התפקידים של ILC2 תושב הכליה בדלקת כליות ופיברוזיס
Feb 20, 2022
תאים לימפואידים מולדים (ILCs) הם אוכלוסיית לימפוציטים שהתגלתה לאחרונה עם יכולת ייצור גבוהה של ציטוקינים. סוג-2 ILCs (ILC2s) הם הנחקרים ביותר, והם מפעילים תגובה חיסונית מהירה מסוג-2 כדי לחסל זיהומי הלמינת. הפעלת ILC2 מסיבית ובת קיימא גורמת לדלקת רקמה אלרגית, ולכן חשוב לשמור על פעילות ILC2 נכונה להומאוסטזיס חיסוני. הציטוקין IL-33 המפעיל ILC2-משתחרר מתאי אפיתל לאחר נזק לרקמות, והוא עובר ויסות במגווןמחלת כליותדגמי עכברים ובתוכומחלת כליותחולים. שׁוֹנִיםמחלות כליותבסופו של דבר להוביל לפיברוזיס בכליות, שהוא מסלול נפוץ המוביל למחלת כליות סופנית והיא כרוניתמחלת כליותסימפטום. התקדמות הפיברוזיס בכליות מושפעת ממערכת החיסון המולדת, כולל ILC2s תושב הכליה; עם זאת, התפקידים של ILC2s בפיברוזיס כליות אינם מובנים היטב. בסקירה זו, אנו מסכמים את תפקוד הכליות והאפיון של ILC2 במגווןמחלות כליותולהדגיש את התרומות המוכרות והפוטנציאליות של ILC2s לכִּליָהלַיֶפֶת.
מילות מפתח:ILC2, פיברוזיס בכליות, CKD - מחלת כליות כרונית, ILCreg, IL-33
מבוא כִּליָהפיברוזיס הוא מצב קריטי המובילכִּליָהתפקוד לקוי והוא מאפיין נפוץ של כרונימחלות כליות(CKDs), אשר מתרבים ברחבי העולם (1). הנושא הקליני העיקרי בהתקדמות של פיברוזיס בכליות הוא אובדן שלתפקוד כליות, הדורש דיאליזה אוהשתלת כליהבמחלת כליות סופנית (ESRD) (2).פציעות בכליות, כגון אקוטיפגיעה בכליות(AKI) או גלומרולונפריטיס, תורמים להתקדמות שלכליה fIbrosis ופתולוגיה של CKD. גורמים סביבתיים לרבות תסמונת מטבולית, סוכרת ויתר לחץ דם הם גם גורמי סיכון להתפרצות והתקדמות של מחלת כליות. לאחרונה, רצף AKI-to-CKD הוכר כנושא קליני התורם לפיברוזיס (3). לכן, הקמת טיפולים לפיברוזיס בכליות תשפר את איכות החיים לא רק עבורמחלת כליותחולים אך גם לחולי פיברוזיס רקמות שונים.
פיברוזיס רקמות כרוך במספר גורמים סיבתיים, כגון מעבר אפיתל ואנדותל-מזנכימלי ומערכת החיסון (4, 5). בתוך הכליות,פיברובלסטים בסטרומה כלייתית הופכים למיופיברובלסטים על ידי גורמים פרופיברוטיים כגון TGF-b, PDGF, FGF2 ו-CTGF, ומבטאים את הסמנים הייחודיים למיופיברובלסט a-SMA ופיברונקטין (6-8). גורמים פרופיברוטיים אלו נחשבים לנבועים ממקרופאגים חודרים שנגרמו מדלקת וטרגים נודדים אשר מתקנים נזק לרקמות (9, 10). TGF-b נגזר מכִּליָה-החדרים מקרופאגים M2 וטרגס מגבירים פיברוזיס כליות (10-12). יתר על כן, דווח כי תאים לימפואידים מולדים שזוהו לאחרונה, ILCs, קשורים לפיברוזיס רקמות, כולל בריאות, כבד ומעי (13-16). בכליות,ל-ILC2 יש תפקיד מגן מפני AKI וגלומרולונפריטיס, אך עדיין לא ברור אם הם מעורביםכִּליָהלַיֶפֶת.
