התפקידים של היסטון דאצטילאזות בהתפתחות הכליות ובמחלות חלק 2

HDACs וקרצינומה של הכליה

מעכבי HDAC נחקרו בהרחבה בסוגי סרטן שונים. קרצינומה של תאי הכליה (RCC) היא סרטן הכליות הנפוץ ביותר ומהווה 2-3 אחוזים מסרטני המבוגרים בארצות הברית [53]. HDACs Class I, במיוחד HDAC1, 2 ו-3 מתבטאים מאוד ב-RCC, מה שהופך אותם למטרות מעניינות לטיפול [54]. מחקרים עדכניים הראו ש-HDAC1 ו-HDAC2 נחוצים לצמיחה והישרדות של תאי קרצינומה בכליות [55]. HDAC מוביל לירידה ב-E-cadherin (מולקולת ההדבקה בתאים) ובקולטן לגורם גדילה שמקורו בטסיות דם (PDGFR, מניע מרכזי של היווצרות גרורות של RCC) [55]. קרצינומה של תאי כליה ברורה (ccRCC) היא הצורה הנפוצה ביותר של קרצינומה של תאי כליה. ccRCC מאופיין בהשבתה של הגן מדכא הגידול פון Hippel Lindau (VHL) [56]. מחקרים הראו כי HDAC1 ו-6 מתבטאים מאוד ומווסתים פלישת תאים והגירה ב-ccRCC [56]. לאחרונה, גילינו גם פעילות גבוהה יותר של HDAC1 ו-HDAC2 ב-Wilms Tumor, גידול סרטני מוצק של הכליה הנובע מתאי כליה לא בשלים (Liu et al., לא פורסם). על ידי מיקוד לחלבוני היסטון ולא היסטונים, HDACs ממלאים תפקיד קריטי בצמיחה והתקדמות של גידולים מוצקים [57]. הוכח כי HDACi גורם ביעילות לעצירת גדילה, אפופטוזיס והתמיינות של תאים סרטניים, ועיכוב אנגיוגנזה של הגידול [57, 58].

עדויות מצטברות הראו ש-HDACi מעכב שגשוג תאי סרטן וגורם להפסקת מחזור התא [57, 58]. טיפול ב-VPA בתאי RCC הוביל לעצירת G1 על ידי ויסות של p21 [59]. בנוסף, LBH589 (panobinostat; Farydak®, Novartis Pharms Corp.) גרמה לעצירת G2/M של תאי RCC על ידי דלדול של Aurora A ו-B והורדת ויסות של Survivin [60], שתווך באופן ספציפי באמצעות HDAC3 ו-6 [60] . Aurora A ו-B הן קינאזות סרין/תרונין שמורות מאוד הממלאות תפקידים חשובים במהלך מיטוזה ומיוזה, במיוחד בהתקדמות מחזור התא G2-M. Survivin הוא חבר במשפחת מעכבי האפופטוזיס (IAP), המתפקדים לעיכוב אפופטוזיס או מוות תאי מתוכנת. עצירת G2/M נגרמה גם על ידי KBH-A145, נגזרת חומצה הידרוקסמית מבוססת לקטאם המעכבת HDAC [61]. בתאי סרטן כליה אנושיים, KBHA145 מגביר את ה-p21 על ידי עיכוב הגיוס של HDAC1 לקדם p21 [61]. ביחד, ממצאים אלה מצביעים על כך שמעכבי HDAC גורמים לעצור מחזור ב-RCC על ידי השפעה על מווסת מחזור התא, כגון p21, Aurora A ו- Aurora B.

למרות אישור ה-FDA לטיפול בסוגי סרטן רבים, לשימוש טיפולי יחיד במעכבי HDAC (HDACi) יש יעילות טיפולית מוגבלת נגד גידולים מוצקים [62]. מחקרים רבים הוכיחו את היתרונות של שימוש קומבינטורי של HDACis עם תרופות סרטניות אחרות לטיפול ב-RCC [58]. לדוגמה, VPA בשילוב עם אינטרפרון במינון נמוך, או AEE788 (מעכב קולטן טירוזין קינאז), או RAD001 (מעכב של mTOR), יעיל הרבה יותר בעיכוב פעילות HDAC ושגשוג תאים בתאי RCC [63]. תוצאות של מחקר שלב I/II עם זרוע אחת מראות שתוספת של מעכב HDAC class 1 entinostat לטיפול במינון גבוה של IL-2 בחולים עם ccRCC גרורתי עשויה להיות מועילה [64]. אותה קבוצה דיווחה גם כי השילוב של מעכב HDAC Class II Vorinostat וחוסם VEGF bevacizumab נסבל היטב בניסויים קליניים שלב I/II עם זרוע אחת [65].

