תפקידה של החסינות בפתוגנזה של זיהום SARS-CoV-2 ובהגנה שנוצרת על ידי חיסוני COVID-19 בקבוצות גיל שונות חלק 2

3. תגובה חיסונית לסוגי החיסונים השונים בילדים

עד כה, הועלתה דאגה מוגבלת מפני החיסונים הנפוצים נגד COVID-19 (Pfizer-BioNTech, Moderna ו-COVAVAX) בילדים, תוך התחשבות שהתגובה החיסונית בילדים חזקה יותר מאשר אצל מבוגרים (ראה סעיף להלן 3.2) [44,63,64]. הדבר בא לידי ביטוי במהלך החיסון על ידי יותר כאב ונפיחות במקום ההזרקה במשך מספר ימים וחום אפשרי במידה קלה עד בינונית.

כל קבוצות הגיל, מיילודים בגיל יום אחד ועד ילדים בני 15-שנה, רגישות לזיהום ב-COVID-19. נראה שהמחלה פחות חמורה בילדים מאשר במבוגרים בגלל היכולת הטובה של מערכת החיסון בילדים. דווח כי 21 אחוז מהילדים מראים ביטויים קליניים ברורים של COVID-19 לעומת 69 אחוז מהמבוגרים. יתרה מזאת, נמצא שילדים בני פחות מ-15 שנים פחות זיהומיים ממבוגרים שכן לרוב יש להם עומס ויראלי נמוך יותר. לילדים יש גם זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה תכופות, כולל עם נגיפים אחרים, וסוגים שונים של חיסונים כגון BCG יכולים לגרום לחסינות מולדת מאומנת (ראה להלן, סעיף 4.1) [5,68]. BCG מספק הגנה צולבת מפני פתוגנים אחרים (מלבד Mycobacterium tuberculosis) כגון זיהום SARS-CoV-2 [68]. ל-BCG תכונות אימונומודולטוריות שיכולות לעורר את התגובה החיסונית התאית כמו גם הפעלה של רכיבים של מערכת החיסון המולדת, כגון מונוציטים, מקרופאגים ותאי NK [5,68].

קיים קשר הדוק בין התגובה החיסונית של הילד לחסינות. תגובה חיסונית מתייחסת לתגובת ההגנה של מערכת החיסון בילדים לזיהומים, גירויים או חומרים זרים, המתבטאת לרוב בתגובות דלקתיות, ייצור נוגדנים וכו'. חסינות מתייחסת ליכולתה של מערכת החיסון בילדים להתנגד למיקרואורגניזמים פתוגניים שונים. גופים זרים, כולל חסינות תאית וחסינות הומורלית. ניתן לשפר את התגובה החיסונית של ילדים באמצעים שונים כגון חשיפות מרובות למיקרואורגניזמים פתוגניים, חיסון וכו', כדי לשפר את החסינות. מערכת חיסון בוגרת יכולה להתמודד ביעילות עם מיקרואורגניזמים פתוגניים שונים ולמנוע את התרחשותן של מחלות.

לכן, על ידי הדרכה נכונה של ילדים לחיזוק התגובה החיסונית שלהם, הם יכולים לשפר את חסינותם ולהפחית את השכיחות של מחלות זיהומיות. עם זאת, לתגובה חיסונית יתר עלולה להיות גם השפעות שליליות על בריאותו של הילד. תגובות דלקתיות מוגזמות עלולות להוביל לנזק לרקמות ולחוסר תפקוד איברים, להשפיע על הגדילה וההתפתחות של ילדים. לכן, כאשר מנחים ילדים לחזק את התגובה החיסונית שלהם, יש לבצע בקרה יעילה בהתאם למצב הספציפי, והקשר בין תגובה חיסונית לחסינות צריך להיות מאוזן באופן סביר. מנקודת מבט זו, גם אנחנו המבוגרים צריכים לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את חסינות הגוף שלנו.

לחץ על היתרונות הבריאותיים של cistanche

3.1. תגובה חיסונית לחיסונים נגד COVID-19

חיסוני COVID-19 מעוררים תגובות אימונולוגיות. וקטורים אדנו-ויראליים מבוססי mRNA או וירוסים מומתים יכולים לייצר תגובה מולדת וסתגלנית מתואמת, ובמיוחד להפחית את הנזק הנגרם מזיהום SARS-CoV-2 אמיתי [69,70].

התגובה החיסונית המולדת היא קו ההגנה הראשון נגד SARS-CoV-2. APCs, כולל מונוציטים, מקרופאגים ותאים דנדריטים (DCs), עשויים לזהות PAMPs שנוצרו על ידי SARS-CoV-2 באמצעות קולטני זיהוי הדפוסים שלהם (PRRs), כולל TLR3 ו--7. זה מגביר את הפעילות של מסלולי איתות תוך-תאיים, מה שמוביל לייצור של אינטרפרונים מסוג I ו-III (IFNs) אשר, בתורם, מעודדים תאי חיסון מולדים לייצר ציטוקינים פרו-דלקתיים וכימוקינים. זה גורם לגיוס והפעלה של נויטרופילים, יותר APC ותאי חיסון מולדים אחרים, כגון תאי רוצח טבעי (NK) [71]. בכל המקרים, זיהוי של חלבון הספייק ממריץ את המערכת החיסונית המולדת ואת מסלולי האינטרפרון, ומדגים תכונות אנטי-ויראליות וכתוצאה מכך לעלייה בתאי T ציטוליטים ונוגדנים נגד SARS-CoV-2 [72].

במהלך חיסון נגד COVID-19, התגובה החיסונית האדפטיבית מופעלת בעקבות קליטה ויראלית ועיבוד אנטיגן על ידי ה-APC. תאים אלו מעבירים את האנטיגן הנגיפי לתאי B, אשר לאחר מכן מתמיינים לתאי פלזמה המייצרים נוגדנים. הנוגדנים המנטרלים (nAbs) מתחברים למספר חלבונים ויראליים, כולל חלבון הספייק (S), ומנטרלים את יעילותם. השפעות אנטי-ויראליות אחרות בתיווך נוגדנים כוללות ציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים, פגוציטוזיס תאית תלוית נוגדנים והפעלת משלים תלוית נוגדנים [71-73].

לימפוציטים ציטוטוקסיים CD8 פלוס T (תאי רוצח) הורסים תאים נגועים בנגיף על ידי יצירת גרנזימים ופרפורין ועל ידי ביטוי ליגנד Fas (FasL). כל השיטות הללו משפרות את הסרת חלקיקי הנגיף על ידי מוות תאי. אוכלוסיות של תאי CD4 פלוס T מעורבות גם בתגובה החיסונית SARS-CoV-2. תאי T עוזר זקיקים (TFH) ותאי Th2 CD4 פלוס T מסייעים שניהם לתאי B ביצירת נוגדנים ספציפיים. יתרה מכך, תאי Th1 ו-Th17 CD4 פלוס T תורמים לתגובה הדלקתית ולסילוק הנגיפי. בזיהום או חיסון SARS-CoV-2, תאי T רגולטוריים מסוג CD4 פלוס מווסתים את המערכת החיסונית באמצעות ייצור ציטוקינים אנטי דלקתיים ודיכוי תאי מתווך מגע [71].

כאשר הנגיף ההומולוגי חודר לגוף מחוסן בתנאים פיזיולוגיים, הוא מנוטרל או מחוסל על ידי נוגדנים מנטרלים (Abs) ו/או תאי T מסוימים. חיסונים מעוררים בעיקר Abs לא מנטרל או רמות נמוכות של נטרול Abs ו/או תגובות של תאי עוזר T מסוג 2 (Th2 cell) בהקשר של שיפור מחלות הקשורות לחיסונים. כאשר אנשים מחוסנים אלו נחשפים לנגיפים הומוטיפיים או הטרוטיפיים, הנוגדנים מזהים באופן מיידי את הפתוגנים וגורמים למחלה תלוית נוגדנים (איור 2). קומפלקס הנוגדנים הנגיף שנקשר לקולטן Fc (FcR) בתאים, כגון תאים דנדריטים ומונוציטים, הנכנסים לאחר מכן להפנמה באמצעות ADE, יכולים להפעיל שלושה מסלולים. עם זיהום ראשוני, הנגיף עלול לגרום לתגובה אימונולוגית ממאירה, וכתוצאה מכך לשחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, ו-TNF-), (איורים 1 ו-2) [12,69].