בתור ציטוקין 2-מפעיל ILC, IL-33 הוא חבר במשפחת IL-1 והוא הוכר כ"אלרמין" שמתבטא בכל מקום בתאי רקמה שונים (17, 18 ). חלבון IL-33 מחולק לשלושה תחומים, תחום גרעיני, תחום מרכזי ותחום IL-1-כמו ציטוקינים (19, 20). IL-33 מופץ באופן מכונן בגרעינים של תאי אפיתל בתנאים בסיסיים על ידי קשירת הדימר ההיסטון H2A-2B ומוטיב קושר כרומטין בתוך התחום הגרעיני (21). עם התחלת הדלקת, IL מאוחסן באורך מלא -33 משתחרר מהר מהגרעינים, ופרוטאזות שמקורן בתאים דלקתיים שחודרים פועלים על אתר המחשוף בדומיין המרכזי (22). Cleaved-IL-33 בעל פעילות גבוהה והוא נקשר לתאים המבטאים ST2 (IL-33), מה שמוביל להשראת איתות MyD88- IRAK-TRAF לשגשוג, הישרדות וציטוקינים ייצור (18, 23). IL-33-אות ST2 מווסת על ידי גורמים שוניםכִּליָהפציעות ומחלות, המובילות להפעלה של ILC2s ב-כִּליָה(24–27); עם זאת, סביר להניח שזה תלוי בכמות ה-IL-33 אם ILC2s ממלאים תפקיד מגן או מתקדם במחלת כליות. מחקרים אחרונים הוכיחו של-ILC2 כליות יש תפקידים מרכזיים במגווןמחלות כליותופיברוזיס ותיקון רקמות (28-33), כך שמתמקדים בתאים אלה כמטרה טיפולית חדשה. כאן, אנו מדגישים את הממצאים האחרונים על ILC כליות, במיוחד ILC2s, במחלת כליותמוביל לכִּליָהלַיֶפֶת.
ILC SUBSETs ל-ILCs חסרים קולטנים ספציפיים לאנטיגן, כמו קולטני תאי T (TCRs) וקולטנים לתאי B (BCRs), ואינם מבטאים סמני שושלת תאי חיסון קלאסיים. ILCs מופעלים בהתאם לציטוקינים במיקרו-סביבת הרקמה שמסביב וממלאים תפקידים מרכזיים בהגנה מפני זיהום, דלקת ובהומיאוסטזיס חיסוני (34). ILCs מסווגים לשלוש קבוצות בהתאם לתפקודם: ILC1, ILC2 ו-ILC3, המשקפים את החסינות הנרכשת של תת-קבוצות של תאי T עוזרים Th1, Th2 ו-Th17 בהתאמה. ILC1 המביע T-bet מפעיל תגובות חיסוניות מסוג-1 לזיהום ויראלי, GATA3-מבטא תגובות חיסון מסוג ILC2s-2 לזיהום הלמינת, וסוג ILC3s המבטאים RORgt{{21 }} תגובות חיסוניות לזיהום חיידקי. עם זאת, הובהר כי ILCs מעורבים גם בפתוגנזה של מגוון מחלות. בפרט, ל-ILC2 ריאתי יש תפקידים קריטיים באסתמה המלווה בעמידות לסטרואידים (35, 36). הוויסות המתאים של ILCs חשוב אפוא לשליטה במחלות שונות ולשמירה על הומאוסטזיס חיסוני. לאחרונה, דווח על תת-קבוצה חדשה של ILCs, ILCs רגולטוריים (ILCreg), (37). ILCregs מפעילים פונקציות מדכאות מערכת החיסון על ידי ייצור IL-10 ו-TGF-b, בדומה ל-Tregs. למרות ש-ILC1, 2 ו-3 מתפתחים בדרך כלל מאבות תאי לימפה מולדים (ILCP), ILCregs מבדילים מאבות מולד לימפואידים נפוצים (CHILP) באופן תלוי ב-ID (37). מכיוון ש-ILCregs אינם מבטאים את הרגולטור הראשי של Treg foxp3, לא ברור אם ILCregs הם תת-קבוצה עצמאית כמו Tregs. עם זאת, ל-ILCregs יש פוטנציאל לפנוטיפים ותפקודים ייחודיים בהשוואה ל-Tregs, ואלה ייחקרו עוד בעתיד.
