברות PBUT ואסטרטגיות התערבות אפשריות להסרת רעלנים אורמיים בשלב AKI.

עשב חדש למחלת כליות

1. הקדמה

1.1. קונצנזוס ADQI המעודכן עבור AKI, AKD ו-CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 ימים. בין שני המצבים הקליניים, קיים מצב מעבר בשם AKD. הוא מתאר נזקים חריפים או תת-חריפים ו/או אובדן תפקוד כליות למשך בין 7 ל-90 ימים לאחר חשיפה לעלבונות המתחילים AKI. בהתבסס על תצפית קלינית, התאוששות מ-AKI תוך 48 שעות מרגע ההתחלה מבשרת בדרך כלל החלמה מהירה מ-AKI. עבור מטופלים עם CKD קיים, ניתן גם להכניס את אירוע ה-AKI על CKD, כאשר AKD קיים על רקע של CKD. חולי AKD עם CKD קיים הראו סיכון גבוה להתקדמות כליות ולהתפתחות ESRD עתידית [4].

איור 1. הגדרות של מחלת כליות וציר הזמן של התקדמות (המושגים של האיור שונו מ-Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup).

1.2. AKI מגביר את הסיכון לטווח ארוך של CKD פרוגרסיבי

התפתחות AKI קשורה לתחלואה מוגברת, משך האשפוז, עלויות גבוהות יותר בבית החולים, נטל כלכלי ותמותה מוגברת [5,6]. אפילו שינויים קטנים בקריאטינין בסרום (sCr) של 0.3–0.5 mg/dL קשורים לתמותה מוגברת בטווח הארוך [7]. מודעות לאחרונה לסיכוי שחלק מהמטופלים הסובלים מ-AKI עלולים להתקדם ל-CKD או ESRD הדורשים דיאליזה תחזוקה, עם שיעור שכיחות של 4.9 לכל 00 חולים בשנה [8,9]. על פי דו"ח 2015 של מערכת הכליות של ארצות הברית (USRDS), מצב CKD משתנה באופן משמעותי בשנה שלאחר אשפוז AKI. בקרב מטופלים ללא CKD הבסיסי, כמעט 30% מסווגים מחדש כבעלי מידה מסוימת של CKD, כולל 0.20% שהוכרזו ESRD [10]. האם החולה מתקדם ל-CKD לאחר החלמה מ- AKI (המכונה גם מעבר AKI ל-CKD) והמנגנונים המדויקים של מעבר AKI ל-CKD עדיין נמצאים בבדיקה. ההסבר האפשרי של מעבר AKI ל-CKD עשוי להיות תיקון לא מסתגל של פגיעה תאית בלתי הפיכה או מתמשכת, מה שגורם עוד יותר לגלומרולוסקלרוזיס, פיברוזיס tubulointerstitial או נדירות כלי דם. לאחר סבל מ-AKI, מומסים אורמיים כמו מולקולה קטנה אורמית טוקסין sCr וחנקן אוריאה בדם (BUN) מוגברים ומוצעים כאינדיקטור לפגיעה בכליות. עם זאת, הוכר בהדרגה כי בדיקות אלו אינן ספציפיות ואינן רגישות במספר פרקטיקות קליניות [11,12]. יתר על כן, מחקרים עדכניים גילו כי רמת רעלנים אורמיים הקשורים לחלבון (PBUTs) כגון אינדוקסיל סולפט (IS) ו-p-cresyl sulfate (PCS) ב-AKI קשורה לשיעור התמותה ולהתקדמות ל-CKD [13,14]. לכן, נסקור באופן מערכתי את הספרות הנוכחית על ידי חיפוש המונחים: AKI, CKD, AKI ל-CKD, ורעלים אורמיים הקשורים לחלבון ב-PubMed לגבי ההשפעה של רעלנים אורמיים במעבר AKI-ל-CKD כדי לספק מושג חלופי עבור הסרה מוקדמת של רעלן אורמי בשלב מוקדם של AKI לטיפול.