שנית, יצירת קומפלקסים יכולה להפעיל את המשלים הקלאסי, מה שמוביל לעלייה בתגובות דלקתיות. שלישית, הגברת המחלה הקשורה לחיסון עשויה להיות כרוכה גם בתגובה חיסונית מוטה Th2- שגורמת להיווצרות איזוטיפים מסוימים של נוגדנים. בנוסף, תאי Th2 מפרישים את הכימוטרנט אאוזינופיל, מה שגורם לחדירת אאוזינופילים וסינתזת ציטוקינים פרו-דלקתיים בריאות. כל שלושת המסלולים הללו תורמים להתפתחות של נזק ריאתי חריף או תסמונת מצוקה נשימתית חריפה. ראוי להזכיר שתאי רוצח טבעי (NK) ולימפוציטים T ציטוטוקסיים CD8 פלוס ציטוטוקסיים מעוררים בצורה גרועה בתגובות חיסוניות מוטות תאי Th2- [74].

3.2. בטיחות חיסונים נגד קוביד-19 מינקות ועד גיל ההתבגרות

כדי להבין את היעילות והבטיחות של חיסוני האנטי-COVID-19 השונים, השפעותיהם והחסינות המגוננת שנוצרה מסווגים לפי סוג החיסון [69-72].

3.2.1. חיסונים חיים מוחלשים

חיסונים חיים מוחלשים מוכנים מנגיף ה-SARS-CoV-2 כולו ויש להם את היכולת לעורר את המערכת החיסונית על ידי השראת TLRs. הדור של גרסאות חיסונים מוחלשות יכול לעורר TLRs חסינות מולדת, כגון TLR3, TLR7/8 ו-TLR9. הפעלה זו יכולה לגשר על הפער בין הסוג האחרון של חסינות מסתגלת לחסינות, הכוללת תאי B, תאי T עוזרי CD4 ותאי T ציטוטוקסיים CD8 [11,69]. חיסונים נגד COVID-19 תוך-אף עשויים להוות אפשרות למטרה זו. חסינות הנוצרת ברירית יכולה להגן על דרכי הנשימה העליונות מפני זיהום SARS-CoV-2. חברת Codagenix עם מכון הסרום של הודו ייצרה וירוס SARSCoV-2 שונה (חי מוחלש) כחיסון תוך-אף (COVI-VAC) שנמצא בניסוי קליני (טבלה 2) [69,70].

3.2.2. חיסונים מומתים

חיסונים מומתים הם פשוטים לייצור מכל וירוס ה-SARS-CoV-2, מבטאים אפיטופים אנטיגנים תלויי מבנה, וניתן לשלב אותם עם אדג'ובנטים כדי להגביר את האימונוגניות שלהם. חיסונים אלו מייצרים תגובה חיסונית חזקה פחות מהסוג האחר של החיסון, ונדרשים מנות מאיץ/תוספת מכיוון שהם אינם מייצרים חסינות ארוכת טווח; לפיכך, הדבקה חוזרת אפשרית. מכיוון שהנגיף כולו מוצג למערכת החיסון, תגובות חיסון עשויות לכוון לא רק לחלבון הספייק אלא גם לאפיטופים ויראליים אחרים. היעילות והבטיחות של חיסונים אלו הוכחו במעבדה [50,69]. החיסונים המומתים הנפוצים ביותר בשימוש קליני הם Sinovac(Coronavac), Sinopharm (BIBP ו-WIBP), Covaxin ו-Valneva SE (טבלה 2) [69-74].

3.2.3. חיסוני DNA

חיסוני DNA משפרים את התגובה החיסונית ההומורלית והתאית והם יציבים ומוכנים בקלות בכמויות גדולות. חיסון DNA שהושם לאחרונה הוא ZyCoV, אשר הוכח כמניב יעילות חיסון של 66.6 אחוזים [75].

3.2.4. חיסוני RNA

גם החיסונים של Pfizer/BioNTech וגם של Moderna משתמשים בטכנולוגיית mRNA כדי להעביר את הקוד הגנטי של נגיף ה-SARS-CoV-2 לגוף מבלי לשנות את תאי הגוף. זאת בניגוד לחיסונים מבוססי DNA, שעלולים לגרום לאנומליות גנומיות של המארח. חיסונים מבוססי mRNA הם דרך יעילה ובטוחה לעורר תגובות חיסוניות חזקות שיכולות להידמות לזיהום SARS-CoV-2 אמיתי. ליד מקום ההזרקה, תאים המציגים אנטיגן (מקרופאגים ותאים דנדריטים) תופסים חיסון mRNA שניתן. בתוך תאים אלה, ה-mRNA מנצל את הריבוזומים של התא המארח כדי ליצור את החלבון SARS-CoV-2 ספייק, שמתבטא לאחר מכן על פני התא, מה שגורם לתגובות חיסוניות הומוראליות ותאיות [76,77].

3.2.5. חיסונים ליחידות משנה

חיסוני תת-יחידה אינם מכילים רכיבים חיים של חלקיקים ויראליים. הם בטוחים עם פחות תופעות לוואי מאשר חיסונים אחרים. חלבונים נגיפיים או שברי חלבון של וירוס SARSCoV-2, במיוחד חלבון S, משמשים בהכנת חיסונים אלה [69,78]. חיסונים אלו בעלי אימונוגניות חלשה, בטוחים ויש להם מעט תופעות לוואי. אדג'ובנטים (אלומיניום סולפט "אלום" לבד או אלום עם CpG) מעורבבים איתם כדי להעצים את התגובה החיסונית נגדם [69].

3.2.6. חיסונים וקטוריים

חיסונים וקטורים יכולים להדביק תאים מציגי אנטיגן (APCs) ישירות. חיסונים אלו יציבים פיזית וגנטית. חיסונים אלו נחשבים לחיסונים חיים מוחלשים שיכולים להשתלב בגנום המארח, ולכן הועלו חששות לגבי התפתחות סרטן אפשרית [77]. הם מייצרים תגובה חיסונית חזקה כנגד נגיף ה-SARS-CoV-2 ואינם מומלצים לשימוש בתינוקות או בילדים, והם גם אינם בשימוש באנשים בהריון או בחסר חיסוני.

תשעה סוגים של וקטורים ויראליים שימשו להכנת חיסונים שונים, כולל חמישה וקטורים שאינם משכפלים וארבעה משכפלים. הקבוצה הקודמת, המשמשת בהכנת חיסוני COVID-19, כוללת AZD 12232 (אוקספורד/אסטרה-זנקה), GNJ-7836735 (ג'ונסון וג'ונסון), Ad5-nCoV (CanSino Biologics של סין), ו-Ad5 ו-Ad26 (חיסוני ספוטניק וספוטניק אור של מכון המחקר גמלייה ברוסיה) [69,70]. הקבוצה האחרונה כוללת וקטורים שונים של אדנו-וירוס (Adv), וירוס ה-Vaccinia Ankara (MVA), וקטור וירוס הפארא-אינפלואנזה (PIV) ו-Lentivirus (LV). וקטורים משכפלים אלו מהונדסים על ידי מחיקת יכולת השכפול שלהם על ידי הסרת גנים. עם זאת, אף אחד מהווקטורים הללו לא יושם להכנת חיסוני COVID-19, מכיוון שהם גורמים לתגובה חיסונית חזקה ומתמשכת ויצירת חלקיקים ויראליים מושתקים [78]. היעילות שלהם נגזרת מיכולתם להדביק תאים, מה שמאפשר להם לעורר תגובות אימונולוגיות משמעותיות. עם זאת, עשויה להיות חסינות קיימת לוקטור, ורק מספר קטן של אנטיגנים CoV עשוי להיחשף למערכת החיסון המארחת. השתלבות בגנום המארח עלולה לגרום לסרטן, וחסינות מפותחת מחדש לוקטור היא חסרון [69].