התפקוד והרגולציה של ILC2 ILC2s שוכנים ברקמות שונות כגון ריאות, מעי, צביר לימפואידי הקשור לשומן מיזנטרי (FALC), כבד, עור וכִּליָה, ואחראים בעיקר לחיסול הלמינת המתווך על ידי סוג התגובה החיסונית-2. עם נזק לרקמות על ידי חשיפה לאלרגנים ולפתוגנים, IL-33, IL-25 ו-TSLP, שהם הציטוקינים המשפעלים החזקים ביותר עבור התפשטות ILC2 וייצור ציטוקינים, משתחררים מתאי אפיתל המובילים להפעלה מהירה של ILC2s. . לאחר מכן, ILC2s מופעלים מסתירים כמויות גדולות של ציטוקינים מסוג-2 IL-5 ו-IL-13, ומעוררים דלקת אאוזינופילית והיפרפלזיה ברירית. עם זאת, הפעלה חריגה ומתמשכת של ILC2 מעוררת מחלות אלרגיות כמו אסטמה, אטופיק דרמטיטיס ונזלת (38-40), ולכן חשוב מבחינה קלינית להבין את ויסות ILC2. בנוסף, ILC2s מייצרים גם אמפירגולין (Areg) ו-IL-9, התורמים לעיצוב מחדש ולתיקון נזקים לרקמות לאחר דלקת. Areg המופק מ-ILC2s מקדם התפשטות אפיתל ובידול לתיקון אפיתל (41). יתר על כן, IL-9-מייצר ILC2s עוזר לפתור דלקת בדלקת מפרקים שגרונית (42).
למרות שאיתות IL-33 ו-ST2 הם קריטיים בהפעלת ILC2, גירויים אחרים כולל ציטוקינים רגילים של שרשרת g (gc) (IL-2, -7, -9, 15) ו-co -מולקולות מעוררות (ICOS, GITR, PD-1) נדרשות לוויסות ILC2 (43–45). מחקרים רבים זיהו מווסתים חיוביים או שליליים של ILC2s כדלקמן: ציטוקינים (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), נוירופפטידים (VIP, NMU, CGRP), נוירוטרנסמיטורים (קטכולאמין, אצטילכולין). ), מתווכי שומנים (פרוסטגלנדינים וליפוקסינים ממסלול החומצה הארכידונית), הורמונים (אנדרוגן ואסטרוגן), וחומרי מזון (ויטמינים A ו-D ובוטילט) (46-55). מכיוון ש-ILC2s מופצים ברקמות שונות, ההנחה היא שקיימים מנגנוני ויסות ספציפיים לרקמות וגורמים של ILC2s. דיווחנו בעבר שמגיב ללחץ חמצוני Nrf2 מפעיל ריאות-ILC2s, והפעלתם משפרת דלקת אלרגית לריאות (56). מתח חמצוני נוצר לעתים קרובות בפגיעה בכליותומחלות, ולפיכך ILC2s כלייתי עשויים להיות מווסתים על ידי מסלול Keap1-Nrf2. ביחד, ILC2s מוסדרים על ידי גורמים שונים, ויש להם תפקידים מגוונים בהתאם לסביבת הרקמה.
RENAL ILC2 ומחלותILC2s נמצאים גם בכליות העכברים וממוקמים במיוחד בכלי הדם הכלייתיים. ). ILC2s כלייתי מבטאים באופן מכונן IL-5 ו-IL-13 בתנאי מצב יציב, וכמעט כל ה-IL-5 שבא לידי ביטוי נגזר מ-ILC2s ולא Th2 (57). למרות ש-ILC2s מהווים כאחוז אחד מכלל הלויקוציטים הכלייתיים, ביטוי IL-33 מווסת עלייה במספרמחלת כליותמודלים, המצביעים על כך ש-ILC2s כלייתי מופעלים בפוטנציה ומפעילים פונקציות לא ידועות הן בשלב האקוטי והן בשלב הכרוני (איור 1).
