מעלה ויסות טלומראז ומדכאי גידולים: התמקדות בהתערבויות אנטי-אייג'ינג חלק 1

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

CT תקציר:רוב האוכלוסיות האנושיות עוברות מעבר דמוגרפי לגבי מבנה הגיל שלהן. מעבר זה בא לידי ביטוי במחלות כרוניות שאינן מדבקות הנמנות בין התורמים העיקריים לנטל המחלה. בהתחשב בכך שתהליך ההזדקנות הוא גורם סיכון מרכזי למצבים כאלה, הבנת המנגנונים העומדים בבסיס ההזדקנות ומחלות הקשורות לגיל היא קריטית לפיתוח אסטרטגיות להשפיע על בריאות האדם ברמת האוכלוסייה ו/או הפרט. שני היבטים שונים של תהליך ההזדקנות (כלומר, קיצור טלומרים והצטברות נזקי DNA) הראו אינטראקציה בהשפעה חיובית על ההישרדות החציונית של עכברים. עם זאת, אסטרטגיות שמטרתן לתרגם ידע כזה ליתרונות בריאותיים ממשיים של האדם טרם נדונו. בכתב יד זה, אנו מציגים חשיפות פוטנציאליות המתאימות להתערבויות ברמת האוכלוסיה ומקשרות את תפקידי האוכלוסייה (בהתבסס על חשיפות התנהגותיות) והתערבויות אנטי-אייג'ינג ברמת הפרט (בהתבסס על מתן מולקולה קטנה) ברמות שונות של מחלה. מְנִיעָה. אנו מציעים חשיפות כגון צריכה מתונה של יין. הפחתת צריכת קלוריות ואורח חיים פעיל עשויה להיות שימושית למניעה ראשונית וראשונית, בעוד מולקולות קטנות המפעילות תגובות טלומראז ו/או דיכוי גידול מתאימות יותר למניעה שניונית ושלישונית (אם כי חשובות למניעה ראשונית בתתי קבוצות של אוכלוסיות ספציפיות). כמו כן, אנו מצביעים על הצורך לחקור את ההשפעות, על הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל, של שילובים שונים של חשיפות אלו בניסויים אקראיים מבוקרים שנערכו היטב, ומציעים רנדומיזציה מנדלית כחלופה חשובה לאיסוף מידע באוכלוסיות אנושיות לגבי ההשפעות של התערבויות אנטי-אייג'ינג אפשריות.

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

מילות מפתח:הזדקנות, טלומראז, דיכוי גידולים, התערבויות ברמת האוכלוסייה, רמות מניעת מחלות

ליקויים ומחלות הקשורים לגיל הם כיום בין הגורמים הנפוצים ביותר לתחלואה ותמותה ברחבי העולם. מצבים כמו מחלות לב וכלי דם, סרטן וסוכרת מהווים חלק ניכר מעומס המחלות ברוב המדינות מאז שמבנה הגילאים של אוכלוסיות האדם השתנה וממשיך להשתנות לקראת עלייה בשיעור של קבוצת המבוגרים (כתוצאה מעלייה בתוחלת החיים וירידה בשיעורי הפריון)[1]. למרות שאינו גורם הסיכון היחיד למצבים כאלה, תהליך ההזדקנות עצמו הוא הגורם הבסיסי והצפוי ביותר לליקויים הנוטים להתרחש אצל קשישים. לכן, התערבויות המכוונות למנגנוני הבסיס של תהליך ההזדקנות הפיזיולוגי מבטיחות טיפול ומניעה (לפחות חלקית) של מחלות הקשורות לגיל.ישנם מספר מנגנונים המוכחים כגורמים או מעודדים הזדקנות, אשר שולבו לאחרונה כגורמים תורמים לתהליך הרב-פקטורי הנקרא הזדקנות. בהקשר זה, סימני ההזדקנות המוצעים הם מנגנונים הפועלים בעיקר ברמה המולקולרית או התאית, וכתוצאה מכך להזדקנות ברמת האורגניזם על ידי השפעות מצטברות של כל גורם אינדיבידואלי וכן על ידי משחק גומלין מורכב למדי בין שניים או יותר מאלה [2] ].צמיחת הפין cistancheלמרות ההכרה במורכבות ובטבע הרב-פקטורי של תהליך ההזדקנות כפי שהוא מובן כיום, כתב יד זה יתמקד בביולוגיה של הטלומרים, וליתר דיוק, במשחק הגומלין בין אורך הטלומרים ותגובות דיכוי הגידול בנוגע לתפקוד תאי גזע בוגרים (ASCs). זה מוצדק בעובדה שביולוגיה של הטלומרים היא בין מנגנוני ההזדקנות המבוססים והנחקרים ביותר, שחשיבותם ניתן לראות בעובדה שפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה לשנת 2009 הוענק למגלי הטלומראז [3]. בנוסף, שני סימני היכר נוספים של הזדקנות, כמו גם משחק הגומלין ביניהם, נחשבים: הצטברות נזקי DNA (נדון כאן בהתייחס לתגובות דיכוי הגידול) ותשישות ASC; לפיכך, לפחות חלק מהאינטראקציה המורכבת בין גורמים סיבתיים שונים של הזדקנות מטופל.