3.3. מנגנונים אימונולוגיים שונים לאחר חיסון COVID-19

טבלה 2 מסכמת את המנגנונים השונים של התגובה החיסונית כנגד הסוגים השונים של חיסונים נפוצים בתפוצה גלובלית. מוצגים ארבעה מנגנונים: נגד mRNA, חיסונים מוקטורים, חיסונים מומתים, חיסונים של תת יחידות חלבון וחיסונים חיים מוחלשים. כל סוגי החיסונים מייצרים מנגנוני הגנה נגד SARS-CoV-2, אך אלה הם בעלי גודל ויעילות משתנים [72,73,79].

3.4. חיסון של ילדים בגילאי 5-15 שנים

ה-FDA בארה"ב העניק אישור חירום (EUA) לשלושה חיסונים לשימוש בילדים: שני חיסוני mRNA (Pfizer/BioNTech ומודרנה) וקטור אחד, חיסון Ad26 (Johnson & Johnson). ב-10 במאי 2021, ה-FDA אישר את החיסון Pfizer/BioNTech לשימוש בבני נוער בגילאי 12-15 שנים, וב-29 באוקטובר 2021, הוא אושר לילדים בגילאי 5-11 שנים [2]. לילדים בגילאי 5-11 שנים, החיסונים Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) ומודרנה (mRNA 1273) ניתנים בשתי מנות, בהפרש של שלושה שבועות, במינונים נמוכים יותר (10 מיקרוגרם) מזה המשמש לילדים גדולים יותר (30 מיקרוגרם) [3,80,81]. פרוטוקול זה של חיסון מגן על כ-91 אחוז מהילדים הללו [3,81]. חיסון בקבוצת גיל זו עשוי שלא לייצר תגובה חיסונית חזקה, ולכן, ה-CDC ממליץ לתת מנה נוספת 28 ימים לאחר המנה השנייה של החיסון [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 שנים). חיסון זה מגן ב-100 אחוז בקבוצת ילדים זו. בהודו, חיסון מומת מונע Covaxin adjuvant וחיסון ZyCoV (DNA חדש) אושרו לשימוש גם בילדים בגילאי 12-17 [3,75,80,81].

יתרה מכך, הרשויות הסיניות אישרו את השימוש בשני חיסונים מומתים (Sinovac-CoronaVac ו-BBIBp-CorV) לילדים עד גיל שלוש [81]. חיסונים מומתים מתאימים יותר לילדים צעירים מאוד מכיוון שמערכת החיסון שלהם עדיין בתהליך של אבולוציה לקראת בגרות (ראה לעיל). מספר ניסויים על חיסוני COVID-19 נמצאים בעיצומם עבור תינוקות עד גיל שישה חודשים, אך תוצאות מאומתות טרם פורסמו [81].

מבין כל תת סוגי החיסונים, חיסונים מבוססי mRNA הם המוצלחים ביותר, מכיוון שהם בטוחים יותר, יכולים לעורר תגובה חיסונית גדולה יותר ויכולים לחקות זיהום טבעי [69-73,76,79]. לחיסוני mRNA יש את החיסרון של צורך בתנאי אחסון ומשלוח מיוחדים. מכיוון שחיסונים לא פעילים מכילים את תא הנגיף המלא, תופעות הלוואי שלהם חמורות, ונדרשת מנת דחף כדי לשמור על חסינות (טבלה 2) [4,69,71].

3.5. חיסון לילדים בני פחות מחמש שנים

אצל צעירים, המערכת החיסונית עוברת תהליך התפתחותי בעוד החיסון מספק הגנה, ושניהם יכולים להתרחש בו זמנית [4]. מינהל המזון והתרופות האמריקני אישר שימוש חירום בחיסוני Moderna ו-Pfizer/BioNTech COVID-19 למניעת נגיף הקורונה-19 בתינוקות עד גיל שישה חודשים ב-17 ביוני 2{{ 12}}22 [82]. בנוסף, ב-3 באוגוסט 2022, ה-Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) החל להעריך בקשה מ-Pfizer Australia Pty Ltd. להגביר את השימוש בחיסון ה-COVID-19 שלה (COMIRNATY) לקורס בן שלוש מנות לילדים בגילאי שישה חודשים עד פחות מחמש שנים [83]. מינון חיסון נמוך יותר (3 מיקרוגרם ב-0.2 מ"ל) יוערך עבור ילדים צעירים יותר. זאת בהשוואה למינון של 10 מיקרוגרם לבני 5–11- ו-30 מיקרוגרם לבני 12 ומעלה (ראה לעיל, סעיף 3.4). בנוסף, ב-19 ביולי 2022, ה-TGA העניק אישור זמני לשימוש במינון ילדים של חיסון Moderna COVID-19 (SPIKEVAX) בילדים בגילאי שישה חודשים עד פחות משש שנים.

ילדים מתחת לגיל חמש פגיעים הרבה פחות לנגיף הקורונה מאשר מבוגרים, אבל הם לא בלתי פגיעים להשלכות החמורות שלו. בארצות הברית, יותר מ-460 ילדים מתחת לגיל חמש מתו כתוצאה מ-COVID-19 [2]. ילדים אלה מתו בשיעור גבוה יותר מאשר ילדים בגילאי 5-11 שנים. לכן, קשה לקבל החלטות בנוגע למתן חיסוני COVID-19 לקבוצת ילדים זו. זה מתסכל לדווח על ילדים שמתו מ-COVID-19 בגלל שהם לא חוסנו או שהיו להם סיבוכים מהחיסון [2,81,84].

זיהוי גרסאות חדשות עם יכולת העברה מוגברת ורגישות מופחתת לחיסונים וירידה ביכולת למנוע זיהום הובילה להתמקדות בקבוצות מחוסנות שבהן התגובה החיסונית עלולה להיפגע [85].

חיסון של ילדים אלה יכול להפחית את התפשטות המחלה ולעזור להגן על אנשים פגיעים אחרים. לאור הופעת גרסאות הדלתא והאומיקרון, נראה שההגנה על חסינות העדר היא בעלת ערך מוגבל. נראה שהנגיף יישאר עם האנושות, ושיטת ההגנה המעשית הטובה ביותר היא חיסון [85]. נכון להיום, ניתן להמליץ ​​על החיסון לילדים מתחת לגיל חמש, הן בגלל שהוא מורשה לשימוש והן בגלל שהנתונים הזמינים מראים רמות בטיחות ויעילות מקובלות. זה מרגיע שתוצאות חמורות הן נדירות בילדים, אבל הן מתרחשות. עם זאת, הנתונים הגלובליים הזמינים מראים שקיימים סיכונים הקשורים בחיסון בילדים בגילאי 5-18 שנים, אך בקנה מידה מוגבל מאוד. באופן דומה, הנתונים על ילדים מתחת לגיל חמש עוקבים אחר אותו דפוס, ולכן מומלץ לכל הילדים להתחסן אלא אם יש התוויות נגד [85,86].