AKI מתבטא בהפרעה בתפקוד חריף של הכליות, גורם לחוסר איזון אלקטרוליטים, וקשור למחלות כלשהן, פיברוזיס ומחלות לב וכלי דם. AKIs נגרמים על ידי פגיעה טראומטית, מופחת זלוף כליות עקב ניתוח ומחלות כליות וכלי דם שונות (58). AKIs נחקרו באמצעות מודלים ניסיוניים של בעלי חיים AKI המושרים על ידי שיטות כגון תרופות, פגיעה באיסכמיה-פרפוזיה (IRI) ואלח דם (59). לאחרונה, דווח כי ILC2s ו-IL-33 קשורים לפתוגנזה של AKI. במודל AKI המושרה על ידי cisplatin, Akcay et al. הוכיח כי מתן רקומביננטי IL-33 מחמיר את AKI, בעוד ST2 מסיס, הקושר את IL-33 באופן מועדף כדי לנטרל את פעילותו, משפר את הפתוגנזה שלו (60). מתן IL-33 במינון גבוה גורם להתקדמות AKI באופן תלוי תאי CD4 פלוס T. לעומת זאת, ל-IL במינון נמוך-33 יש אפקט מגן מפני AKI. מודלים של IRI משמשים בדרך כלל כדי לזהות את המנגנונים האחראים לפתוגנזה של AKI ולהראות שלתגובה החיסונית המולדת יש תפקיד קריטי. Cao et al. גילה שטיפול מקדים עם IL-33 משפר את הנזק הכלייתי ומחליםתפקוד כליותבעכברים המושרים על ידי IRI (29). ILC2s כלייתי מוגברים בעכברי Rag1-נוקאאוט על ידי מתן IL-33, ומביאים לצמצום של ציון פגיעה בצינורית וקריאטינין בסרום ללא קשר לחסינות נרכשת. עם זאת, הפחתת ILC באמצעות נוגדן אנטי-CD90 בעכברי Rag1-KO לא מציל נזק צינורי. יתרה מזאת, העברה אדפטיבית של ILC2s הכלייתית שהתפתחה ex vivo משפרת את הפגיעה הכלייתית. תוצאות אלו מצביעות על כך ששפע ILC2s בכִּליָהיש השפעה מגנה כלייתית ולשפרתפקודי כליותב-AKI.
למחלות CKD יש מקורות שונים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ותגובות חיסוניות ורעילות (1). פתולוגיות שונות, כולל דלקת כרונית ופיברוזיס כליות, קשורות לגורמים הבסיסיים של CKDs. הובהר של-ILC2 כליות יש תפקידים חשובים הן בפתולוגיה של AKI והן בפתולוגיה של CKD. IL-33 מקל גם על פגיעה גלומרולרית על ידי זאבת נפריטיס (61). יתרה מכך, התגובה החיסונית מסוג-2 המושרה על ידי IL-25 והשראת מקרופאגים M2 יכולים להקל על הנזק הכלייתי בנפרופתיה הנגרמת על ידי אדרימיצין, שהיא מודל CKD בשימוש נרחב (28). השפעות הגנה אלו דורשות אאוזינופילים שגויסו על ידי IL-5 המיוצרים מ-ILC2s, ו-IL-33 לא מצליח להגןתפקוד כליותלמרות שפע ILC2 בעכברי DdblGATA חסרי אאוזינופיל. עם זאת, אאוזינופילים נחשבים לתאים פרו-דלקתיים במחלות שונות, ולכן לא ברור האם הצטברות אאוזינופילים מגינה מפני נזק כלייתי מבלי להבהיר את המנגנון. בנוסף, ILC2s נשמרים בעכברכליותלמשך עד שמונה שבועות על ידי מתן IL- 33 במשך ארבעה ימים רצופים, כך שיש יתרון קליני להפעלה מתמשכת של ILC2s לטיפול ב-CKD. מעניין לציין ש-IL-233, ציטוקין היתוך של IL-2 ו-IL-33,
תורם לכִּליָההגנה מפני נפרופתיה סוכרתית (30). IL-233 מחליש היפרגליקמיה ופרוטאינוריה בעכברי BTBR.Cg- Lep ob/ob ויש לו פוטנציאל טיפולי לנפרופתיה סוכרתית מסוג -2. ממצאים אלה מרמזים ש-ILC2s הם יעד טיפולי פוטנציאלי ב-AKI ו-CKDs.
