חסינות מאומנת במחלות קרדיווסקולריות טרשתיות

תַקצִיר:

טרשת עורקים מאופיינת בדלקת בלתי פוסקת בדופן העורק שבה מונוציטים ומקרופאגים ממלאים תפקיד מכריע. במהלך השנים האחרונות, דווח כי תאים ממערכת החיסון המולדת יכולים לפתח פנוטיפ פרו-דלקתי ממושך לאחר גירוי קצר לא רק עם מוצרים מיקרוביאליים אלא גם גירויים אתרוגניים אנדוגניים.

היפראקטיבציה מתמשכת זו של מערכת החיסון המולדת מכונה חסינות מאומנת ויכולה לתרום לפתופיזיולוגיה של טרשת עורקים. חסינות מאומנת מתווכת באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי ומטבולי ומתרחשת הן בתאי חיסון מולדים בוגרים והן באבות מח העצם שלהם. בנוסף למונוציטים, תאים חיסוניים מולדים ולא-אימוניים אחרים המעורבים בשלבים שונים של טרשת עורקים יכולים לפתח מאפייני זיכרון דומים. מנגנון זה מספק מטרות תרופתיות חדשות ומרגשות שניתן להשתמש בהן כדי למנוע או לטפל במחלות לב וכלי דם.

מערכת החיסון המולדת כוללת סדרה של תאים ומנגנונים קשורים שיכולים להתגונן מפני זיהומים זרים באופן לא ספציפי. תאים של מערכת החיסון המולדת מזהים פתוגנים ופועלים עליהם באופן לא ספציפי. בניגוד למערכת החיסון הנרכשת, מערכת החיסון המולדת אינה מספקת חסינות הגנה ארוכת טווח אלא קיימת בכל בעלי החיים והצמחים כהגנה מהירה מפני זיהום.

בנוסף למערכת החיסונית המולדת של גוף האדם, עלינו גם לשפר את חסינותנו באמצעות חיי היומיום, כגון תזונה בריאה ופעילות גופנית. במקביל, Cistanche יכול גם לשפר חסינות. Cistanche הוא אחד המרכיבים העיקריים של Cistanche, בעל השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, יכול להפחית יצירת רדיקלים חופשיים, לנקות רדיקלים חופשיים ולהגן על התאים מפני נזקים מהסביבה החיצונית. במקביל, cistanche יכול גם לקדם את ההתרבות והפעילות של תאי חיסון ולשפר את חסינות האדם.

מוצר תוסף Click cistanche deserticola

תקציר גרפי:

תקציר גרפי זמין עבור מאמר זה.

מילות מפתח:

טרשת עורקים ◼ מחלות לב וכלי דם ◼ דלקת ◼ חסינות מולדת ◼ מונוציט.

טרשת עורקים היא הגורם העיקרי למחלת לב וכלי דם (CVD). בתהליך של טרשת עורקים, מונוציטים ממלאים תפקיד חשוב בהיווצרות, (דה) ייצוב ופריצה של רובד טרשת עורקים. חֲסִינוּת.

זה מאופיין בפנוטיפ פרו-דלקתי ממושך עם תגובת ציטוקינים חזקה יותר לגירוי שלאחר מכן.2 הפעלת יתר מתמשכת זו של מערכת החיסון המולדת עלולה לתרום לדלקת הבלתי פוסקת של דופן כלי הדם האופיינית לטרשת עורקים.1

בסקירה זו, נדון בטריגרים ובמנגנונים השונים של חסינות מאומנת בהקשר של טרשת עורקים במבחנה וב-in vivo וכיצד השינויים התפקודיים של תאים מאומנים (אימוניים ולא אימוניים) יכולים להשפיע על הפתופיזיולוגיה של טרשת עורקים.

מבוא קצר לזיכרון חיסוני מולד

במהלך העשור האחרון, עדויות הצביעו על כך שתאי חיסון מולדים, כגון מונוציטים, מקרופאגים ותאי רוצח טבעיים (NK) יכולים לפתח מאפיינים של זיכרון אימונולוגי לאחר חשיפה קצרה למיקרואורגניזמים. זיכרון חיסוני מולד זה, המכונה חסינות מאומנת, מאופיין בתגובת ציטוקינים מוגברת לאתגר משני באמצעות תכנות מחדש תפקודי של התאים.2 חשיפה קצרה של מונוציטים לפתוגנים, כגון Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans או מרכיב דופן התא שלה -גלוקאן יכול לשנות את תפקוד התא באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי ומטבולי, ובכך לעורר ייצור מוגבר של ציטוקינים מעוררי דלקת וכימוקינים בתגובה לעלבון משני, שיכול להיות שונה מהעלבון הראשוני.3–5 מודל החסינות הקלאסי המאומן במבחנה מורכב מ החשיפה של מונוציטים אנושיים מבודדים למשך 24 שעות לגירויים מגוונים שיכולים לגרום לאימון, ולאחר מכן שלב 6-יום שטיפה ומנוחה שבו מונוציטים מתבדלים למקרופאגים. לאחר מכן, מקרופאגים שמקורם במונוציטים עוברים גירוי מחדש למשך 24 שעות נוספות עם אגוניסטים של TLR (Toll-like receptor), בעיקר ליפופוליסכרידים.6 לסקירה מלאה של חסינות מאומנת, מנגנוניה והשפעותיה, אנו מפנים למאמר סקירה עתידי מאת Tercan ואח' בסדרה זו.