3.6. וירולוגיה של SARS-CoV-2 והחסינות שנוצרת נגד רכיבים ויראליים

קצה 30 של הגנום הנגיפי מקודד לחלבונים המבניים של המעטפת (E), הממברנה (M), ספייק (S) וחלבונים מבני נוקלאוקפסיד (N) של SARS-CoV -2 [87]. חלבון S מקדם את הקישור של SARS-CoV-2 ל-ACE2 בתא המארח, ומקל על כניסה ופתוגנזה ויראלית. חלבון E, הנחשב לגורם ארסי מרכזי, ממלא תפקיד בהפרשת גורמים דלקתיים. חלבון N אחראי על שעתוק mRNA ושכפול RNA ומייצר את הנוקלאוקפסיד. חלבון M ממלא תפקיד חשוב בהרכבה ויראלית. בשל הגנום העצום שלו, הנגיף פחות תלוי במארח במהלך השכפול ויכול להתרבות ללא תלות בגנום המארח. בנוסף, הגן תלוי RNA פולימראז (RdRp) מאפשר לנגיף לשכפל את הגנום שלו בציטופלזמה של המארח. SARS-CoV-2 חודר לתא על ידי אנדוציטוזיס לאחר חיבור לקולטן שלו, משחרר RNA ויראלי לציטוזול ומנצל את מנגנון השכפול של התא. בשלב האחרון, הרטיקולום האנדופלזמי וגוף הגולגי משלבים את החלבונים הנגיפיים והגנום של ה-RNA לתוך ויריון, אשר לאחר מכן נפלטים מהתא דרך אקסוזומים [69,87]

3.6.1. התפקיד של ביטוי קולטן ACE במהלך זיהום וחיסון COVID-19

כ-80 אחוז מכל התאים המבטאים ACE2-באדם הם תאים מכתשיים מסוג II, כשהיתרה מופצת בין רירית האף, דרכי הנשימה העליונות, האנדותל, הלב, הכליות והמעיים [13,14,88– 90]. כדי להצליח נגד זיהומים ויראליים מערכתיים שאינם נשימתיים, החיסון חייב להגן על הנמען מפני התפשטות מערכתית של הנגיף על ידי גרימת ייצור IgG. הביטוי של קולטן הכניסה ל-SARS-CoV-2 ACE2 עולה מהילדות ועד הבגרות ואז פוחת עם הגיל [91]. הוא קיים ברוב הרקמות; עם זאת, הביטוי שלו הוא הגבוה ביותר בפנאומוציטים מסוג 2 [92]. יש לו תפקיד מגן, והקשר המדויק בין ACE2 לחומרת מחלת COVID-19 אינו ידוע. מבוגרים עם מחלות נלוות, כגון יתר לחץ דם וסוכרת, הפחיתו את פעילות ה-ACE2 [92]. מחקרים על בעלי חיים הוכיחו ש-ACE2 מגן מפני נזק ריאתי הנגרם על ידי SARS-CoV-2 [91]. זיקה ל-ACE2 עשויה להשפיע על חומרת המחלה. ההשערה היא שבילדים, ל-ACE2 יש זיקה מופחתת ל-SARS-CoV-2, ומכאן שהוא מעכב כניסה ויראלית לתאי מארח [91].

3.6.2. סוגים של נוגדנים שנוצרו בתגובה לחיסונים נגד COVID-19

השונות בתגובות חיסוניות אינדיבידואליות לזיהום ב-COVID-19 מוכיחה שהשימוש באסטרטגיה אימונולוגית אחת בעת תכנון חיסון אינו מספק להשגת הגנה ארוכת טווח לכל האנשים [93,94]. חיסונים חייבים לשחזר במהירות ובאמינות תגובות חיסוניות ספציפיות המעוררות פינוי ויראלי.

מערכת הנשימה התחתונה מוגנת בעיקר על ידי IgG, ואילו דרכי הנשימה העליונות מוגנת בעיקר על ידי IgA מפריש. זיהום טבעי בנגיפים נשימתיים גורם הן לתגובה חיסונית מערכתית והן לתגובה אימונולוגית ברירית, המתווכים, בהתאמה, על ידי IgG ו-IgA [95,96]. חיסון הניתן תוך שרירית או תוך עורית גורם לעלייה משמעותית ב-IgG בדם אך לא ב-IgA הרירי. חיסון הניתן דרך האף יכול לעורר ביעילות תגובות נוגדנים ברירית, ומכאן להעניק חסינות עיקור לדרכי הנשימה העליונות. עם זאת, תגובות חיסון מערכתיות לחיסונים מסוג זה חלשות לעיתים קרובות. נכון לעכשיו, רוב המועמדים לחיסון SARS-CoV-2 במחקר קליני מועברים תוך שרירית ומתמקדים בתגובה ל-IgM, IgG או אימונוגלובולין מלא בדם [95,96].

3.6.3. מוטציות ויראליות וחיסוני ילדות

זנים מרובים חדשים של COVID-19 הופיעו באזורים שונים בעולם מאז דצמבר 2020 [97–99]. הזנים החדשים מדבקים וארסיים יותר, והם עלולים לגרום לתחלואה ותמותה מוגברת. נכון לעכשיו, אין ראיות לכך שצעירים רגישים לווריאציות החדשות. קיים חשש רציני ששינויים בגליקופרוטאין של ספייק עלולים להפוך את הנוגדנים המושרים על ידי החיסון ללא יעילים או מנטרלים משנה [100]. חיסונים נוכחיים ל-COVID-19 עדיין נחשבים יעילים כנגד וריאנט N501Y, אך יעילותם עשויה להיות מופחתת כנגד וריאנטים חדשים אחרים המעוררים דאגה [99,100]. חיסון Pfizer/BioNTech COVID-19 הוכח כמפחית את ההסתברות להידבקות בגרסת האומיקרון של SARS-CoV-2 ב-31% בילדים בגילאי 5-11 וב-59% אצל מתבגרים בגילאי 12 -15 שנים [101]. בנוסף, דווח כי החיסון מגן על מתבגרים מפני זיהום בוריאנט הדלתא ב-87 אחוזים. גרסאות אלו הראו דפוס שגשוג לפני שלצעירים הייתה גישה לחיסונים [99-101].

לעומת זאת, סמים ממשתתפים מעל גיל 80 הוכחו כבעלי יעילות נטרול נמוכה יותר כנגד B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) ו-P.1. (Gamma) וריאנטים של דאגה (VOC) מאשר נגד נגיף הפרא, ויש סיכוי גבוה יותר לחוסר נטרול נגד VOC לאחר המינון הראשוני [102]. ללא קשר לגיל, נטרול VOC ניכר לאחר המנה השנייה. לאחר הטיפול הראשון, למגיבים מבוגרים (שדמם מציג פעולת נטרול) יש ריכוז גבוה יותר של תאי זיכרון B ספציפיים ל-SARS-CoV-2 מאשר לא מגיבים. ייצור אינטרפרון ואינטרלויקין-2 על ידי תאי T ספציפיים ל-SARS-CoV-2 מופחת אצל אנשים מבוגרים, ושני הציטוקינים מיוצרים בעיקר על ידי תאי CD4 T. כתוצאה מכך, קשישים הם אוכלוסייה בסיכון גבוה, ויש צורך בשיטות נוספות לשיפור תגובות החיסון באוכלוסייה זו [102,103], במיוחד אם VOC נפוצים.

3.7. בטיחות חיסוני COVID-19 לתינוקות וילדים

הועלו חששות לגבי השימוש בחיסוני COVID-19 בילדים, בהתחשב בכך שהתגובה החיסונית בילדים חזקה יותר מאשר במבוגרים [101-104]. היתרונות הבריאותיים הישירים של חיסון ילדים ובני נוער פחותים מאשר במבוגרים, משום שהיו פחות מקרים חמורים ומקרי מוות בקבוצה הראשונה מאשר בקבוצה השנייה. עם זאת, הסיכון להתפתחות שריר הלב ראוי להזכיר. למרות שזה נדיר, זה יכול להתרחש לאחר המנה השנייה של חיסוני Pfizer/BioNTech (BNT162b2 או mRNA-1273) אצל מתבגרים בגילאי 12-17 שנים [105-108]. המודל של ה-FDA גם צופה כי היתרונות של החיסון יעלו על הסיכונים שלו בילדים בגילאי 5-11 שנים [80,107].