2. אטיולוגיה ותפקידים פתופיזיולוגיים של רעלן אורמי

רעלנים אורמיים הם מטבוליטים הנוצרים מצריכת מזון יומית והפרשתם אל השתן באמצעות סינון גלומרולרי או הובלה פעילה על ידי תא האפיתל הפרוקסימלי של הכליה [15]. הצטברות של רעלנים אורמיים אופיינית להתפתחות CKD וירידה בתפקוד הכליות [16]. ה-European Uremic Toxin Work Group (EUTox) תיעדה כי רעלנים אורמיים מסווגים לשלושה קטלוגים על סמך המאפיין הפיזיקלי-כימי שלהם: מולקולה קטנה מסיסת במים (<500 Da), middle molecule (>500 דא), ורעלן אורמי הקשור לחלבון [15]. רעלנים אורמיים מסיסים במים מולקולות קטנות הינם הידרופיליים וחודרים בקלות את המחסום הגלומרולרי ומסולקים. קריאטינין ואוריאה הם המייצגים ביותר של שני רעלנים אורמיים בעלי מולקולה קטנה ונמצאים בשימוש נרחב כסמנים פונדקאים לזיהוי תפקוד כליות במרפאה [17]. רעלנים אורמיים של מולקולה תיכונה, כגון 2-מיקרוגלובולין, FGF23 וציטוקינים פרו-דלקתיים IL-1 ו-IL-6, התפתחו בעיקר להיות שם נרדף לפפטידים וחלבונים המצטברים באורמיה [18]. ה-PBUTs, IS ו-PCS הם שניים מהרעלים האורמיים הידועים לשמצה, שמקורם בחומצות האמינו טריפטופן וטירוזין, בהתאמה, ועוברים מטבוליזם בכבד בנפרד [19]. בשל המאפיין הקשור לחלבון, מעט מאוד מסתנן דרך המחסום הגלומרולרי ויש להם שיעור פינוי נמוך בחולים העוברים המודיאליזה או דיאליזה פריטונאלית [20]. לכן, יש להם השפעות שליליות חמורות יותר בחולים עם ליקוי בתפקוד הכלייתי, ורוב המחקרים מתמקדים בחקירת ההשפעות המתדרדרות שלהם ב-CKD, מחלות לב וכלי דם והתקדמות סרקופניה אורמית [13,21-23].

3. השמירה של PBUTs במודלים של מחלות כליה

ישנם מודלים רבים של מחלות כליה במחקר רעלנים אורמיים, בין אם ב-AKI, CKD או AKI עד CKD. כאן, פירטנו את המודלים הנפוצים של בעלי חיים במחקרים אלה. למחקרי AKI: פציעת איסכמיה-פרפוזיה דו-צדדית, ציספלטין ומודל פגיעה בכליות הנגרמת על ידי ניגוד; למחקרי CKD: 5/6 כריתת כליה, דיאטת אדנין והזרקת חומצה פולית; למחקרי AKI עד CKD: UIRI, IRI דו-שלבי חד-צדדי. מודלים אחרים כגון חומצה אריסטולוכית וחסימת שופכה חד צדדית (UUO) יושמו במודל AKI או CKD על סמך התכנון הניסיוני של החוקר [24]. על פי הגדרת המחלה, גם מודלים של AKI וגם CKD יגרמו לפגיעה בתפקוד הכליות עם עלייה ב-BUN ו-sCr. יתרה מכך, התפקוד הכלייתי של מודל UIRI יחזור לקו הבסיס תוך מספר ימים במודל AKI, בעוד שמודל CKD נמשך. יש לציין, מודל ה-UIRI לא יגרום להגברה ברורה של BUN ו-sCr עקב ההשפעה המפצה של הכליה הנגדית [25]. עם זאת, הכליה הפגועה גרמה לביטוי גנים אינטנסיבי הקשור ל-AKI ול-lcn2. אפילו לאחר 2-16 שבועות של עלבון UIRI, הכליה הפגועה יצרה התפתחות פיברוזיס לא פתורה וביטוי גנים הקשור לדלקת, שהיו מאפיינים מוכרים היטב ב-CKD [26]. לגבי IRI חד צדדי דו-שלבי, Wei et al. פיתח מודל חדש של AKI ל-CKD במשך שבועיים של אינדוקציה של UIRI, ולאחר מכן הוציא את הכליה הנגדית שלמה. מודל זה הציג התפתחות מתקדמת של מעבר AKI ל-CKD, כולל הפרעה מתמשכת בתפקוד הכליות לאחר כריתת כליה והשפעות מזיקות בפיברוזיס כליות [27]. בניגוד ל-CKD, לעיתים רחוקות יש מחקרים בתחום ה-PBUTs ב-AKI. עלבון AKI הגורם לשימור רעלן אורמי נובע מירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR), המוביל להגברת רעלנים אורמיים של מולקולה קטנה שלא ניתן לסלק דרך התסנין הגלומרולרי וזה משנה את הפרופילים המטבוליים המקדמים היווצרות מבשר של רעלן אורמי. בסעיף הבא, אנו מפרטים את הסיבות האפשריות להצטברות PBUTs לאחר AKI מהיבטים רבים, כולל ירידה בתפקוד ההפרשה, שינוי מטבולי וסינתזת מבשר.