מנקודת מבט אבולוציונית, חסינות מאומנת מתפקדת כתגובת הגנה של המארח מפני זיהומים חוזרים, אך היא יכולה גם להוביל למצב לא מסתגל.7 השפעה מזיקה זו יכולה להיות קיימת במצבים שבהם תאי חיסון תורמים לפתופיזיולוגיה של הפרעות דלקתיות כרוניות כגון כמו טרשת עורקים. ראשית, חסינות מאומנת יכולה להיות אחד מהמנגנונים התורמים לקשר האפידמיולוגי הידוע בין הנטל הזיהומי לבין CVD טרשת עורקים.8 שנית, בנוסף למוצרים מיקרוביאליים, חסינות מאומנת יכולה להיגרם גם על ידי גירויים אתרוגניים אנדוגניים, אשר מודגש להלן.

גירויים אטרוגניים אנדוגניים שיכולים לגרום לחסינות מאומנת במבחנה ובאינבו

גירויים אנדוגניים לא מיקרוביאליים שיכולים לעורר חסינות מאומנת כוללים ליפופרוטאינים והורמוני יותרת הכליה בין גורמים אחרים, הידועים כתורמים להתפתחות של CVD טרשת עורקים (ASCVD). בחלק זה, נדון בכמה גירויים אנדוגניים אתרוגניים המעוררים חסינות מאומנת במונוציטים ומקרופאגים במבחנה ובתרחישים הקליניים הקשורים אליהם.

ליפופרוטאינים

ליפופרוטאינים הם מבנים ביוכימיים המאפשרים העברת שומנים הידרופוביים בדם והם רלוונטיים בפיתוח של CVD.9 oxLDL (ליפופרוטאין בעל צפיפות נמוכה מחומצן) הוא ליפופרוטאין שונה ומהווה אחת מהמולקולות האטרוגניות המרכזיות בתוך הפלאק שמפעילה את מערכת החיסון. תאים, על ידי התקשרות לקולטנים הקשורים לממברנה והפעלת יצירת תאי קצף לאחר ספיגה על ידי מקרופאגים.10 מקרופאגים שמקורם במונוציטים נחשפו לזמן קצר לריכוז נמוך של oxLDL במבחנה וחוללו מחדש עם אגוניסטים TLR רלוונטיים 6 ימים לאחר מכן, כגון Pam3CSK4 וליפופוליסכרידים. TLR 2 ו-4, בהתאמה, מייצרים יותר ציטוקינים וכימוקינים אתרוגניים, כגון TNF (גורם נמק גידולי), IL (אינטרלוקין) 6, MCP1 (חלבון chemoattractant monocyte 1), ויותר מטאלופרוטאינזים מטריקסים מאשר קבוצת ביקורת לא מאומנת.

יתרה מזאת, יצירת תאי קצף מוגברת 6 ימים לאחר החשיפה הראשונית ל-oxLDL, עקב ביטוי יתר של SR-A (קולטן ספוג-A) ו-CD36 והורדת ויסות הטרנספורטרים של זרימת הכולסטרול ABCA1 (ATP-binder cassette transporter A1) ו-ABCG1 ( טרנספורטר קלטת קושר ATP G1).11 מבחינה מכאנית, אימון המושרה על ידי oxLDL תלוי בהפעלת TLR2 ו-4,11 ובאותות אינטרלוקין-1, מכיוון שהוא נמנע על ידי דגירה במקביל עם אנטגוניסט קולטן IL-1 .12

בדומה לאימון המושרה על ידי Bacille Calmette-Guérin ו-glucan, מקרופאגים אלו המאומנים ב-oxLDL מראים חיווט מחדש מטבולי ואפיגנטי עמוק.

גליקוליזה וזרחון חמצוני מווסתים למעלה בתאים המושרים על ידי oxLDL, וזה תלוי במסלול האיתות mTOR/HIF1 (מטרה יונקית של גורם rapamycin/hypoxia-inducable 1- ).13 עיכוב תרופתי של מסלול mTOR והאותות מולקולות מעורבות, כמו גם עיכוב של גליקוליזה עם 2-deoxyglucose, מנעו את העלייה בגליקוליזה ואת הפנוטיפ הפרו-דלקתי במקרופאגים.14

הוכחה נוספת לתפקיד חיוני לגליקוליזה באימון המושרה על-ידי שור-LDL נובעת מהתצפית שבקבוצה גדולה של נבדקים בריאים, שונות גנטית באנזימים גליקוליטים מרכזיים קשורה להשראת ייצור ציטוקינים בעקבות פרוטוקול אימון ex vivo של מבודד. מונוציטים.13 מקרופאגים מאומנים ב-oxLDL מאופיינים גם בתכנות מחדש אפיגנטי: ישנה העשרה של שינוי ההיסטון המפעיל H3K4me3 (טרימתילציה של ליזין 4 בהיסטון 3), על מקדמי גנים המקודדים לציטוקינים פרו-דלקתיים ופרו-אטרוגניים ולכימוקינים כמו IL6. TNF , SR-A ו-CD36.11 חסימה פרמקולוגית של מתיל-טרנספראזות היסטון מנעה לחלוטין אימון על ידי ox-LDL, מה שמצביע על כך ששינויים אפיגנטיים אימנו חסינות על ידי oxLDL.11

לחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית שיש להם רמות גבוהות מאוד של LDLc (כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) יש סיכון מוגבר לפתח ASCVD. למונוציטים שלהם יש פנוטיפ מאומן במונחים של ייצור ציטוקינים מוגבר, סמני הפעלת מונוציטים מוגברים, וויסות הפעלה של מערכת החיסון, מסלולים מטבוליים ודלקתיים בהשוואה לביקורות בריאים.15 זה קשור להעשרה של H3K4me3 ונוכחות נמוכה יותר של H3K9me3 בגוף. אזור מקדם של TNF. 15

בניגוד למחקרים קודמים, שבהם חסינות מאומנת נמנעה בהצלחה במבחנה באמצעות סטטינים,16 נקבע שטיפול בסטטינים למשך שלושה חודשים אינו מחזיר חסינות מאומנת in vivo בחולי היפרכולסטרולמיה משפחתית.15 ניתוח Ex vivo של מונוציטים מחולי היפרכולסטרולמיה משפחתיים הראה שלמרות הירידה ברמות הכולסטרול לאחר 3 חודשי טיפול בסטטינים, הפנוטיפ הפרו-דלקתי במונוציטים נמשך, דבר המצביע על כך שסטטינים יכולים למנוע אימון, אך לא להחזיר אותו.15

ליפופרוטאין נוסף שיכול לעורר חסינות מאומנת הוא Lp(a) (ליפופרוטאין[a]), הנשא העיקרי במחזור של פוספוליפידים מחומצנים, אשר ממלא תפקיד חשוב באטרוגנזה.17 מונוציטים מתורמים בריאים הודגרו במבחנה במשך 24 שעות עם Lp(a) ) שבודדו מחולים עם רמות גבוהות של Lp(a) מראים ייצור ציטוקינים פרו-דלקתי מוגבר לאחר אתגר ליגנד TLR 6 ימים מאוחר יותר בהשוואה לביקורות לא מאומנות. אימון מקרופאגים שמקורו במונוציטים הוחלש על ידי נוגדני פוספוליפידים נוגדי חמצון, מה שמעיד על כך שתהליך זה מתווך על ידי פוספוליפידים מחומצנים.18 מונוציטים שבודדו מחולים עם רמות גבוהות של Lp(a) הראו יכולת הגירה טרנס-אנדותל מוגברת.

In vivo, חולים עם רמות גבוהות של Lp(a) במחזור הדם היו בעלי קשירה מוגברת של לויקוציטים לדופן העורקים ודלקת עורקים מוגברת. לאחר גירוי ex vivo עם Pam3Cys וליפופוליסכרידים, מונוציטים הציגו יכולת מוגברת לייצר ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון IL6 ו-TNF. 18 במחקר שנערך לאחרונה, הוכח כי הורדה חזקה של רמות Lp(a) יכולה להפוך את ההפעלה הפרה-דלקתית של מונוציטים בחולים עם CVD, מה שמראה שלפחות חלק מהאפקט הפרו-דלקתי הזה הוא הפיך.19

מחקר שנערך לאחרונה בעכברים חקר זיכרון חיסוני מולד המושרה על ידי היפרכולסטרולמיה על ידי חשיפת עכבר Ldlr−/− הנוטה לטרשת עורקים לתזונה מערבית. הוכח שתקופת 4-שבוע של דיאטה מערבית הובילה לתכנות מחודש פרו-דלקתי ארוך טווח של תאי חיסון מולדים במחזור הדם ותאי האב המיאלואידיים שלהם במח העצם, שנמשכו לאחר החזרה לדיאטה רגילה לתזונה נוספת. 4 שבועות.

תאי גזע ואב המאומנים המאומנים הללו אופיינו בשגשוג מוגבר ובנטייה למיאלופיאזיס ותגובה דלקתית מוגברת לאחר מכן לקראת אתגרים הבאים.12 מעניין שבמודל זה, נראה כי חסינות מאומנת תלויה גם בנתיבים דלקתיים, כגון IL1 ו הפעלת NLRP3 (NLR family pyrin domain 3).12 הממצא שחסינות מאומנת מתרחשת ברמה של אבות מיאלואידים מסביר את התצפית בבני אדם in vivo שחסינות מאומנת (במקרה זה על ידי חיסון Bacille Calmette-Guérin) נמשכת לפחות מספר חודשים למרות זמן מחצית החיים הקצר של מונוציטים במחזור.3,20 לקריאה נוספת על חסינות מאומנת במח העצם, הקורא מופנה למאמר עתידי של Chavakis et al בסדרה זו.

הורמוני יותרת הכליה

מתח אקוטי, למשל, במצב של אוטם שריר הלב, או מתח פסיכו-סוציאלי כרוני קשור לסיכון מוגבר ל-ASCVD ובמודלים של בעלי חיים עם האצה זמנית של טרשת עורקים.21 ידוע כי אוטם שריר הלב מזרז טרשת עורקים ומגביר את סיכון עתידי ל-ASCVD על ידי הפעלה של מערכת העצבים הסימפתטית ושחרור מח עצם לאחר מכן של תאי חיסון דלקתיים.22

כדי להבין את הקשר בין קטכולאמינים, דלקת ו-CVD, הוצע לאחרונה כי קטכולאמינים מעוררים חסינות מאומנת.23 אכן, מקרופאגים שמקורם במונוציטים שנחשפו לריכוז רלוונטי של אפינפרין/נוראפינפרין הראו רמות מוגברות של TNF ו-IL6 לאחר אימוציות ליפופוליסכרידים של 6 ימים. יותר מאוחר. בדומה ל-oxLDL, פנוטיפ חסינות מאומן זה היה קשור ליכולת גליקוליטית מוגברת וזרחון חמצוני. מחקרי עיכוב פרמקולוגיים הראו שהקולטן -אדרנרגי 1 ו-2 ומסלול cAMP-protein kinase A היו חיוניים לאימון המושרה על ידי קטכולמין.23

