פיתוח טיפול עבור ניוון שרירים בעמוד השדרה: נקודות מבט לניוון שרירים והפרעות ניווניות של עצבים חלק 9

SOD1

הגן המקודד Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) היה המוטציה שזוהתה הראשונה שגורמת fALS [62,254].

Superoxide Dismutase (SOD) הוא אנזים נוגד חמצון חשוב הממלא תפקיד בשמירה על איזון חיזור בתאים. מחקרים מראים שיש קשר הדוק בין SOD לזיכרון.

קודם כל, SOD יכול לחסל רדיקלים חופשיים בגוף, להפחית נזקים חמצוניים לממברנות התא ולהגן על המבנה והתפקוד של נוירונים. זה עוזר לשפר את ביצועי הזיכרון, במיוחד אצל מבוגרים. מחקר אחד מצא כי רמות SOD בקשישים קשורות קשר הדוק ליכולות הקוגניטיביות שלהם, כאשר רמות גבוהות יותר של ביטוי SOD קשורות ליכולות קוגניטיביות טובות יותר.

שנית, SOD יכול גם לקדם יצירת נוירונים ולשפר את הפלסטיות של המוח. זה חשוב מאוד לשימור ושיפור הזיכרון. מחקר מראה ש-SOD יכול לעורר שגשוג של תאי גזע עצביים באזור ההיפוקמפוס של המוח ולשפר את ביצועי הזיכרון.

בנוסף, SOD יכול גם להפחית תגובות דלקתיות ולעכב מוות נוירוני. יש לכך גם השפעה חיובית על מניעת הידרדרות קוגניטיבית ומחלות.

לסיכום, יש קשר הדוק בין SOD לזיכרון. בחיי היומיום, אנו יכולים להגן על תאי המוח ולשפר את ביצועי הזיכרון על ידי הגדלת צריכת SOD, כגון אכילת מזונות עשירים יותר ב-SOD, כגון אוכמניות, ברוקולי וכו'. במקביל, שמירה על אורח חיים בריא, כגון מתון פעילות גופנית ועבודה ומנוחה סדירה, מועילה גם לקידום היצירה והתחזוקה של SOD. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהמרכיבים הפעילים הרבים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

רוב המוטציות של SOD1 (18.9%) תואמות ל-fALS, בעוד ש-1.2% חופפים למקרי sALS[334], שניהם מציגים דפוס תורשה דומיננטי[6-8]. רוב המוטציות SOD1 הגורמות ל-ALS אינן חושפות שום מתאם בין פעילות אנזימטית של SOD1 לבין חומרת מחלת ה-ALS [48, 221, 269].

אובדן תפקוד של Sod1 בעכברי נוק-אאוט של הגן Sod1 אינו גורם לפגמים מתמידים בהארכת האקסון המוטורית [142] או ניוון מוטוניאורוס [244]. בנוסף, נוכחות או היעדר Sod1 של עכבר אנדוגני אינה משפיעה על ההישרדות של עכברים המבטאים את הטרנסגן האנושי SOD1G85R [36].

זה טוען ל-GOF רעיל למרות ש-SOD1-LOF עשוי שלא להיכלל לחלוטין. במחקר קליני שלב 1/2/3 מבוקר פלצבו שהסתיים לאחרונה, SOD1 היה ממוקד על ידי ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8 בדצמבר, 2015 עד 24 במרץ, 2021) להשתקת המוטנט כמו גם האלל מסוג פראי [20201 ].זה היה מחקר 3-חלק (A, B, C) לבחינת היעילות, הבטיחות והסבילות של BIIB067.

מתן BIIB067 הביא לדיכוי של כ-36% של SOD1 ב-CSF שנראה בטוח עבור חולי SOD1-ALS[201]. זה נשאר פתוח, האם זה מספיק לדיכוי לטווח ארוך של השפעות רעילות של SOD1 מוטנטי, למרות שהמתן נראה בטוח.

רק כמה תופעות לוואי הקשורות לנקב מותני דווחו[201]. שני החלקים הראשונים (שלב 1/2) לא תוכננו בעיקר להערכת התפקוד המוטורי. עם זאת, הם גילו שטיפול זה עשוי להאט את התקדמות המחלה ומוביל לביצועים טובים יותר בבדיקות דינמומטריה ידניות [201]. השפעות אלו נמשכו בשלב 3 שהחל במאי 2019 כדי להעריך את היעילות הקלינית.