3.7.1. היסוס הורים כלפי חיסון ילדיהם

חיסון ילדים נגד נגיף הקורונה-19 הוא נושא לדאגה ומחלוקת ציבורית, ובמדינות שבהן זמינים חיסוני נגיף הקורונה-19, נעשה שימוש באסטרטגיות חיסון שונות. בהשוואה לחיסון נגד COVID-19 במבוגרים, הוכח כי חיסון mRNA BNT162b2 הוא בעל יעילות מעולה בילדים ובני נוער בני 5-15- [109]. מחקרים אחרונים על האימונוגניות והבטיחות של חיסוני mRNA נעשו בטווחי גילאים אלה. מחקרים הוכיחו גם את האימונוגניות והבטיחות של חיסון CoronaVac המומת בילדים בגילאי 3-11 שנים [110]. מחקרים על פרימטים תינוקות לא אנושיים המשתמשים בחיסוני mRNA חשפו תגובות נוגדנים ותאי T חזקות ומתמשכות [111]. חיסוני mRNA וחיסוני COVID-19 מומתים קיבלו רישיון לשימוש חירום בילדים צעירים ובני נוער מבוגרים יותר על ידי גופים רגולטוריים במספר מדינות והושקו במדינות אחרות על סמך מחקרים אלה.

ההחלטה להציע ולתת חיסונים נגד COVID-19 למתבגרים וילדים צעירים יותר מבוססת בדרך כלל על הערכות תועלת-סיכון [112-115]. בשקלול נחיצות החיסון בילדים, חיוני לזכור שרוב הילדים נשארים א-סימפטומטיים, 6 אחוזים מאושפזים כאשר 13 אחוזים מהמאושפזים עומדים בקריטריונים למחלה קשה עם שיעור תמותה של 1 אחוז, ואחרים. סובלים מתסמינים ממושכים (COVID ארוך) ויכולים להפיק תועלת מחיסון [116]. בסך הכל, היתרונות גדולים יותר עבור ילדים פגיעים שנמצאים בסיכון לפתח COVID-19 חמור וכן עבור ההגנה על הקהילה כולה.

למרות שילדים אינם אוכלוסייה בסיכון גבוה להעברת SARS-CoV-2, חיסון ימזער את הסיכון לזיהום ומחלות עבור אנשי הקשר שלהם. אם אנשי הקשר הללו רגישים ומגיבים בצורה גרועה לחיסון עקב דיכוי חיסוני, זה יהיה די יתרון. הוצע כי יש לחייב ילדים לקבל את החיסון נגד COVID-19 כדי להשיג כיסוי חיסונים גבוה וחסינות עדר [117-119]. עם זאת, בהתחשב בכך שההססנות הפרנטרלית כלפי חיסון ילדים ממשיכה להיות גבוהה במדינות רבות, הסיכוי להשיג חסינות עדר, במיוחד עבור זני דאגה, הולך ונהיה מרוחק יותר, והסיבה למתן חובת חיסון ילדים נחלש בשנים האחרונות. .

יתרון נוסף של חיסון נגד COVID-19 לצעירים הוא בכך שהוא יאפשר להקל על מנגנוני הבקרה, מה שיוביל לעלייה באינטראקציות חברתיות חסרות פחד. [113]. לכן, ניתן לזהות מספר יתרונות של חיסון נגד COVID-19 לצעירים בריאים, אם כי הם פחות ברורים מאלה של מבוגרים. למרות שניסויים קליניים הוכיחו את הבטיחות של mRNA וחיסוני COVID-19 מומתים, יש צורך בנתוני בטיחות נוספים. חיסון ילדים נגד נגיף הקורונה-19 צפוי להיות מקודם יותר בעתיד הנראה לעין, לאור ההכרה הגוברת של היתרונות והבטיחות של החיסון בקרב מבוגרים וילדים כאחד.

3.7.2. מנגנונים של ההשפעות השליליות של חיסון במבוגרים וילדים

כדי להבהיר את סוגיית ההשפעות השליליות של החיסון, כפי שיכולות להתרחש אצל מבוגרים, ניתן לדון במספר מנגנונים. אפשרויות אלו, אף שהם נדירות ומוגבלות, ראויות להזכיר והן נמצאות בבחינה גם בהערכות נוכחיות ועתידיות. להשפעות אלו יש טווח משתנה ויכולות להתרחש מהיום הראשון של החיסון ועד שבועות או אפילו חודשים לאחר מכן. תופעות לוואי אלו, המיוחסות בעיקר לתגובות אימונולוגיות, נראות הן במבוגרים והן בילדים [120].

במבוגרים, אלה כוללים תסמונת תגובה דלקתית מערכתית (SIRS) פרופורציונלית לסערת הציטוקינים; אינטראקציה רחבה בין חלבוני S ויראלי וקולטני ACE2 בעלי ביטוי נרחב; אינטראקציה בין חלבוני S ויראליים וטסיות דם ו/או תאי אנדותל, המובילה לקרישה, דימום והשפעות נוירולוגיות; תסמונת הפעלת תאי מאסט (MCAS); ולימפדנופתיה כללית. להיפך, המנגנונים החשובים ביותר להשפעות שליליות בילדים מסווגים בדרך כלל כדלקת יתר, קרישת יתר, אלרגית ונוירולוגית. השפעות אלו מראות קשרים עם הפרעות דם, מחלות ניווניות ומחלות אוטואימוניות [120].

ניתן לייחס את המנגנונים הקשורים להשפעות אלו אצל מבוגרים וילדים לאינטראקציות הבאות. לחלבון S המשמש בחיסונים יש פוטנציאל להיות רעיל ופתוגני לגוף, לפגוע באנדותל כלי הדם, לדכא את הביטוי של קולטן ACE ולהעלות את רמות האנגיוטנסין II [121]. זה מגביר את תפקוד תאי כלי הדם המושרה על ידי נגיף הקורונה [122], מעורר שינויים תפקודיים בפריציטים כלי דם לבביים, מעורר זרחון/הפעלה של ERK1/2 דרך הקולטן CD147, נקשר לפוספוליפידים עצביים וגורם לערעור מכני ולחדירתם, וחוצה את הדם-מוח. מחסום בעכברים [123]. בהתבסס על הגילוי שנוגדני חלבון אנטי-SARS-CoV-2 מגיבים צולבים עם 28 מתוך 55 אנטיגנים מגוונים של רקמות אנושיות, הוצע שחלבוני ספייק של SARS-CoV-2 יכולים לעורר גם פרו-דלקת תגובה בתאי אנדותל במוח ומחמירה את האוטואימוניות אצל אנשים שכבר סובלים ממחלות אוטואימוניות [124].

בנוסף, בחיסון תוך-עורי וגם בחיסון תוך-אף, שכבת ננו-חלקיקי השומנים (LNP) העוטפת את ה-mRNA של חומר החיסון היא מאוד דלקתית [125]. פוליאתילן גליקול (PEG), מרכיב חיסון, נחשב גם כגורם בתגובות אנפילקטיות לחיסון Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 [126]. עקב חשיפה לפריטים נפוצים המכילים PEG, בני אדם רגישים להתפתחות של נוגדנים נגד PEG, מה שעלול להוביל לעלייה בתגובות אלרגיות לאחר החיסון הבא [127]. בנוסף, מחקרים על דלקת תת-חריפה של בלוטת התריס לאחר חיסון והיפראקטיביות של בלוטת התריס לאחר חיסון העלו כי מרכיבי מעטפת ה-LNP עשויים להוביל לתסמונת אוטואימונית/דלקתית הנגרמת על ידי תסמונת אדג'ובנטים (ASIA), כפי שהוכח על ידי מחקרים על היפראקטיביות של בלוטת התריס לאחר חיסון [128 ] ודלקת תת-חריפה של בלוטת התריס לאחר חיסון [129]. הוכח ש-ChaAdOx1 (המועמד לחיסון אדנוווירוס רקומביננטי של AstraZeneca נגד SARS-CoV-2) ממריץ תאי מוח ליצור חלבוני ספייק COVID-19, שעלולים לעורר תגובה חיסונית נגד תאי מוח או הנגרמת חלבון. פַּקֶקֶת. זה עשוי לעזור להסביר את ההתרחשויות המוזרות של פקקת ורידי סינוס מוחית קטלנית (CVST) הקשורה לחיסוני COVID-19 המבוססים על וקטורים ויראליים [130,131].