פנוטיפ מונוציטים פרו-דלקתי זה נצפה גם בחולים עם פאוכרומוציטומה, גידול נוירואנדוקריני נדיר בבלוטת יותרת הכליה הגורם לייצור יתר של קטכולאמינים, אשר נחשפים מדי יום להתקפים חולפים של שחרור קטכולמין. תגובת ציטוקינים במונוציטים מגורים. מעניין לציין שהייצור המוגבר של TNF לא הפחית באופן משמעותי חודש לאחר ההסרה הניתוחית של הגידול. ניתוח אפיגנטי הראה כי H3K4me3 מועשר באזורי פרומטור של גנים פרו-דלקתיים, אם כי זה לא הגיע למשמעות בגלל מספר החולים הנמוך.23

אלדוסטרון הוא הורמון אדרנל נוסף הקשור ל-CVD. ייצור מוגבר של אלדוסטרון של יותרת הכליה האוטונומית, הנקרא גם היפראלדוסטרוניזם ראשוני, הוא גורם שכיח ליתר לחץ דם, הקשור לסיכון גבוה יותר ל-ASCVD.25 כדי לחקור אם הפעלה חיסונית מולדת מעורבת בתיווך סיכון גבוה זה, מונוציטים אנושיים נחשפו לזמן קצר אלדוסטרון באמצעות מודל חסינות מאומן קלאסי. ואכן, הייצור שלהם של ציטוקינים מעודדי דלקת לאחר ליפופוליסכרידים וריסטימולציה של Pam3Cys על ידי מקרופאגים שמקורם במונוציטים 6 ימים לאחר מכן הוגבר, שהוסדר באמצעות ה-MR (קולטן מינרלוקורטיקואידים).

מבחינה מכאנית, אלדוסטרון לא גרם לשינויים כלשהם בגליקוליזה ובזרחון חמצוני כפי שניתן לראות באימוני oxLDL, אך הוא השפיע על המטבוליזם התוך תאי על ידי השראת סינתזה של חומצות שומן. ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון TNF ו-IL6, המצביעים על כך שאלדוסטרון גורם לאימון של מקרופאגים שמקורם במונוציטים במבחנה. עם זאת, בחולים עם היפראלדוסטרוניזם ראשוני, מונוציטים במחזור לא אופיינו ביכולת ייצור ציטוקינים מוגברת.

רק לאחר התמיינות חיצונית למקרופאגים בנסיוב אוטולוגי, המקרופאגים של חולי היפראלדוסטרוניזם ראשוני הראו ביטוי TNF גבוה יותר.27 חשוב לציין, נראה כי חולים עם היפראלדוסטרוניזם ראשוני סבלו מדלקת בדופן העורקים, כפי שהוערכה על ידי הספיגה של פלואורודאוקסיגלוקוז מסומן רדיואקטיבי.27 ממצאים אלה מצביעים על כך. שאלדוסטרון שונה ממנגנוני החיסון המאומנים המבוססים על ידי גירויים אחרים ויש לעשות מחקר נוסף כדי לחקור אילו מנגנונים עומדים ביסוד דלקת דופן כלי הדם וסיכון מוגבר ל-CVD בחולים אלו.

חסינות מאומנת בחולים עם CVD מבוסס

בנוסף לחולים עם גורמי סיכון לטרשת עורקים, דווחו מאפייני חסינות מאומנים גם בחולים עם ASCVD מבוסס. מונוציטים מבודדים טריים מחולים עם מחלת עורקים כליליים סימפטומטית הראו יכולת ייצור ציטוקינים מוגברת בהשוואה לביקורות בריאים שנמשכו לאחר התמיינות אקס-וויו למקרופאגים במשך 5 ימים. מצב פעיל זה של דלקת מוביל ליצירת מיני חמצן תגובתיים במיטוכונדריה המווסתים על ידי האנזים הגליקוליטי PKM2 (pyruvate kinase M2) המגבירים את הייצור של IL6 ו-IL1 באמצעות STAT3 (מתמר אותות ומפעיל שעתוק 3).28

במחקר בלתי תלוי, יכולת ייצור הציטוקינים המוגברת של מונוציטים במחזור הייתה קשורה למאפיינים מטבוליים ואפיגנטיים של חסינות מאומנת: וויסות יתר של אנזימים גליקוליטים מפתח וחיווט אפיגנטי מחדש בסימני היסטון של גנים פרו-דלקתיים מפתח הקשורים לטרשת עורקים.29

לאחרונה הוכח שהפנוטיפ הדלקתי הזה מתהפך על ידי התערבות באורח חיים במחקר קטן של הוכחה עקרונית בחולים בסיכון ל-CVD. בקבוצת חולים עם השמנת יתר עם או בלי יתר לחץ דם, התערבות להפחתת התנהגות בישיבה במשך 16 שבועות הראתה תוצאות חיוביות. התערבות זו הביאה להפחתה משמעותית ביכולת ייצור הציטוקינים של מונוציטים מבודדים לאחר גירוי ex vivo TLR. זה בא יחד עם ירידה בגליקוליזה וקצב זרחון חמצוני המצביע על כך שחסינות מאומנת מעורבת. אולם מחקר זה לא חקר את הרמה האפיגנטית; לפיכך, נותר לקבוע אם אורח החיים אכן מכוון לחסינות מאומנת.30 בסך הכל, הפחתת התנהגות בישיבה יכולה לייצג גישה חשובה למניעה או הפחתת דלקת בטרשת עורקים.