כל סוגי המוטציות SOD1 ורמות החומרה של חולי ALS סימפטומטיים נכללו. כדי לחקור את ההשפעות הטיפוליות של BIIB067 בחולי ALS טרום-סימפטומטיים, שוב החל מחקר שלב 3 מבוקר פלצבו (שנמצא כעת במצב גיוס) ב-17 במאי 2021 (NCT04856982). המטרה העיקרית היא להעריך את היעילות של BII067 בחולי ALS-SOD1 פרה-סימפטומטיים עם רמות נוירופילמנטים גבוהות.

היעדים המשניים כוללים הערכת בטיחות, פרמקודינמיקה וסמנים ביולוגיים לטיפול-תגובה. תאריך סיום המחקר המשוער הוא המחצית השנייה של 2027.

C9ORF72

לפחות באירופה ובארה"ב, הגורם הגנטי השכיח ביותר של ALS ושל דמנציה פרונטומפורלית (FTD) הוא התרחבות חוזרת של הקסנוקלאוטיד GGGGCC (G4C2) בגן הפתוחה של מסגרת הקריאה 72 (C9ORF72) הממוקמת בכרומוזום 9.

המוטציה מהווה כ-34% מ-fALS וכמעט 25% ממקרי FTD משפחתיים (C9ALS/FTD) באוכלוסיות אירופאיות [302, 334]. עד 25 חזרות של G4C2 נמצאות אצל אנשים בריאים, בעוד שחולי C9ALS/FTD מכילים מאות עד אלפי חזרות [60, 245, 253].

ההרחבה ממוקמת ב-intron1 המכיל גם את אזור הפרומוטור של התמליל השני עבור C9ORF72 [161, 204, 205]. לפיכך, רמות ביטוי מופחתות של השניה המקבילה תומללו לירידה ברמות החלבון C9ORF72 בחולים כאלה.

עם זאת, אזור התפשטות פנימי זה מתורגם גם באמצעות צורה לא קנונית של ביוסינתזה של חלבון (תרגום חוזר ללא AUG [RAN]) [15, 212, 335]. בהתבסס על תצפיות של מוקדי RNA או RNA חריגים וכן ייצור של חלבונים חוזרים הומפולימריים דיפפטידים רעילים (DPRs) באמצעות תרגום RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], נראה שמתקיים מנגנון GOF.

ידוע כי מוקדי RNA אנטי-סנס חותרים חלבונים קושרי RNA (RBP), מה שמוביל ל-LOF של נוירונים תואמים ל-RBPsin [163, 168, 189]. דלדול של C9orf72 במוטונוירון מבודדים של עכברים מוביל לשינויים בצמיחת האקסונים ובידול פרה-סינפטי [278].

פנוטיפ זה נצפה גם ב-C9ORF72 ALSpatients'inducible pluripotent stam cell (iPSC)-derivatemotoneurons ודומה לכמה מהשינויים שנצפו במודלים של תרבית תאים של SMA. בהתבסס על ממצאים אלה, הוצעה למטופלי C9ORF72 גישה טיפולית משולבת עם השתקת RNAs המכילים חזרות G4C2- והגדלה בו זמנית של ביטוי C9ORF72 על ידי טיפול גנטי [101].

ה-ASOBIIB078 המכוון לגדיל החושים של תעתיקי C9ORF72 המכילים את החזרת ההקסנוקלאוטיד G4C2 נבדק לבטיחות וסבילות בניסוי קליני שלב 1 עם חולי C9ORF72 ALS מבוגרים (NCT03626012).

המחקר עדיין פעיל עם מועד סיום משוער בסוף שנת 2021. הניסוי כבר החל להיות מלווה במחקר הרחבה שלב 1 (NCT04288856) להערכת בטיחות ארוכת טווח, סבילות, פרמקוקינטיקה והשפעות על התקדמות המחלה של יישום BIIB078 על חולי C9ORF72 שטופלו בעבר . המחקר עדיין נרשם עם סיום משוער באמצע 2023.

FUS

מוטציות ב-FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) הן גורם גנטי לצורות נדירות offALS ו-FTD [35, 162, 303, 304]. מוטציות FUS קיימות ב-4% מחולי fALS ופחות מ-1% מחולי ALS [61, 334] עם דפוס תורשה אוטוזומלי דומיננטי.