לסיכום, כל המנגנונים שהוזכרו לעיל נגזרו ממחקרים, והנתונים הקליניים שנאספו אינם שוללים את השימוש העולמי בחיסונים נגד SARS-CoV-2, מכיוון שהם נדירים ומעוררים דאגה מוגבלת. היתרונות של החיסון גדולים באופן גורף מההשפעות השליליות בקנה מידה מוגבל.

4. תגובה חיסונית לזיהום ב-SARS-CoV-2

4.1. COVID-19-נוצר חסינות אצל יילודים למתבגרים

לרוב הילדים עם נגיף הקורונה-19 יש תסמינים מזעריים או אפילו ללא תסמינים, אך לחלקם עשויים להיות תסמינים חמורים או ממושכים (קורונה ארוכה), ובמקרה זה חיסון עשוי להועיל [116]. חשוב לציין שילדים בגילאי 10-14 רגישים פחות לזיהום SARS-CoV-2 מאשר מבוגרים [3,5,101-104]. כדי להשיג כיסוי חיסונים גבוה עד גיל ההתבגרות וכדי להגביר את חסינות העדר, הוצע לאחרונה חיסון נגד COVID{10}} לילדים, החל מגיל חמישה חודשים [82,83,117-119].

קו ההגנה הראשוני נגד זיהום SARS-CoV-2 ראשוני בילדים הוא חסינות מולדת [132]. בעוד שתגובות מנוגדות מתרחשות במחלה קלה, תגובת האינטרפרון (IFN) יורדת במקרים חמורים עם תגובה דלקתית גבוהה [133]. ילדים עם מחלת COVID-19 ילדים חמורה וגם קלה הוכחו כבעלי רמות גבוהות של ציטוקינים דלקתיים [134-137]. מסקנה זו עשויה להיות קשורה לתרומה הפוטנציאלית של חסינות מולדת שנרכשה בעבר של ילדים [138,139]. מאפיינים דומים הכוללים הפעלה של תאים שונים, כגון מונוציטים ותאים דנדריטים (DCs), כמו גם ירידה קצרה בריכוזים של לימפוציטים, מונוציטים, DCs ותאי NK, נצפו לאחר הופעת COVID{{9} } תסמינים אצל ילדים ומבוגרים כאחד [138,140]. בהשוואה ל-COVID-19 למבוגרים, הפעלת נויטרופילים נמוכה יותר במקרים של COVID-19 בילדים, מה שעלול להפחית נזק לרקמות ודלקת [141]. האחוזים הגבוהים של לימפוציטים במחזור אצל צעירים בריאים, להיפך, עשויים לאפשר להם לווסת טוב יותר את המחלה [142]. מערכת החיסון המולדת ממלאת תפקיד מרכזי ברגולציה המוקדמת של שכפול SARS-CoV-2 במהלך זיהום ראשוני [132].

תגובה מופחתת של אינטרפרון ראשונית (IFN), ואחריה דלקת בלתי מבוקרת ומתמשכת, אופיינית למחלה קשה [133]. שאלת המפתח היא האם לילדים יש תגובה חיסונית מולדת חזקה יותר, שיכולה לעכב ביעילות רבה יותר את השכפול הוויראלי, או שמא הם מקבלים תגובה דלקתית פחות אינטנסיבית שגורמת לפחות תסמינים ומתונים יותר. באופן כללי, רמות הציטוקינים נמוכות יותר בילדים [134], וציטוקינים דלקתיים נמצאים ברמות נמוכות יותר בילדים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה מאשר במבוגרים (טבלה 3) [143].

ילדים עם נגיף הקורונה-19 אמרו בעבר שיש להם אינדיקטורים קליניים לדלקת שאינם ניתנים לזיהוי או צנועים [144-147]. מחקרים מאוחרים יותר על ילדים ומבוגרים מאושפזים, מצאו רמות ציטוקינים סיסטמיות דומות או גבוהות יותר [148]. בנוסף, גם ילדים עם מחלה קלה [138] וגם אלו עם מקרים חמורים של COVID-19 [135-137] בילדים הראו רמות משמעותיות של ציטוקינים דלקתיים. יתר על כן, הוכח כי לילדים, בניגוד למבוגרים, יש תגובה חיסונית מולדת חזקה יותר באף, כולל רמות גבוהות יותר של IFN ו-IFN-. על פי מחקר זה, ילדים עשויים להפגין תגובות אנטי-ויראליות חזקות יותר בשלב מוקדם ברמת הרירית [148]. ההגנה של ילדים מפני{12}}מחלות הקשורות ל-COVID עשויה להיעזר בתגובת IFN חזקה ויעילה [149]. מצב זה עשוי להיות מושפע גם מתפקוד פוטנציאלי לחסינות מולדת מאומנת במניעת זיהום SARS-CoV-2 בילדים שנגרמו כתוצאה מחיסונים קודמים או זיהומים תכופים [139].

ניתוחים של תאי חיסון בדם היקפיים בשלבים מוקדמים של תסמינים בילדים ומבוגרים גילו מאפיינים דומים, כולל הפעלה של מונוציטים ותאים דנדריטים (DCs) ומספר נמוך יותר לרגע של לימפוציטים, מונוציטים, DCs ותאי NK [138,140]. נראה כי נויטרופילים פחות פעילים במקרים של COVID-19 בקרב צעירים מאשר במקרים מבוגרים, מה שעשוי להפחית נזק לרקמות ודלקת [48]. בנוסף, לילדים יש יותר לימפוציטים במחזור מאשר למבוגרים, מה שעשוי לעזור בניהול מחלות [142]. בילדים, תאים אלה עשויים להיות מגויסים לאתר ההדבקה מוקדם יותר ובמספר גדול יותר מאשר אצל מבוגרים. (טבלה 4).

כיום ידוע היטב שילדים יכולים ליצור תגובת נוגדנים מנטרלת חזקה ל-SARS-CoV-2 [150-153]. דיווחים ראשוניים ממחקרי עוקבה קטנים בילדים הראו פעילות מנטרלת סרום נמוכה יותר בהשוואה למבוגרים [148,154], כמו גם תגובה מופחתת של נוגדנים לחלבון הספייק [154]. בנוסף, צוין כי ללא קשר לחומרת המחלה, לילדים יש רמות נמוכות יותר של נוגדני SARS-CoV-2, כאשר אחוז גבוה יותר באופן משמעותי של נוגדנים אלו מכוונים לחלבונים ויראליים לא מבניים [155]. בילדים ומבוגרים עם COVID קל-19, מחקרים נוספים גילו פרופיל נוגדנים תפקודי דומה, כולל פגוציטים ו-IgG המפעילים משלים [151,156]. בנוסף, בהשוואה למבוגרים, ילדים מראים התחלה מהירה יותר של תגובת הנוגדנים לתחום הקולטנים (RBD) והופעה מהירה יותר של החתימה הטרנסקריפטומית של תאי B בדם היקפיים. תגובות מהירות יותר של תאי B של ילדים ל-SARS-CoV-2 יכולות לעזור להם להכיל טוב יותר את הנגיף ולהפחית את התסמינים. רמות הילדים של נוגדנים מנטרלים ותאי B מפרישים נוגדנים מציגות קשר הפוך עם העומס הנגיפי שבעה ימים לאחר הופעת התסמינים (איור 3) [157].