בנוסף, מחקר שנערך לאחרונה מצביע על כך שחסינות מאומנת עשויה גם לתרום למחלת כלי דם קטנים במוח. זהו הגורם החשוב ביותר בכלי הדם לירידה קוגניטיבית ולדמנציה, המאופיינת בטרשת עורקים וחולקת גורמי סיכון חשובים עם טרשת עורקים. בתוך קבוצה של חולים עם מחלת כלי דם קטנים במוח, ייצור ציטוקינים לאחר גירוי ex vivo של מונוציטים מבודדים היה קשור לקצב התקדמות המחלה בהדמיית MRI.31 יש צורך בניתוח נוסף של שינויים אפיגנטיים אפשריים.

חסינות מאומנת מעבר למונוציט

עדויות אחרונות מצביעות על כך שחסינות מאומנת מתרחשת לא רק במונוציטים אלא גם בתאים חיסוניים מולדים ולא חסינים אחרים הממלאים תפקידי מפתח בטרשת עורקים, כולל NK, תאי אנדותל ותאי שריר חלק של כלי הדם (SMC).

תאי NK הם תאים גרעיניים חיסוניים מולדים המספקים למארח הגנה אנטי-גידולית ואנטי-ויראלית.32 יש תיעוד שפע של נוכחות תאי NK ברובד הטרשתי. כימוקינים, כגון MCP1 ו-fractalkine (CX3CL1 [ligand chemokine (CX3-C motif) 1]), יכולים לגייס תאי NK לדופן העורקים והפעלה רצופה מובילה לייצור ציטוקינים פרואטרוגניים כמו IFN (אינטרפרון).

מעניין לציין שהחדירה לתאי NK גבוהה יותר בפלאקים תסמינים של קרוטידים מאשר בפלאקים אסימפטומטיים.33 בדופן העורק בנוכחות ox-LDL, תאי NK מקיימים אינטראקציה עם תאים דנדריטים המובילים להפעלה מוגברת של תאי NK ולהתבגרות של תאים דנדריטים, לאחר מכן. קידום הפוטנציאל הדלקתי של שתי אוכלוסיות התאים והחמרת הנגע הטרשתי.34 מעניין שבדומה לתאי חיסון מולדים אחרים, לתאי NK יש פוטנציאל לפתח זיכרון אימונולוגי. חיסון Bacille Calmette-Guérin של מתנדבים בריאים הגביר את הייצור של ציטוקינים מעודדי דלקת בתאי NK לאחר גירוי חיידקי בלתי קשור באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי 3 חודשים לאחר החיסון.35

באופן דומה, זיהום ב-cytomegalovirus מקנה זיכרון של תאי NK, ללא תלות בזיכרון אימונולוגי של תאי T ו-B.36,37 בהתחשב בכך של-oxLDL יש תפקיד בהפעלת תאי NK ודלקת, מפתה לשער על ההשפעה של חסינות מאומנת ב-NK תאים ותפקידם באטרוגנזה. יתכן שגירויים (לא) זיהומיים או אנדוגניים יכולים גם לגרום לחסינות מאומנת בתאי NK התורמים לדלקת פלאק, אך יש צורך בחקירה נוספת.

כמו כן, הוכח כי תאים לא-אימוניים מציגים פנוטיפים של זיכרון,38 וכנראה שגם מנגנון זה יכול לתרום לאטרוגנזה. תאי אנדותל ו-vSMC, שניהם תורמים ליצירת פלאק, הוכרו כבעלי מאפיינים חיסוניים עם יכולתם להפריש ציטוקינים, לזהות דפוסים מולקולריים ולהציג אנטיגנים.

בתרביות תאי אנדותל, תקופה קצרה של חשיפה לגלוקוז גבוהה גורמת לפנוטיפ פרו-דלקתי ממושך עם ייצור ציטוקינים מוגבר. זיכרון היפרגליקמי זה מתווך על ידי שינויים אפיגנטיים שנכתבו על ידי מתילטרנספראז Set7,39 המסדיר את הביטוי של חלבונים אתרוגניים מרכזיים כגון MCP1.40 כדי לקרוא עוד על התפקיד הפוטנציאלי של גלוקוז בחסינות מאומנת, אנו מתייחסים למאמר העתידי של Choudhury וחב' ב- הסדרה הזו. לאחרונה, הוכח כי Lp(a) ובמיוחד הפוספוליפידים המחומצנים שלו מסוגלים לתכנת מחדש תאי אנדותל לפנוטיפ פרו-דלקתי ופרואטרוגני יותר באמצעות וויסות עלייה של הגליקוליזה, בדומה לאימון מונוציטים.41

ב-vSMCs, לסדרה של קולטנים, כולל LOX-1 (קולטן ליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה של לקטין) ו-TLLR, יש חשיבות בהתחלה והתקדמות של טרשת עורקים.42 ביטוי היתר של גנים אלה, מונע לפעמים על ידי שינוי אפיגנטי H3K9me3, מביא להפעלה של מסלולים ואותות פרו-דלקתיים שלא רק משפיעים על המטבוליזם התאי אלא גם מעוררים ייצור של ציטוקינים וכימוקינים הקשורים לטרשת עורקים.43