החלבון הקושר ל-DNA/RNA, המבוטא בכל מקום, FUS מתמקם בעיקר לגרעין בתנאים פיזיולוגיים [333]. FUS מעורב בתיקון DNA [313] אך פועל גם כחלבון קושר RNA במספר היבטים של חילוף החומרים של RNA כולל ויסות תעתיק [188, 288], שחבור חלופי [121, 135, 164, 252], הובלת mRNA [96], mRNA יציבות [145, 297, 327], וביוגנזה של מיקרו-RNA [105, 213].

GOF ו-LOF רעילים עקב אגרגציה של FUS ומיקום שגוי ציטופלסמי ממלאים תפקיד בפתוגנזה של FUS-ALS/FTD [150]. החלה גישה טיפולית מבוססת ASO עבור ALS הנגרמת על ידי מוטציית FUS א-ספציפית (P525L) הקשורה לצורה אגרסיבית של ALS עם הופעת נעורים. עץ של חולי FUS-ALS כאלה קיבל את Jacifusen, ASO מותאם אישית [13].

חולה FUS-ALS שכבר פיתח בעיות נשימה קיבל טיפול ASO מותאם אישית זה ומת שנה לאחר מכן [14]. התוצאות הראשוניות מהמקרה הזה מרמזות על כך שהשפעות שליליות עשויות להופיע גם על ידי הפיכת ה-FUStranscript מסוג פרא. FUS מקיים אינטראקציה כחלבון קושר RNA עם תעתיקים מכ-5500 גנים [164].

לפיכך, הפלת FUS באמצעות גישת ASO עלולה להפריע לתחלופה של RNAs עם אינטרונים ארוכים, שרבים מהם מקודדים במיוחד לחלבונים סינפטיים [164]. ויסות מטה של ​​תעתיקים כאלה וחלבונים מתאימים החודרים נוירונים ראשוניים גורם לשינויים מורפולוגיים כגון קונוסים מוגדלים של גדילה [225], נויריטים קצרים יותר [134, 225], קוצים דנדריטים לא תקינים [95, 327], והולכה עצבית משתנה [297].
In vivo, הרס של FUS בנוירונים בהיפוקמפוס עכברים גורם להצטברויות פוספו-טאו מוגברות כמו גם לירידה בנוירוגנזה, ולפיכך פנוטיפ דמוי FTD [134, 297]. נתונים אלה דורשים בסופו של דבר מאמצים משופרים בחקירת תרופות המכוונות באופן ספציפי לביטוי FUS.

Jacifusen מתוכנן להינתן לשמונה חולים נוספים עם מוטציות FUS (Figueiredo, M. (2020)-Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, נגיש ב-3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -קרנות שיתוף פעולה-טיפול ניסיוני-למטופלים-עם-נדירים-אלים/). ניסויים נוספים מתוכננים עם ION3763-CS1 המכוון גם למוטציית FUS זו.

הגיוס לניסוי זה יתחיל ביוני 2021, ועד כה אין נתונים קליניים זמינים. טיפולים גנים רלוונטיים עבור SOD1-, C9ORF72- ו-FUSALS מתוארים באיור 4.

חומרים גנטיים ב-ALS

Ataxin-2 הוא חלבון המקודד על ידי הגן ATXN2. הרחבה של מערכת הפוליגלוטמין בגן האנושי ATXN2 מובילה לאטקסיה ספינו-צרבלורית מסוג 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 מאופיין בניוון עצבי במוח הקטן ובזית התחתון הגורם לאטקסיה, פרקינסוניזם ודמנציה. לפני יותר מעשר שנים, התגלה שהרחבת CAG חוזרת זו קשורה לסיכון גבוה יותר ל-ALS [76].

מאז 2017, ידוע שרמות מופחתות של Ataxin-2 באמצעות ASOapproaches מאריכות את תוחלת החיים ומפחיתות פגמים בתפקוד והתנהגות במודל TDP-43-עכבר ALS[21].

בספטמבר 2020, החל גיוס למחקר של חולי ALS עם או בלי הרחבת CAG בגן ATXN2 כדי להעריך את הבטיחות, הסבילות והפרמקוקינטיקה של ASO Ataxin-2 המכונה BIIB105. תאריך סיום המחקר המשוער הוא פברואר 2023. המחקר מופיע בhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com