בנוסף, תגובות נוגדנים ממושכות יותר ורמות של מוטציות סומטיות בתאי זיכרון B קשורות להתאוששות מהירה יותר מ-COVID סימפטומטי-19 במבוגרים [158]. לילדים יש רמות נמוכות יותר של anti-SARS-CoV-2 IgG שישה חודשים לאחר ההדבקה בהשוואה להוריהם הנגועים באותו זמן [159]. בעקבות זיהום בינוני או אסימפטומטי, מספר ניסויים בילדים ובני נוער חשפו תגובות נוגדנים חזקות וארוכות טווח ל-SARS-CoV-2 [160]. במונחים של חסינות מתווכת תאים, רק מספר קטן של מאמרים תיארו רמות מופחתות או דומות של תאי T ספציפיים ל-SARS-CoV-2- בילדים (טבלה 5) [36,63,71,148,161].

לסיכום, מידת וחומרת ההידבקות ב-COVID-19 באדם עשויה להיות תלויה בהתפתחות של תגובה IFN אנטי-ויראלית מסוג I מוקדם לאחר ההדבקה. אצל אנשים עם זיהום חמור ב-COVID-19, התגלה גם שמספר הנוגדנים העצמיים נגד IFN-I עולה באופן יחסי עם הגיל. לכן, מומלץ לטפל בילדים עם APS-1 שנחשפו ל-SARS-CoV-2 על ידי הסרת נוגדנים עצמיים נגד IFN-I מנטרלים על ידי החלפת פלזמה. בעיות חמורות של COVID-19 נובעות מתגובות מוקדמות של IFN-I ו/או IFN-III שאינן מצליחות להגביל את שכפול ה-SARS-CoV-2. התרחשות של דלקת ריאות חמורה של COVID{13}} בילדים וצעירים נגרמת על ידי שינויים גנטיים בגן IFN מסוג I. יתר על כן, ההבדלים בין הרכב תאי החיסון של רקמות של ילדים ושל מבוגרים וביטוי גנים אנטי-ויראלי בסיסי בתאי אפיתל מוכיחים שהתגובות האנטי-ויראליות של ילדים חזקות הרבה יותר.

4.2. מידע קליני לגבי COVID-19 בילדים

על פי מחקר קודם, מבוגרים, במיוחד קשישים, נוטים יותר להידבק ב-SARS-CoV-2. כל אחד, אפילו תינוקות, יכול להידבק במחלה זו [162,163]. ילדים עם COVID-19 הם בני 6.7 בממוצע (טווח: יום אחד עד 15 שנים), על פי דיווחים [164]. זיהום ב-SARS-CoV-2 שכיח פחות בילדים בגילאי 10 עד 14 שנים [12]. נראה שילדים חווים תסמיני COVID-19 בצורה עדינה יותר מאשר מבוגרים. למרות של-69 אחוז מהמבוגרים הנגועים יש אינדיקציות קליניות, רק לכ-21 אחוז מהתינוקות יש תסמינים ברורים [165].

הסימנים השכיחים ביותר לזיהום בדרכי הנשימה העליונות בילדים הם חום ושיעול. חום יכול לנוע בין נמוך לחמור. אי נוחות בדרכי הנשימה, כאב גרון, נזלת או סתום, חולשה, מיאלגיה וכאב ראש הם סימנים ותסמינים קליניים נוספים. יתר על כן, בעיות במערכת העיכול, כגון שלשולים, הקאות ובחילות, דווחו [166-168]. בשל העומס הנגיפי הנמוך שלהם, ילדים גם פחות מדבקים; עם זאת, ברגע שהם מגיעים לגיל 15, ההדבקה שלהם מתקרבת לזו של מבוגרים.

ילדים פחות רגישים ל-COVID-19 בשל התדירות שבה הם נדבקים בזיהומים ויראליים בדרכי הנשימה והחשיפה האפשרית האחרונה שלהם לאחד מזני הקורונה העיקריים האחרים. הגנה על אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE2) בילדים עם רמות גבוהות של COVID-19 עלולה לגרום למחלה פחות חמורה [91,92]. COVID-19 חמור עשוי להופיע בילדים עם מצבים כרוניים בסיסיים, כגון ליקויים אימונולוגיים, ממאירות המטולוגית או אונקולוגית, ואסטמה, בגלל התמשכות הדלקת המערכתית [77,169].

המאפיין של נגיף הקורונה הקשה-19 הוא היענות יתר של מערכת החיסון. במהלך התגובה החיסונית הראשונית לזיהומים ויראליים, נוצר אינטרפרון מסוג I (IFN). IFN מעודד פירוק RNA תוך תאי וסילוק וירוסים, מקדם תיקון רקמות ומתחיל תגובה חיסונית אדפטיבית ממושכת. ההנחה היא שהעיכוב בשחרור IFN מסוג I הוא הגורם העיקרי להידרדרות בשליטה בנגיף ולאפיזודה של דלקת יתר במקרים חמורים של COVID-19 [170-172]. יתרה מכך, ניתן לראות שאנשים עם מחלות קשות יוצרים ציטוקינים בצורה לא יציבה ובאופן בלתי מבוקר, מה שמחמיר את הסימפטומים ואת מצבם. הדלקת הנגרמת על ידי סערת ציטוקינים, הפוגעת במחסום כלי הדם הריאתי והמכתשית גורמת לעיבוי אינטרסטיציאלי מכתשית, דליפה של כלי דם, פיברוזיס ריאתי ומוות [170-172].

4.3. אימונופתולוגיה חמורה של COVID-19 בילדים ומבוגרים

4.3.1. תפקידה של חסינות מולדת

במבוגרים עם COVID-19 חמור, המערכת החיסונית המולדת היפראקטיבית אך לא יעילה, והמערכת החיסונית ההסתגלותית מדוכאת [173]. זה יכול להוביל לכשל של איברים רבים, פגיעה בריאותית חמורה בתיווך חיסוני, וייצור לא מבוקרת של ציטוקינים פרו-דלקתיים (איורים 1 ו-2) [173]. ריכוזים גבוהים של נויטרופילים ומונוציטים במחזור נמצאים במקרים חמורים של COVID-19 בוגרים. ציטוקינים דלקתיים משתחררים על ידי מונוציטים קלאסיים (CD14 פלוס CD16 פלוס ) ומונוציטים בינוניים (CD14 פלוס CD16 פלוס ) במקרים חמורים של COVID-19 [173]. תאים מולדים מופעלים אלו הם נדירים ביותר בחולים עם מחלה קלה או חולים אסימפטומטיים. מונוציטים לא קלאסיים (CD14-CD16 plus ), בעלי תכונות אנטי דלקתיות ומשחקים תפקיד בשמירה על שלמות האנדותל, שכיחים פחות במקרים חמורים של COVID-19 בוגרים [173,174].

מלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים (NETS), שנוצרות על ידי נויטרופילים פעילים, "לוכדות" תאים וחיידקים נגועים. NETS אלה יכולים גם לתדלק את מפל הקרישה. לפיכך, המיקרואנגיופתיה והפקקת שנראו בזיהום ב-COVID-19 נקשרו ל-NETS [174]. ילדים עם PIMS-TS עוברים מוות של תאי אנדותל ומיקרו פקקת, במיוחד בנגעי עור [175]. האטיולוגיה המיקרו-וסקולרית והפקקתית הבסיסית של תסמונת רב-מערכתית דלקתית בילדים, הקשורה זמנית ל-SARS-CoV-2 ו-COVID במבוגרים חמורה-19, עשויה להיות דומה.