פנוטיפ דומה נצפה לאחר גירוי קצר של vSMC עם oxLDL, המעיד על פוטנציאל אימון של תאים לא-אימוניים בכלי הדם.44 בנוסף, תאים לא-אימוניים אחרים כגון פיברובלסטים, יכולים לעבור תכנות מחדש אפיגנטי ולהציג תגובה דלקתית מוגברת לאחר גירוי מחדש בדלקת פרקים, מה שמחזק את התיאוריה של זיכרון אימונולוגי בתאים לא-אימוניים.45,46 למרות שתפקידם של תאי אנדותל ו-vSMC בטרשת עורקים הוקם באופן נרחב, מחקרים אחרונים מראים שחסינות מאומנת יכולה לתרום להשפעות הפונקציונליות ארוכות הטווח, המופעלות על ידי גירויים אתרוגניים.

יישומים קליניים ושאר השאלות

למרות שבשנים האחרונות טיפולים אנטי דלקתיים, כגון canakinumab47 ו-colchicine,48 הוכחו כמפחיתים CVD, ישנן תופעות לוואי חשובות ונותר סיכון שיורי גדול. לכן, יש צורך דחוף בטיפולים חדשים, וחסינות מאומנת עשויה לספק מטרות תרופתיות מרגשות שניתן להשתמש בהן בהקשר זה.

מנגנונים מרכזיים המסדירים את הנוף הדלקתי בחסינות מאומנת הם תכנות מחדש מטבולי ואפיגנטי של התאים המיאלואידים, המתוארים בפירוט על ידי Lutgens וחב' בסדרה זו ובביקורות קודמות.2 תיאורטית, תהליכים אלה ניתנים לאיפונון תרופתי, כפי שתואר. בפירוט מאת Mulder et al.49 אנזימים אפיגנטיים ספציפיים המווסתים חסינות מאומנת הם KDM5 (ליזין demethyltransferase 5) ו-Set7 (תחום SET המכיל 7, היסטון ליזין מתילטרנספראז).

בחסינות מאומנת באופן ספציפי, הצטברות של פומאראט יכולה לגרום לתכנות מחדש אפיגנטי על ידי עיכוב ה-KDM5 היסטון demethylases.50 יתרה מכך, ל-methyltransferase Set7 נמצא תפקיד חשוב בחסינות מאומנת הנגרמת על ידי גלוקן, ויסות שינויים בתיווך H3K4me1- בזרחן חמצוני. 7 ורנ"א ארוכים שאינם מקודדים, המתוארים בפירוט במקום אחר.2,4.

בנוסף לשיפוץ אפיגנטי, ההתאמות המטבוליות המתרחשות במהלך האימון מציעות מטרות טיפוליות פוטנציאליות. מסלולים מטבוליים חשובים שזוהו הם מסלול הגליקוליזה, גלוטמינוליזה ומסלול ה-mevalonate.2 במונוציטים אנושיים מבודדים עיכוב של האנזים הגליקוליטי המושרה PFKFB3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose2,{{5} }}ביספוספטאז 3) עם המולקולה הקטנה 3PO (3-[3-pyridinyl]-1-[4-pyridinyl]-2-נכונה-1- ) מונע חסינות מאומנת הנגרמת על ידי oxLDL במבחנה.13 מעניין לציין ש-3PO מעכבת גליקוליזה באופן חלקי בלבד, ולאחרונה דווח כי מתן סיסטמי של 3PO לעכברים הנוטים לטרשת עורקים אכן מפחית באופן משמעותי את התפתחות הנגעים הטרשתיים, למרות שהפוקוס של מאמר זה היה על מטבוליזם גליקוליטי של תאי אנדותל.52 סטטינים יכולים למנוע חסינות מאומנת הנגרמת על ידי -גלוקאן ו- oxLDL במבחנה.16 חשוב להבין, עם זאת, שסטטינים לא הצליחו להחזיר את הפנוטיפ החיסוני המאומן בחולים עם היפרכולסטרולמיה, בהם הסימנים האפיגנטיים כבר נכתבו.15

החיסרון החשוב ביותר של התערבות פרמקולוגית בתהליכים אפיגנטיים ומטבוליים הוא שתהליכים אלו מתרחשים בכל תא בודד בגוף האדם עם תפקודים מגוונים. לכן, זה קריטי לשלב תרופות המכוונות ספציפית לאנזימים המעורבים בחסינות מאומנת עם שיטות מסירה המאפשרות מיקוד ספציפי של סוגי תאים. ננו-חלקיקים שימשו בטיפול במחלות דלקתיות בשל הפוטנציאל שלהם לכוון לתאים ספציפיים.49

לדוגמה, במודלים של טרשת עורקים של עכברים, ננו-חלקיקי rHDL (reconstituted high-density lipoprotein) ננו-חלקיקים היו מסוגלים לחסום היווצרות רובד על ידי מיקוד ספציפי של מקרופאגים פלאק.53 בדומה, ננו-צינוריות פחמן עמוסות במעכבי מסלול אנטי-פגוציטי הפחיתו את הביטוי הפאגוציטוזי של דלקתיות מחדש. ציטוקינים במקרופאגים נגעים בעכברים חסרי Ldlr.54 לאור הרבגוניות של ננו-חלקיקים, ניתן לפתח אימונותרפיות מגוונות שיכולות לספק ספציפיות ולמקד רק את האזורים וסוגי התאים המעניינים אותם.