על פי מחקרים רלוונטיים,cistancheהוא עשב סיני מסורתי ששימש במשך מאות שנים לטיפול במחלות שונות. הוכח מדעית שהוא בעל תכונות אנטי דלקתיות, אנטי אייג'ינג ונוגדי חמצון. מחקרים הראו זאתcistancheמועיל לחולים הסובליםמחלת כליות. המרכיבים הפעילים של cistanche ידועים כמפחיתים דלקת,לשפר את תפקוד הכליותולשקם תאי כליה לקויים. כך, שילובcistancheבמסגרת תוכנית טיפול במחלת כליות יכולה להציע יתרונות גדולים לחולים בניהול מצבם.

Cistancheעוזר להפחית פרוטאינוריה, מוריד את רמות BUN וקריאטינין, ומפחית את הסיכון להמשךנזק לכליות. בנוסף,cistancheמסייע גם בהפחתת רמות הכולסטרול והטריגליצרידים שעלולים להיות מסוכנים לחולים הסובלים ממחלת כליות.

לחץ על Cistanche Tubulosa למחלת כליות

תבקש עוד:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

תכונות נוגדי החמצון ואנטי אייג'ינג של Cistanche עוזרותלהגן עלכליותמחמצון ונזקים הנגרמים מרדיקלים חופשיים. זה משפר את בריאות הכליות ומפחית את הסיכונים לפתח סיבוכים.Cistancheמסייע גם לחיזוק המערכת החיסונית, שהיא חיונית במלחמה בזיהומי כליות וקידום בריאות הכליות.

על ידי שילוב של רפואת צמחי מרפא סינית מסורתית ורפואה מערבית מודרנית, הסובלים ממחלת כליות יכולים לקבל גישה מקיפה יותר לטיפול במצב ולשיפור איכות חייהם.Cistancheצריך לשמש כחלק מתוכנית טיפול אך אין להשתמש בו כחלופה לטיפולים רפואיים קונבנציונליים.

מסקנה והשקפה

HDACs, במיוחד HDACs Class I, הוכחו כבעלי תפקיד קריטי בהתפתחות הכליות [4, 23, 27, 9]. רמת ביטוי חריגה ופעילות של HDACs קשורות קשר הדוק לפתוגנזה ולהתקדמות של מחלות כליה שונות. HDACi רבים הוכחו כיעילים מאוד בטיפול במחלות כליה. מידע מקיף על ההשפעה הטיפולית של מעכבי היסטון דאצטילאז על מחלת כליות סופק במאמר סקירה (Chun, 2018). יש צורך במחקרים נוספים כדי להבין טוב יותר את המנגנונים המולקולריים של HDACs בהיווצרות כליות תקינה ומחלות כליה. HDACs ו-HDACi מווסתים (או משנים) את ביטוי הגנים על ידי שינוי אצטילציה של חלבון. נכון לעכשיו, הפרופיל של אצטילציה של חלבון עם מודול HDAC או HDCAi בכליות (במצבים פיזיולוגיים או פתולוגיים) אינו ידוע היטב. ניתוח מקיף של אצטילציה גלובלית של ליזין חלבון בתגובה לנוק-אאוט של HDAC או עיכוב HDAC באמצעות גישות פרוטאומיות יספק תובנות חדשות לגבי מנגנוני הוויסות של HDACs בהתפתחות הכליות ויפתח אפיקים טיפוליים חדשים למניעה וטיפול במחלות כליה וכליות-קרדיווסקולריות קשורות. מחלות. מחקרים רבים הדגימו בהצלחה את השפעות ההגנה מחדש של מעכבי HDAC, עם זאת, רובם מעכבי פאן-HDAC. עיכוב HDAC רחב טווח נוטה יותר לגרום לרעילות נפרוטית, ונדרשת פיתוח של מעכבי HDAC ספציפיים כדי לשפר את התוצאה הקלינית ולהפחית רעילות. טיפול קומבינטורי על ידי צימוד מעכבי HDAC עם חומרים נוספים יועיל גם הוא לטיפול. יתרה מזאת, הבנה מקיפה של התפקידים של HDACs ומעכבי HDAC תהיה גם לעזר רב לפיתוח כלים חדשים לשחזור נפרוגנזה ברפואה רגנרטיבית.