בבני אדם, ILCs (שושלת - CD127 פלוס CD161 פלוס אוכלוסיות) מהווים 0.5 אחוזים או פחות מהכללכליה לאימפוציטים (28). בניגוד לכליות עכברים, ILC2s אנושיים מהווים 40 אחוזים או פחות מה-ILCs בכליות, ו-ILC3s הם המרכיבים העיקריים. לא ברור כיצד ההבדל הזה בחוקות ILC של כליות אנושיות ועכבר משפיעכִּליָההומאוסטזיס ופתוגנזה של מחלות. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי ILC2s בדם מווסתים בחולי ESRD (62); עם זאת, לא ברור אם עלייה זו קשורה לפתוגנזה של ESRD. יתרה מכך, דווח גם ששינויים ב-ILC בדם מתואמים עם חומרת ה-DN ו-LN (63, 64). נדרשת חקירה נוספת כדי לקבוע אם ILC2 של כליות אנושיות הם חברים או אויביםמחלות כליות.
ILC2 תורם להתקדמות של פיברוזיס בכליות?כמו כן, הוכח כי ILC2 משפיע על פיברוזיס רקמות שונות. ILC2 תרם שקיעת קולגן באמצעות IL-25 שהוביל לגרימת פיברוזיס ריאתי (13). IL-33 הוא ציטוקינים פרופיברוטי, ומקדמים את ההתחלה וההתקדמות של פיברוזיס ריאות באופן תלוי ST2-(65). חלק מהמחקרים דיווחו כי ILC2 תושב כבד או רקמת לב קשורים לפיברוזיס כבד או לבבי, בהתאמה (66, 67). לכן, סביר להניח שציר ILC2-IL33 משפיע על קידום פיברוזיס של רקמות.כִּליָהפיברוזיס מאופיינת בהצטברות חריגה של מטריקס חוץ-תאי (ECM), ולאחר מכן הרס חזקכִּליָהמבנה ותפקוד (68). פיברוזיס הוא חלק מתגובה נורמלית לשחזור מבנה הרקמה והסביבה. עַלפגיעה בכליות,תאי אפיתל צינוריים וכלי דם פגומים, ותאי חיסון שחודרים משתחררים גורמים פרופיברוטיים עם התקדמות של נזקים כלייתי, ולאחר מכן מופעלים איתותים שונים המובילים לקידום פיברובלסט למעבר myofibroblast חיובי a-SMA. נזקים כלייתיים מתמשכים משבשים את האיזון שלייצור ופירוק ECM, והצטברות מופרזת של ECM מובילים לפיברוזיס חריג, כתוצאה מכךכִּליָהתִפקוּד לָקוּי. התקדמות של פיברוזיס בכליות מעוררת החמרה ב-CKD, והפתולוגיה שלה ממשיכה להיות בלתי הפיך אםתפקוד כליותפחות ברמה מסוימת, וכתוצאה מכך ESRD. בנוסף, סטרומה הכלייתית מייצרת את אריטרופואטין (EPO) הנדרש להתפתחות אריתרוציטים, והפחתתו הנגרמת על ידיכִּליָהפיברוזיס גורם לאנמיה כלייתית. לפיכך, ההתגברות על פיברוזיס בכליות היא חשיבות קלינית בנפרולוגיה.