מסקנות

עדויות מצביעות על כך שדלקת בדרגה נמוכה היא חלק מהפתוגנזה של טרשת עורקים ומתווכת בעיקר על ידי מערכת החיסון. בסקירה זו, הדגשנו את המנגנונים שיכולים לשייך חסינות מאומנת להתפתחות והתקדמות של ASCVD בהתבסס על נתונים קליניים ואינבו (איור). הבנה טובה יותר של ההשלכות המולקולריות והמערכתיות של חסינות מאומנת והשפעתה על טרשת עורקים תאפשר פיתוח של טיפולים ממוקדים חדשים למניעת וויסות ASCVD.

מידע על המאמר

התקבל ב-17 ביוני 2020; התקבל ב-19 באוקטובר 2020.

השתייכות

המחלקה לרפואה פנימית ומרכז Radboud למדעי החיים המולקולריים, המרכז הרפואי האוניברסיטאי Radboud, Nijmegen, הולנד (DF-G., SB, MGN, NPR). המחלקה לאימונולוגיה ומטבוליזם, המכון למדעי החיים והרפואה, אוניברסיטת בון, גרמניה (MGN).

תודות

הדמות נוצרה עם BioRender.com.

מקור המימון

עבודה זו נתמכה על ידי מענק IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research the Netherlands) (CVON2012-03 ו-CVON2018-27) ותוכנית המחקר והחדשנות של האיחוד האירופי Horizon 2020 REPROGRAM במסגרת הסכם מענק מס' 667837 ל NP Riksen ו-MG Netea. MG Netea נתמך על ידי מענק מתקדם של מועצת המחקר האירופית (ERC) (ERC 833247) וארגון הולנד למחקר מדעי שפינוזה מענק (NWO SPI 94- 212). NP Riksen הוא מקבל מענק מ-ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) Call Transnational Joint 2018, אשר נתמך על ידי קרן הלב ההולנדית (JTC2018, פרויקט MEMORY); 2018T093). S. Bekkering נתמך על ידי קרן הלב ההולנדית (מענק Dekker 2018-T028).

גילויים

MG Netea הוא המייסד המדעי של Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