הכרה

תודה רבה לד"ר אל-דהר על הקריאה והעריכה הביקורתית של כתב היד הזה. מחקר שדווח בפרסום זה נתמך על ידי איגוד הלב האמריקאי (17SDG33660072), המכון הלאומי לבריאות מעניק P50 DK096373-03 ו-P30GM103337.

גישה חופשית

מאמר זה מורשה תחת רישיון Creative Commons Attribution 4.0 בינלאומי, המתיר שימוש, שיתוף, התאמה, הפצה ושכפול בכל מדיום או פורמט, כל עוד אתה נותן קרדיט מתאים למחבר/ים המקוריים ) והמקור, ספקו קישור לרישיון Creative Commons, וציינו אם בוצעו שינויים. התמונות או חומר צד שלישי אחר במאמר זה כלולים ברישיון Creative Commons של המאמר אלא אם צוין אחרת בקו אשראי לחומר. אם החומר אינו כלול ברישיון Creative Commons של המאמר והשימוש המיועד שלך אינו מותר על פי תקנה סטטוטורית או חורג מהשימוש המותר, תצטרך לקבל אישור ישירות מבעל זכויות היוצרים.

הפניות

1. Egger G, et al. אפיגנטיקה במחלות אנושיות וסיכויים לטיפול אפיגנטי. טֶבַע. 2004;429(6990):457–63.

2. Feil R, Fraga MF. אפיגנטיקה וסביבה: מתעורריםדפוסים והשלכות.

3. Nat Rev Genet. 2012;13(2):97–109. Marsit CJ. השפעת חשיפה סביבתית על ויסות האפיגנטי האנושי. J Exp Biol. 2015;218(Pt 1):71–9.

4. Liu H, et al. היסטון דאצטילאזות 1 ו-2 מווסתות את תוכניות התעתיק של אבות נפרון ושלפוחית ​​כליה.

5. Schedl A. הפרעות בכליות ומקורן ההתפתחותי.

6. Nat Rev Genet. 2007;8(10):791–802. אגילרה O, et al. אפגנטיקה וסביבה: מערכת יחסים מורכבת. J Appl Physiol (1985). 2010;109(1):243–51.

7. Beckerman P, Ko YA, Susztak K. Epigenetics: דרך חדשה להסתכל על מחלות כליות. השתלת חוגה של Nephrol. 2014;29(10):1821–7.

8. Wanner N, Bechtel-Walz W. Epigenetics של מחלת כליות. Cell Tissue Res. 2017;369(1):75–92.

9. El-Dahr SS, Saifudeen Z. ויסות אפיגנטי של תפריט התפתחות הכליות. Semin Cell Dev Biol. 2019;

10. ברדסקו מ', אסטלר מ'. אפיגנטיקה קלינית: ניצול הזדמנויות לתרגום. נאט ר' ג'נט. 2019;20(2):109–27.

11. Timmermann S, et al. אצטילציה של היסטון ומחלות. Cell Mol Life Sci CMLS. 2001;58(5–6):728–36.

12. Haberland M, Montgomery RL, Olson EN. התפקידים הרבים של היסטון דאצטילאזים בפיתוח ובפיזיולוגיה: השלכות על מחלות וטיפול. נאט ר' ג'נט. 2009;10(1):32–42.

13. Seto E, Yoshida M. מחקים של אצטילציה היסטון: אנזימי היסטון דהאצטילאז. Cold Spring Harbor Perspect Biol. 2014;6(4):a018713.

14. Kelly RD, Cowley SM. התפקידים הפיזיולוגיים של היסטון דאצטילאז (HDAC) 1 ו-2: כוכבים משותפים מורכבים עם מספר חלקים מובילים. Biochem Soc Trans. 2013;41(3):741–9.

15. Vermeulen M, et al. מיקוד במבחנה חושף את הספציפיות הפנימית של זנב היסטון של מתחמי הדאצטילאז Sin3/היסטון ו-N-CoR/SMRT. מול תא ביול. 2004;24(6):2364–72.