במהלך פגיעה ודלקת כלייתית כרונית, תאי אנדותל פגועים בכליות וכלי דם משחררים גם IL-33 יחד עם ייצור ECM חריג, ו-ILC2 תושב הכליה נחשבים מופעלים (איור 2). השיטה הנפוצה לחקר פיברוזיס בכליות היא מודל חד-צדדי של חסימת השופכן (UUO), ו-IL-33 מוגבר בסרום ובשתן במודל זה (24,69). למעשה, תאי חיסון מולדים ST2 פלוס גדלים במודל UUO, ומספרי ILC2 גדלים גם אצל עכבריםכִּליָה(25). יתר על כן, Liang et al. הראה כי פיברוזיס הנגרמת על ידי IRI בכליות
מואץ על ידי טיפול אקסוגני IL-33, ופיברוזיס מסיס ST2 משופר (70). מתן מינון גבוה של IL-33 עודד פיברוזיס כלייתי באמצעות AKI, אך העיכוב של IL-33 הפחית פיברוזיס כלייתי הנגרמת על ידי AKI (60). אמנם, מתן IL-33 במינון נמוך ובטווח קצר מחליש את הנזק הכלייתי הנגרם על ידי IRI (28, 29). אלה עשויים לרמוז כי שחרור מתון של IL-33 נגרמת על ידי נזקים כלייתיים קלים בנקודת זמן מוקדמת כדי להגן על נזקי כליות, בעוד שהרס כלייתי מתקדם גרם לשחרור מוגזם וארוך טווח של IL-33 המוביל להחמרת הנזקים הכלייתיים ו לַיֶפֶת. ביחד, ל-ILC2 הכלייתי ול-IL הולם-33 יש תפקידים מרכזיים בכִּליָהלַיֶפֶת.
דווח כי ILC2s מייצרים אמפירגולין (Areg) כדי לשחזר את שלמות האפיתל הריאתי בזיהום ויראלי (71, 72). בכליות, ILC2-מייצר Areg גם הפעיל תפקוד מגן על נזקי כליות על ידי IRI, ותורם ישירות לתיקון המבנה הצינורי הכלייתי (29). נוק-אאוט של Areg ב-ILC2 בתרבית לשעבר ב-vivo באמצעות מערכת CRISPER-Cas9 לא הצליח לשחזר את ציון הפגיעה בצינורית, קריאטינין בסרום, ואפופטוזיס של TEC של הכליות. אפקט הגנה מחדש זה אחראי חלקית למקרופאגים M2 אנטי דלקתיים המושרים על ידי ILC2 משופעל. בעוד שלארג יש תפקיד לקדם פיברוזיס רקמות כולל כבד, ריאות וכִּליָה(73–75). מחקרים אחרונים הצביעו על כך שאיתות Areg-EGFR הגבירו פיברוזיס כליות באבובות הכליות הפרוקסימליות (76, 77). בנוסף, תגובות חיסון מסוג 2 קשורות גם הן באופן עמוק לפיברוזיס. תא CD11c פלוס שמקורו ב-BM מייצר Areg בתגובה לנזקים ברקמות (78), ואלה המייצרים Areg גורמים להפעלת פיברובלסט המובילה לקידום פיברוזיס ריאתי. יתרה מכך, תאי Th2 זיכרון פתוגני המייצרים Areg אימנו אאוזינופילים לייצר כמות גדולה של אוסטאופונטין, והאיצו פיברוזיס ריאתי (79). בנוסף, Liu et al. דווח כי ILC2 נמצא בקורלציה שלילית עם רמת eGFR בחולי סוכרתמחלת כליותחולה עם פיברוזיס כלייתי מקדם (63). למרות שלא מובן היטב אם Areg המופק מ-ILC2 תורם להתקדמות פיברוזיס כליות, ביטוי Areg נדרש לפיברוזיס המושרה על ידי ייצור יתר של TGF-b. מחקרים נוספים יובהרו הקשר בין ILC2, Areg ו-TGF-b המוביל לחשוף את התפקידים של ILC2 בפיברוזיס כליות. ארג מזוהה מסרום ושתן מחולי CKD ו-AKI (77), והוא יהיה כמטרה טיפולית וסמנים ביולוגיים ב-כִּליָהפיברוזיס ומחלות כליות כולל CKD ו-AKI.