טלומרים, דיכוי גידולים ו-ASC בהזדקנות וסרטן: סקירה כללית

טלומרים הם DNA עשירים בגואנין (5' TTAGGGG 3') חוזרים בדנ"ם הממוקמים בקצוות של כרומוזומים אוקריוטיים בשילוב עם קומפלקס חלבון הנקרא shelterin [4]. שלמות הטלומרים חיונית כדי למנוע קצוות של כרומוזומים להיות מוכרים כשברי DNA כפול גדילים ולהתמזג יחד [5]. בשל חוסר היכולת של המנגנון הסלולרי לשכפל את הקצוות של הכרומוזומים הליניאריים (כלומר בעיית השכפול הקצה)[6] ובשל תופעות אחרות כמו עקה חמצונית [7], הטלומרים מתקצרים לאחר כל חלוקת תא. בסוגי תאים מסוימים - כולל תאי גזע עובריים, תאי גזע של קו נבט ו-ASC - הפעילות של קומפלקס ריבונוקלאופרוטאין הנקרא טלומראז נוגדת את קיצור הטלומרים על ידי הארכת מבנים אלה באמצעות שעתוק הפוך דה נובו [8, 9]. טלומראז מורכב בעיקר משתי תת-יחידות: ה-telomerase reverse transcriptase (מקודד על ידי TERT -EntrezGene ID:7015), שביטויו הוא הגורם המגביל העיקרי לפעילות טלומראז (שכן הרכיב השני נמצא ברמות שונות במספר רקמות) . תת-יחידה זו מזרזת את התגובה על בסיס תבנית RNA הנקראת רכיב RNA telomerase (מקודדת על ידי TERC-EntrezGene ID:7012). תפקוד לקוי של טלומרים (הנגרמת מקיצור מתקדם של טלומרים או ביטול מכסה של טלומרים) מעורר תגובות דיכוי הגידול (אפופטוזיס ו/או הזדקנות), ובכך מגביל את יכולת הקיום של התא. ב-ASC, רמות הטלומראז מספיקות רק כדי לעכב את קיצור הטלומרים [10], וכתוצאה מכך, ה-ASC מגיעים בסופו של דבר למצב קריטי של אורך הטלומרים עם הזמן. בהתחשב בתפקידים הבסיסיים של ASCs בשמירה על הומאוסטזיס של האורגניזם על ידי קידום חידוש עצמי של רקמות, קיצור הטלומרים משחק תפקיד מרכזי בהזדקנות האורגניזם ובמחלות הקשורות לגיל על ידי הגבלת כדאיות ASCs.יתרונות cistanche סלסהואכן, מחקר אלגנטי באמצעות עכברים מהונדסים הראה כי הסרת תאים מזדקנים [כלומר, pl6(Ink4a) חיוביים] יכולה להאריך את תוחלת הבריאות לא רק על ידי מניעה או עיכוב של תפקוד לקוי של רקמות, אלא גם על ידי הקלה על ליקויים הקשורים לגיל שכבר הוקמה [11].