16. Zhang X, et al. הפעלת הגן של גורם גדילה-בידול 11 על ידי מעכב ההיסטון דאצטילאז (HDAC) trichostatin A ודיכוי על ידי HDAC3. מול תא ביול. 2004;24(12):5106–18.

17. Hayakawa T, Nakayama J. תפקידים פיזיולוגיים של קומפלקס HDAC Class I ו-Histone demethylase. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:129383.

18. Pfum MK, et al. זרחון היסטון דאצטילאז 1 מקדם פעילות אנזימטית ויצירת מורכבות. J Biol Chem. 2001;276(50):47733–41.

19. Tsai SC, Seto E. ויסות היסטון דאצטילאז 2 על ידי חלבון קינאז CK2. J Biol Chem. 2002;277(35):31826–33.

20. Galasinski SC, et al. עיכוב פוספטאז מוביל ל-Histone deacetylases 1 ו-2 פוספורילציה ושיבוש של אינטראקציות corepressor. J Biol Chem. 2002;277(22):19618–26.

21. Yoon S, et al. PP2A מווסת באופן שלילי את התגובה ההיפרטרופית על ידי דה-פוספורילציה של HDAC2 S394 בלב. Exp Mol Med. 2018;50(7):83.

22. Montgomery RL, et al. היסטון דאצטילאזות 1 ו-2 מווסתות באופן מיותר מורפוגנזה לבבית, צמיחה והתכווצות. Genes Dev. 2007;21(14):1790–802.

23. חן ס, ואח'. פעילות היסטון דאצטילאז (HDAC) היא קריטית לביטוי גנים של כליות עובריות, צמיחה והתמיינות. J Biol Chem. 2011;286(37):32775–89.

24. Hilliard SA, El-Dahr SS. אפיגנטיקה של התפתחות כליות ומחלות. ייל ג'יי ביול מד. 2016;89(4):565–73.

25. Nie L, Young L, Zhang B, Zhao J. יישום של מעכבי היסטון דאצטילאז בפיברוזיס אינטרסטיציאלי כליות. כליות דיס. 2020;6:226–35.

26. Brunmeir R, Lagger S, Seiser C. Histon deacetylase HDAC1/ HDAC2-בוקר התפתחות עוברית והתמיינות תאים. Int J Dev Biol. 2009;53(2–3):275–89.

27. חן ס, ואח'. היסטון דאצטילאז 1 ו-2 מווסתים מסלולי Wnt ו-p53 באפיתל ניצן השופכן. התפתחות. 2015;142(6):1180–92.

28. El-Dahr S, Hilliard S, Saifudeen Z. ויסות התפתחות הכליות על ידי ציר Mdm2/Mdm4-p53. J Mol Cell Biol. 2017;9(1):26–33.

29. דרסלר גר. התקדמות במפרט, התפתחות ועיצוב כליות מוקדם. התפתחות. 2009;136(23):3863–74.

30. Kobayashi A, et al. Six2 מגדיר ומווסת אוכלוסיית אבות נפרון רב-פוטנטית המתחדשת בעצמה לאורך כל התפתחות הכליות של יונקים. תא גזע של תא. 2008;3(2):169–81.

31. Little MH, McMahon AP. התפתחות כליות יונקים: עקרונות, התקדמות ותחזיות. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012.

32. Wang L, et al. ASEB: שרת אינטרנט לחיזוי אתר אצטילציה ספציפי ל-KAT. Nucleic Acids Res. 2012;40(בעיית שרת אינטרנט):W376–9.

33. Brodbeck S, Besenbeck B, Englert C. גורם השעתוק Six2 מפעיל את הביטוי של הגן Gdnf כמו גם את המקדם שלו. Mech Dev. 2004;121(10):1211–22.

34. Hilliard S, et al. הגדרת נוף הכרומטין הדינמי של אבות נפרון עכברים. ביול פתוח. 2019.

35. Kobayashi A, et al. זיהוי של אוכלוסיית אבות סטרומה רב-פוטנטית המתחדשת מעצמה במהלך אורגנוגנזה של כליות יונקים. נציג תאי גזע 2014;3(4):650–62.

36. Humphreys BD, et al. מעקב אחר גורל חושף את המקור הפריציט ולא האפיתל של מיופיברובלסטים בפיברוזיס בכליות. אם ג'יי פאתול. 2010;176(1):85–97.