שחקן חדש אפשרי ILCreg בפיברוזיס כליותאחת הסיבות לפיברוזיס בכליות היא איתות TGF-b, אשר מאיץ את הפיכת הפיברובלסט למיופיברובלסטים בסטרומה הכלייתית (80). מקרופאגים חודרים לכליות וטרגים תורמים להתקדמות של פיברוזיס בכליות באמצעות ייצור TGF-b. כמו כן, IL-4- ו-IL-13-מייצרים ILC2s קשורים להתקדמות של פיברוזיס בכליות באמצעות אינדוקציה של מקרופאגים M2 (81). יתרה מכך, Wang et al. דיווח כי איתות TGF-b גורם לביטוי ST2 ותורם לפיתוח של ILC2s מאבות ILC2 (82). לכן, הקשר בין מקרופאגים M2, Tregs ו-ILC2s הוא קריטי בפיברוזיס כליות, ו-TGF-b ממלא תפקיד מרכזי ברשתות פרופיברוטיות אלו.
תת-קבוצת ILCreg שהוגדרה לאחרונה מתגוררת בכליות אנושיות וגם בכליות של עכבר, ומהווה מקור ל-TGF-b בכליות (83). ILCregs כלייתי מדכאים תגובות חיסוניות על ידי הפרשת IL-10 ו-TGF-b, והם מבטאים CD25, ICOS וגורם תעתיק Id3, אך לא ST2 ו-KLRG1. ILCregs בתרבית במבחנה מייצרים כמויות גדולות של IL-10 ו-TGF-b ומדכאים את התגובה החיסונית המולדת של ILC1 ומקרופאגים. העברה אדפטיבית של ILCregs מורחבים ex vivo לעכברים שטופלו ב-IRI משתפרתנזק לכליות,כך ל-ILCregs יש פוטנציאל טיפולי עבורמחלת כליות.עם זאת, חשש שכמויות גדולות של TGF-b המופקות מ-ILCregs יכולות לשפר פיברוזיס בכליות, ולכן יש צורך במחקרים נוספים. באופן מסקרן, Morita et al. הוכיח כי ILC2s הם פלסטיים ויכולים להתפתח ל-ILCregs ברקמת האף האנושית. ILC2s מגורים על ידי IL-33 וחומצה רטינואית מופרדים ל-ILCregs, ומייצרים IL-10 כדי לדכא את ILC2s ו-CD4 פלוס תאי T (84). בנוסף, Nakamura et al. הוכיח כי פיברובלסטים רוכשים יכולת ייצור חומצה רטינואית במעבר למיופיברובלסטים במספרפגיעה בכליותדגמים (85). ממצאים אלו מצביעים על כך שפסטיות ILC2-to-ILCreg שכיחה במהלךפגיעה בכליות,מה שמוביל להתקדמות של פיברוזיס בכליות. אלה הם אפוא מטרות טיפוליות פוטנציאליות כתאי מקור TGF-b, אם כי התרומה המלאה של ILCregs לפיברוזיס בכליות היא עדיין חידתית.
סיכום ופרספקטיבה עתידית לקשר של IL-33 ו-ILC2s יש תפקידים מרכזיים בהומאוסטזיס חיסוני של הכליהכִּליָהמחלות המובילות לפיברוזיס בכליות. למרות שהפונקציות של ILC2 במחלות כליותמובנים בהדרגה, יש עדיין לא ברורים בבני אדם. עם זאת, מסקרן ששינוי של ILCs במחזור מתאם עם חומרת מחלות כליה מסוימות. יתרה מכך, השאלה מעניינת מה המשמעות של ההבדל ש-ILC2 דומיננטי בעכברכִּליָהאבל ILC3 דומיננטי באדםכִּליָה,ויהיה צורך להמשיך ולחקור בפירוט. כאשר שאלות אלו יתבררו, ייתכן שניתן יהיה להבהיר את התפקיד והמאפיינים של ILC2 ב-כִּליָהוליישם אותו על מטרות טיפוליות חדשות ואבחון קליני במחלות כליה.