הפניות

1. Moore KJ, Sheedy FJ, פישר EA. מקרופאגים בטרשת עורקים: איזון דינמי. Nat Rev Immunol. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. הגדרת חסינות מאומנת ותפקידה בבריאות ובמחלות. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–388. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille Calmette-Guerin משרה הגנה לא ספציפית2-תלויה ב-NOD מפני הדבקה מחדש באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי של מונוציטים. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. תכנות אפיגנטי של הבחנה בין מונוציטים למקרופאגים וחסינות מולדת מאומנת. מַדָע. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/science.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, et al. גליקוליזה אירובית בתיווך mTOR ו-HIF-1 - כבסיס מטבולי לחסינות מאומנת. מַדָע. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. זיהום בקנדידה אלביקנס מעניק הגנה מפני הדבקה מחדש באמצעות תכנות מחדש תפקודי של מונוציטים. Cell Host Microbe. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. חסינות מאומנת: תוכנית של זיכרון חיסוני מולד בבריאות ומחלות. מַדָע. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. אימן חסינות מולדת כמנגנון חדשני המקשר בין זיהום והתפתחות טרשת עורקים. Circ Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. ברנט ג'וניור. ליפידים, ליפופרוטאינים, טרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. תָא. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. ליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה גורם לייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים לטווח ארוך ויצירת תאי קצף באמצעות תכנות מחדש אפיגנטי של מונוציטים. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K, et al. תזונה מערבית מפעילה תכנות חיסון מולד3-תלוי ב-NLRP. תָא. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T, et al. חיווט מחדש של חילוף החומרים של הגלוקוז מגדיר חסינות מאומנת הנגרמת על ידי ליפופרוטאין מחומצן בצפיפות נמוכה. י מול מד (ברל). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. מתח חמצוני תלוי mTOR מווסת חסינות מולדת מיומנת המושרה על ידי oxLDL במונוציטים אנושיים. אימונול קדמי. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovic B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M, et al. טיפול בסטטינים אינו מחזיר חסינות מאומנת בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית. Cell Metab. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. cement.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT, et al. אינדוקציה מטבולית של חסינות מאומנת דרך מסלול ה-mevalonate. תָא. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. פוספוליפידים מחומצנים כתיאוריה מאחדת לליפופרוטאינים(א) ולמחלות לב וכלי דם. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10.1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, et al. פוספוליפידים מחומצנים על ליפופרוטאין(א) מעוררים דלקת בדופן העורקים ותגובת מונוציטים דלקתית בבני אדם. מחזור. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG, et al. הורדת ליפופרוטאין(א) בעוצמה בעקבות טיפול אנטי-סנס באפוליפופרוטאין(א) מפחיתה את ההפעלה הפרו-דלקתית של מונוציטים במחזור הדם בחולים עם רמות גבוהות של ליפופרוטאין(א). Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S, et al. חיסון BCG בבני אדם מעורר חסינות מאומנת דרך תא האבות ההמטופואטי. Cell Host Microbe. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. הפרעות הקשורות לסטרס וסיכון למחלות לב וכלי דם: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסיה, מבוקר אחים. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T, et al. אוטם שריר הלב מאיץ טרשת עורקים. טֶבַע. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM, et al. קטכולאמינים מעוררים חסינות מאומנת במונוציטים במבחנה ובאינבו. Circ Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. פיאוכרומוציטומה ופרגנגליומה. בתוך: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al, eds. אנדוטקסט. South Dartmouth, MA: MDText. com, Inc; 2000. עדכון אחרון 4 בינואר 2018.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. אירועים קרדיווסקולריים ונזק לאיברי מטרה באלדוסטרוניזם ראשוני בהשוואה ליתר לחץ דם חיוני: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. אלדוסטרון משרה חסינות מאומנת: תפקידה של סינתזת חומצות שומן. Cardiovasc Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E, et al. דלקת בדופן העורקים ופעילות המטופואטית מוגברת בחולים עם אלדוסטרוניזם ראשוני. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL, et al. האנזים הגליקוליטי PKM2 מגשר על חוסר תפקוד מטבולי ודלקתי במחלת עורקים כליליים. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME, et al. הפעלה מולדת של תאי חיסון ושיפוץ אפיגנטי בטרשת עורקים סימפטומטית ואסימפטומטית בבני אדם in vivo. טרשת עורקים. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. התערבות בפעילות גופנית של שישה עשר שבועות בנבדקים עם סיכון קרדיו-מטבולי מוגבר משמרת את התפקוד החיסוני המולד למצב פחות פרו-דלקתי. J Am Heart Assoc. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. מאפייני חסינות מאומנים קשורים למחלה מתקדמת של כלי דם קטנים במוח. שבץ. 2018;49:2910– 2917. דוי: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Natural killer cells: התפתחות, התבגרות וניצול קליני. אימונול קדמי. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barillà C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F, et al. פלאקים טרשת עורקים סימפטומטיים של הצוואר קשורים לחדירה מוגברת של תאי רוצח טבעי (NK) ורמות גבוהות יותר בנסיוב של ליגנדים קולטן המפעילים NK. אימונול קדמי. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. תאים רוצחים טבעיים ברשת החסינות המולדת של טרשת עורקים. אימונול לט. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. חסינות מאומנת הנגרמת על ידי BCG בתאי NK: תפקיד להגנה לא ספציפית מפני זיהום. קלינ אימונול. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, et al. זיהום Cytomegalovirus מניע גיוון אפיגנטי אדפטיבי של תאי NK עם שינוי בתפקוד האיתות והאפקטור. חֲסִינוּת. 2015;42:443–456. doi 10.1016/j. immune.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. איתות ציטוקינים פרו-דלקתי נדרש ליצירת זיכרון תאי הורגים טבעיים. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. חסינות מאומנת הנישאת על ידי תאים שאינם חיסון. מיקרוביול קדמי. 2018;9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. הבחנה בשינויים היפרגליקמיים על ידי Set7 בתאי אנדותל כלי דם. Circ Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. שינויים אפיגנטיים הקשורים לזיכרון גליקמי. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C, et al. ליפופרוטאין אתרוגני(a) מגביר את הגליקוליזה של כלי הדם, ובכך מקל על דלקת והוצאת לויקוציטים. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. תפקיד של תא שריר חלק בכלי הדם בדלקת של טרשת עורקים. BMB Rep. 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD, et al. ויסות אפיגנטי של תאי שריר חלק בכלי הדם על ידי דימתילציה של היסטון H3 ליזין 9 מחליש את השראת גן המטרה על ידי איתות דלקתי. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. מנגנונים של חסינות מולדת מאומנת בתאי שריר חלקים אנושיים בעלי תכשיר oxLDL. אימונול קדמי. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H, et al. פעילות היסטון דהאצטילאז/אצטילאז בסך הרקמה הסינוביאלית שמקורה בחולי דלקת מפרקים שגרונית ודלקת מפרקים ניוונית. דלקת פרקים ראוום. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. פעילות מוגברת וביטוי של היסטון דאצטילאז 1 על גורם נמק-אלפא של הגידול ברקמה הסינוביאלית של דלקת מפרקים שגרונית. Arthritis Res Ther. 2010;12:R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, et al; קבוצת ניסיון של CANTOS. טיפול אנטי דלקתי עם canakinumab למחלות טרשת עורקים. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. יעילות ובטיחות של קולכיצין במינון נמוך לאחר אוטם שריר הלב. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. מיקוד טיפולי של חסינות מאומנת. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, et al. גלוטמינוליזה והצטברות פומראט משלבים תוכניות אימונומטבוליות ואפיגנטיות בחסינות מאומנת. Cell Metab. 2016;24:807–819. doi 10.1016/j. מלט.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L, et al. ה-Set7 lysine methyltransferase מווסת את הפלסטיות בזרחן חמצוני הנחוץ לחסינות מאומנת הנגרמת על ידי -גלוקן. נציג תא 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. עיכוב חלקי של גליקוליזה מפחית את האטרוגנזה ללא תלות בניאווסקולריזציה תוך פלאק בעכברים. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM, et al. ננו-חלקיק ליפופרוטאין משוחזר עתיר סטטין, מעכב דלקת רובד טרשת עורקים. נאט קומון. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V, et al. ננו-חלקיקים פרו-אפרוציטוזיס נספגים באופן ספציפי על ידי מקרופאגים נגעים ומונעים טרשת עורקים. Nat Nanotechnol. 2020;15:154–161. doi: 10.1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com