מצבים רבים הקשורים לגיל הוכחו כבעלי תפקוד לקוי של טלומרים כגורם סיבתי חשוב. בהקשר זה, חשוב לציין שגם לביולוגיה של הטלומרים יש תפקיד קריטי בסרטן. חוסר היציבות הגנומית הנגרמת על ידי הפרעה בתפקוד הטלומרים מניעה מאוד הצטברות של מוטציות, וכתוצאה מכך, רכישת מאפיינים גידוליים [13]. יתרה מכך, פעילות הטלומראז היא מנגנון ההנצחה העיקרי של גידולים (נוכח בכ-85% -90 אחוזים ממקרי הסרטן בבני אדם)[14,15], ובכך מהווה סמן ביולוגי סרטני נפוץ ביותר. למעשה, גם תפקוד לקוי של הטלומרים וגם פעילות הטלומראז נחשבים כשני סימני היכר לסרטן [16]. לכן, החשיפה ממחישה את משחק הגומלין בין ביולוגיה של טלומרים ודיכוי גידולים בליקויים הקשורים לגיל (במיוחד בנוגע לכישלון חידוש עצמי של רקמות) וסרטן, כאשר ליכולת של מנגנון דיכוי הגידול לחוש טלומרים מתקצרים באופן קריטי יש תפקיד מכריע ב" איזון" בין שני המצבים הקשורים לגיל בכל הנוגע לתפקוד לקוי של הטלומרים. יחסי גומלין כאלה נדונו ביתר פירוט במקום אחר בהקשר של דיסקראטוזיס מולדת (תסמונת טלומרים)[17].

אורך הטלומרים ודיכוי הגידול: השפעות אנטי-אייג'ינג פוטנציאליות

אחת התפיסות המוקדמות ביותר שלפיהן קצוות כרומוזומים קשורים איכשהו ליכולת של תאים להתחלק במבחנה התגבשה בתיאוריה של הזדקנות במבחנה שפורסמה לפני יותר מ-30 שנה [18]. בין העדויות הניסויות המוצקות ביותר לתפקידם של הטלומרים בהזדקנות, ניתן לצטט מחקרים במבחנה של פיברובלסטים אנושיים, שהראו שקיצור הטלומרים מתרחש במהלך מעברים סדרתיים [19] ושאורך הטלומרים הראשוני מנבא את היכולת לשכפל במבחנה [20] ]. חשוב לציין שעד אז, התפקידים של דיכוי הגידול בהשראת הזדקנות תלוית קיצור טלומר (שהוכח כתלוי בחלבוני מחסום DNA נזק, כגון 53 ו-RB המקודדים על ידי TP53 ו-RB1; EntrezGene ID:7157 ו 5925, בהתאמה) כבר הוכרו [21].מינון cistanche tubulosa redditלאחר מכן, הוכח שהכנסת ביטוי TERT מרכיב מחדש את פעילות הטלומראז ומאריך את תוחלת החיים (במקביל עם טלומרים ארוכים יותר, חלוקת תאים נמרצת והזדקנות מופחתת) של תאים אנושיים נורמליים במבחנה [22-24].