37. Ohmori T, et al. Sall1 באבות סטרומה כליות שאינם תאים מגביל באופן אוטונומי את ההתרחבות המוגזמת של אבות נפרון. Sci Rep. 2015;5:15676.

38. Hum S, et al. אבלציה של סטרומה הכלייתית מגינה על תפקידה הקריטי באב נפרון ודפוס כלי הדם. PLoS ONE. 2014;9(2):e88400.

39. Liu N, Zhuang S. טיפול במחלות כליה כרוניות עם מעכבי deacetylase הטון שלו. פרונט פיזיול. 2015;6:121.

40. Cianciolo Cosentino C, et al. מעכב היסטון דאצטילאז משפר את ההתאוששות לאחר AKI. J Am Soc Nephrol JASN. 2013;24(6):943–53.

41. Pang M, et al. עיכוב פעילות היסטון דאצטילאז מחליש את הפעלת הפיברובלסט הכלייתי ופיברוזיס בין-סטיציאלי בנפרופתיה חסימתית. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(4):F996–1005.

42. Pang M, et al. היסטון דאצטילאז 1/2 מתווך שגשוג של פיברובלסטים אינטרסטיציאליים כליות וביטוי של חלבוני מחזור התא. J Cell Biochem. 2011;112(8):2138–48.

43. Imai N, et al. עיכוב של היסטון דאצטילאז מפעיל תאי אוכלוסיה צדדיים בכליה והופך חלקית לפגיעה כלייתית כרונית. תאי גזע. 2007;25(10):2469–75.

44. Manson SR, et al. דיכוי שעתוק תלוי-HDAC של Bmp-7 מגביר פיברוזיס כלייתי בתיווך TGF בטא באורופתיה חסימתית. J Urol. 2014;191(1):242–52.

45. Liu N, et al. חסימת ה-class I histone deacetylase משפרת את הפיברוזיס בכליות ומעכבת את הפעלת הפיברובלסט הכלייתי באמצעות מווסת איתות TGF-beta ו-EGFR. PLoS ONE. 2013;8(1):e54001.

46. ​​Yang M, et al. עיכוב של HDACs Class I מחליש פיברוזיס אינטרסטיציאלי בכליות במודל עכברי. Pharmacol Res. 2019;142:192–204.

47. Hadden MJ, Advani A. Histon deacetylase inhibitors ומחלת כליות סוכרתית. Int J Mol Sci. 2018.

48. Gilbert RE, et al. עיכוב היסטון דאצטילאז מחליש את צמיחת הכליות הקשורה לסוכרת: תפקיד פוטנציאלי לשינוי אפיגנטי של הקולטן לגורם הגדילה האפידרמיס. כליות אינט. 2011;79(12):1312–21.

49. Advani A, et al. מתן ממושך של מעכב היסטון דאצטילאז vorinostat מחליש את הפגיעה הכלייתית בסוכרת ניסיונית באמצעות מנגנון תלוי תחמוצת חנקן סינתאז אנדותל. אם ג'יי פאתול. 2011;178(5):2205–14.

50. Noh H, et al. היסטון דאצטילאז-2 הוא מווסת מפתח של סוכרת ופגיעה כלייתית הנגרמת על ידי גורם גדילה בטא1-. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(3):F729–39.

51. שו Z, et al. עיכוב EGFR מחליש את הנפרופתיה הסוכרתית על ידי הפחתת ROS ומתח הרשתית האנדופלזמית. מטרת אונקו. 2017;8(20):32655–67.

52. Inoue K, et al. פעילות Podocyte היסטון deacetylase מווסתת מחלות גלומרולריות של עכברים ובני אדם. J Clin Investig. 2019;129(3):1295–313.

53. Jacobsohn KM, Wood CG. טיפול משלים עבור קרצינומה של תאי כליה. סמינ אונקול. 2006;33(5):576–82.

54. Fritzsche FR, et al. Class, I היסטון deacetylases 1, 2 ו-3 מתבטאים מאוד בסרטן תאי הכליה. סרטן BMC. 2008;8:381.

הערת המוציא לאור

Springer Nature נשאר ניטרלי בכל הנוגע לתביעות שיפוט במפות שפורסמו ובשיוכים מוסדיים.