3.1. אובדן תפקוד הפרשה בתאי אפיתל כלייתי לאחר AKI

נמק צינורי חריף הוא תוצאה שכיחה של AKI [28]. עם אובדן תאי אפיתל בצינוריות הכליה, תפקוד הפרשת הכליות ירד באופן דרמטי לאחר AKI עקב אובדן ביטוי OAT1/3 בתאי צינורית פרוקסימליים [29]. משפחת העל של OATs הם הטרנספורטרים החשובים המתבטאים ב-RTECs ויש להם תפקיד בספיגה מחדש של מצע ובחיסול [30]. ביניהם, OAT1/3 אחראי על הובלת PBUTs ממחזור הדם לסינון על ידי האפיתל הצינורי והפרשה. נמצא ש-IS מצטבר במודל AKI in vivo [29,31]. בשונה מרמות BUN ו-sCr שחוזרות לרמות נורמליות בשלב ההתאוששות של AKI [25], יתרה מכך, העבודה הנוכחית שלנו מצאה שהצטברות של ה-PBUT המופרש נמשכת ללא עלייה ב-BUN ו-sCr לאחר 10 ימים של איסכמיה חד-צדדית-רפרפוזיה. מודל עכברי פציעה [32]. לכן, חשבנו שמודל UIRI יהיה מודל מתאים לחקור את התפקידים של PBUTs במעבר AKI ל-CKD.

3.2. הרכב AKI Alert Gut Microbiota המוביל לסינתזה של PBUTs

המיקרוביוטה של ​​המעי ממלאת תפקיד מכריע בהומאוסטזיס החיסוני של המארח ומשפיעה על תפקודים ביולוגיים מחוץ למעיים. הרעיון של ציר כליה-מעי עורר לאחרונה תשומת לב רבה יותר בתחום חקר ה-AKI וה-CKD. יאנג וחב'. הוכיח כי AKI המושרה על ידי איסכמיה מעורר דיסביוזיס במעי, הגדלת Enterobacteriaceae ו-Escherichia coli, והפחתת Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp et al. חושפים ששפע גבוה יותר של Enterobacteriaceae ו-Escherichia coli נמצא בחומר צואה של חולי CKD [34], והם גם אחראים ל-PBUTs ולסינתזה של מבשרי-p-cresol ואינדול [35,36]. יתר על כן, הירידה ברמות של Lactobacillales קשורה להתפתחות CKD, דלקת, מחסור בחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA) ואובדן חדירות מעיים [37,38]. SCFAs הם המטבוליטים של מיקרוביוטה במעיים ומשמשים כמקור אנרגיה לתאי אפיתל מעיים, אפנון חיסוני וחיזוק שלמות המעי [38,39]. מכיוון שהמיקרוביוטה של ​​המעי והמיקרו-סביבתה שולטים בייצור PBUT, ויסות חיסוני והתקדמות מחלת כליות, המחקר על ניהול חיידקי המעי ב-AKI ו-CKD פורח ויעילותם הטיפולית ראויה לחקירה נוספת [40-42].