למרות שניתן היה לצטט מספר מחקרים בעלי אופי שונה, שני מחקרים ציוני דרך בעכברים סיפקו ראיות רבות ערך רלוונטיות לדיון זה. אחד מהם השתמש באסטרטגיית הנדסה גנטית אלגנטית שאפשרה הפעלה מחדש של TERT בעכברים מהדור המאוחר של טלומראז (כלומר בעלי חיים חסרי טלומרים) כדי להראות שטלומראז יכול להפוך ניוון רקמות הקשור לגיל במספר איברים (למשל, אשכים) , טחול ומעי), במיוחד לרבות הרקמה העצבית (שנחשבת לרקמה בעלת מחזור נמוך)[25]. המחקר השני שילב ביטוי TERT מכונן ברקמות אפיתל (כלומר, תחת ויסות הקדם KRT5 EntrezGene ID: 3852 -) וביטוי מוגבר (תחת הוויסות הרגיל שלהם) של גנים לדיכוי הגידול [כלומר, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029)-המקודד לחלבונים p16 ו-Arf-ו-TP53], וכתוצאה מכך עכברים עמידים לסרטן ארוכים הנקראים SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์עכברים אלו שימשו להערכת השפעות אורך החיים של טלומראז ברקע עמיד לסרטן (מה שחשוב בהתחשב בסיכון לסרטן הקשור לפעילות טלומראז מכוננת). הן בעכברים הכוללים והן בעכברים נטולי סרטן, השפעה ברורה של טלומראז בהארכת ההישרדות החציונית. נצפה [26]. יתרה מזאת, חשוב לקחת בחשבון שהביטוי המוגבר של גנים לדיכוי הגידול בעכברים כבר הוכח כמגן מפני הזדקנות [27], וזה בהתאם לתפיסה שמדכאי גידולים מרסנים את התפשטות ASCs (ובכך מעכבים את תשישותם) הוכחו כמפחיתים או מונעים הצטברות של ASCs עם נזק ל-DNA [28].

בנוסף לעובדה שמחקר עכברי SUPER-M ייצג תרומה מרכזית להבנת הטלומראז ודיכוי הגידול בהזדקנות וסרטן, תצפית מפורטת יותר של תוצאות ההישרדות החציוניות (כפי שהוצגו בפרסום שלאחר מכן [29]) חושפת. שטלומראז ודיכוי גידולים הם משנה השפעה זה על זה בבעלי חיים כלליים ונטולי סרטן (טבלה 1). ואכן, שינוי אפקט כזה כבר יכול להיות מזוהה על ידי השוואת הבדלי הישרדות חציוניים של TgTERT-Sp53 עם עכברים עמידים לסרטן SUPER-M, כשהאחרון מראה הבדל גדול בהרבה (ולאחר מכן, השפעה חזקה יותר של טלומראז) מהראשון .כמה cistanche לקחתעם זאת, בהתבסס על טבלה 1, ניתן לציין גם כי אותו הדבר קורה עבור דיכוי גידול (כלומר, יש לו השפעה הרבה יותר גדולה על ההישרדות החציונית כאשר מתרחש במקביל לפעילות הטלומראז המכוננת באפיתל).

חשוב לציין, הערכים בטבלה 1 מצביעים גם על [אם כי חציון ההישרדות בעכברי SUPER-M (בהשוואה לעכברי Sp53) היה גדול יותר עבור בעלי חיים הסובלים מסרטן] שלהוספת TgTERT ברקע עמיד לסרטן יש השפעות דומות אם לא מעט גבוהות יותר. על ההישרדות החציונית הכוללת. תצפית כזו מאפשרת את ההשערה שאם משולבת עם עמידות לסרטן, עלייה בפעילות הטלומראז (לכל הפחות) אינה מגבירה את הסיכון לסרטן, ואולי אפילו תהיה לה השפעות אנטי-סרטניות מתונות. מצד שני, ההבדלים שנצפו בהישרדות החציונית של בעלי חיים כלליים וללא סרטן בהשוואה לעכברי SUPER-M ו-Sp53 יכולים פשוט להצביע על כך שעלייה כזו במהלך החיים מעידה על סרטן שהוא גורם מוות חשוב גם ברקע של טלומראז דיכוי גידול רגולציה. רציונל כזה תואם את הטבע הרב-פקטוריאלי של הסרטן (עם סימני היכר רבים מלבד חוסר תפקוד של טלומרים ונזקי DNA/הצטברות מוטציות)[16] והרעיון שהפעלת טלומראז גידולית נחשבת בדרך כלל כאירוע מאוחר יחסית בקרצינוגנזה, שעלול להתרחש תוצאה של חוסר היציבות הגנומית הנגרמת על ידי, למשל, תפקוד לקוי של הטלומרים [13].

מאמר זה מופק מתוך הזדקנות ומחלות • כרך 5, מספר 1, פברואר 2014