ב-COVID-19, ריכוז תאי ה-NK מצטמצם ברציפות, אבל זה ברור יותר אצל אנשים עם מחלה קשה [173]. על פי מחקר אחד [176], חולי COVID-19 ביחידות לטיפול נמרץ (ICU) היו עם פחות תאי NK המייצרים פרפורין מאשר חולים שאינם בטיפול נמרץ. במחלה קשה, תאי NK לא רק מתפקדים פחות אלא גם פחות במספר. עם זאת, ספירת תאי ה-NK נשמרת במקרים של COVID-19 בילדים. ירידות דומות בתאי NK ובמונוציטים לא קלאסיים נמצאו בילדים עם PIMS-TS [177].

לאחר זיהומים ו/או חיסונים טיפוסיים בילדות, תאי חיסון מולדים מתוכנתים מחדש באופן תפקודי, המאפשרים התפתחות של תאי זיכרון הדומים למערכת החיסון האדפטיבית, וזה מוביל לחסינות מאומנת בילדים [178-180]. APCs, כמו DCs, מדוכאים על ידי SARS-CoV-2, אשר מונע בעקיפין מתאי T להפעיל ולתפקד [174]. DCs מייצרים אינטרפרון (IFN) I ו-III, שהם ציטוקינים אנטי-ויראליים רבי עוצמה שחשובים בשלבים הראשונים של זיהומים ויראליים. דיכוי IFN, מנגנון ההגנה האנטי-ויראלי היעיל ביותר של המארח, מאפשר ל-SARS-CoV-2 לעקוף את המערכת החיסונית [177].

4.3.2. תפקידה של חסינות הסתגלותית

הרכיבים הסלולריים

לימפופניה ויחס גבוה בין נויטרופילים ללימפוציטים נצפים במקרים חמורים של COVID מבוגרים-19 אך הם נדירים בילדים [181,182]. למבוגרים יש ירידה ברמות של CD4 פלוס ו-CD8 פלוס לימפוציטים נאיביים וזיכרון T [183]. עם זאת, בעוד אלה שלמים ב-COVID-19 בילדים, רמות הלימפוציטים ב-PIMS-TS מופחתות [177,180].

לחולי COVID-19 בוגרים יש מספר גבוה באופן חריג של לימפוציטים מסוג CD8 פלוס T [183]. בנוסף, אלו עם מחלה בינונית מציגים תגובה גבוהה יותר לתאי T SARS-CoV-2- בהשוואה לאלו עם מחלה קשה. זה מראה כיצד חסינות אדפטיבית שלמה קשורה לשליטה טובה יותר במחלות ולהחלמה [174,183].

לתאי T מאנשים עם COVID-19 חמור יש רמות גבוהות יותר של ביטוי של עייפות תאים ואינדיקטורים מעכבים של מוות תאי מתוכנת, כגון PD-1, LAG-3, אימונוגלובולין תאי T, ו mucin-domain המכיל -3 (TIM3) [174,182]. תשישות תאי T קשורה לביצועים נמוכים יותר של אפקטור, מה שמרמז שתגובה הומורלית משפיעה הן על ההיבטים התפקודיים והן על הפן הכמותי של חסינות תאית [174,183,183].

התגובה ההומורלית

חולי COVID-19 בוגרים מפתחים נוגדנים מנטרלים כנגד ה-Spike glycoprotein (S), אשר קיימים ברוב האנשים המחלימים [174]. לחולים אלו יש ספירת תאי פלזמה גבוהה יותר אך ספירת תאי B כוללת נמוכה יותר [173]. רמות ה-IgG וה-IgA מועלות לזמן קצר אצל מבוגרים שהם אסימפטומטיים או חולים רק באופן קל [173]. לאנשים עם COVID-19 חמור יש רמות IgG ו-IgA גבוהות מתמשכת. ריכוזים חזקים יותר של IgG ו-IgA, במיוחד בניוטרופילים המבטאים קולטני Fc על פני השטח, יכולים גם לשמור על פעילות תאים מולדת, אשר עשויה להיות בקורלציה עם נוגדנים מנטרלים חזקים יותר [184,185]. עלייה מוקדמת ברמות IgM הבחינה בחולים אסימפטומטיים, קלים וחמורים [173]. מקרי COVID-19 בילדים הוכחו עם עליות IgM בשלב מוקדם, רמות IgG מתמשכות וירידה ברמות IgA [173,174].

מצד שני, מתחמי החיסון IgG ו-IgA SARS-CoV-2 מפעילים גם את מערכת המשלים דרך ה-MBL והמסלולים הקלאסיים כחלק מחסינות הומורלית. קומפלקסים של MAC (C5b-9) מבהירים תאים לאחר הפעלת משלים, מקדמים פגוציטוזיס ויצירת NETS [174].

לעומת זאת, ילדים עם PIM-TS חסרים IgM [184]. עדות נוספת לכך ש- PIMS-TS הוא מצב קליני שמתבטא שבועות לאחר גילוי הזיהום החריף בילדים אלו ומסופק על ידי תוצאות ה-SARS-CoV-2 PCR, שהיו שליליות [184]. ילדים עם PIMS-TS נוטים יותר להפעלת מונוציטים ולפעילות היפר-דלקתית ארוכת טווח בשל רמות ה-IgG הגבוהות שלהם ויכולת הקישור לקולטן Fc לאורך זמן [185].

4.3.3. תגובות אנמנסטיות ל-SARS-CoV-2

ההתקדמות של COVID מבוגרים חמורה-19 היא הדרגתית למדי (כלומר, 19 ימים לאחר הופעת התסמינים במקרים קטלניים) [186,187], מה שמראה שתפקיד ההגנה של תאי B ותאי T זיכרון דורש ימים להתפתח [187 ]. תגובות זיכרון ספציפיות לווירוס CD4 פלוס ו-CD8 פלוס תאי T נשארות פעילות למשך שישה חודשים לפחות, אך תגובות נוגדנים ספציפיות לווירוס יורדות לאחר שלושה חודשים של זיהום [188]. יתר על כן, הוכח כי תגובות תאי B בזיכרון ל-SARS-CoV-2 נוצרות בין 1.3 ל-6.2 חודשים לאחר ההדבקה, בהתאם להתמדה של אנטיגנים ויראליים באנטוציטים [189]. חיסוניות עשויה גם לגרום לאנשים לסילוק ויראלי לא יעיל, ומכאן להאיץ את מהלך הקורונה-19.

תגובות חיסוניות שנוצרות במהירות לאחר פתרון הזיהום אינן מנבאות זיכרון לטווח ארוך של מבוגרים [189]. הסיבה לכך היא ש-28 אחוז עד 50 אחוז מהאנשים שלא נחשפו בעבר לזיהום ב-SARS-CoV-2 מראים תאי T בעלי תגובתיות צולבת שכנראה נוצרו בתגובה לחברים אחרים ממשפחת הקורונה, כמו נגיף קורונה HCoV. -OC43, HCoV-HKU1, ו-HCoV-229E [190]. ילדים עלולים לפתח נוגדנים צולבים נגד SARS-CoV-2 כתוצאה מהדבקה טיפוסית של נגיפים עונתיים (איור 4) [174,178-180].

4.3.4. סערת ציטוקינים

במבוגרים עם COVID-19 חמור ומסכן חיים, התגובה ההיפר-דלקתית (כלומר, סערת ציטוקינים) מתחילה בשבוע השני של ההדבקה. חולים יכולים לסבול מתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS), אי ספיקת איברים וקרישה תוך-וסקולרית מפושטת (DIC) עקב נוכחותם של רמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים במחזור [191,192]. ב-ARDS, חדירת ריאות על ידי מקרופאגים ונויטרופילים מתחילה את סערת הציטוקינים [191,192]. תאי חסינות מולדים אלו יוצרים ציטוקינים דלקתיים חזקים, כגון IL-6, IL-12, IL-10 ו-TNF-. מחקרים אחרים הוכיחו רמות מוגברות של IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 וגורם מגרה של מושבה גרנולוציטים (G-CSF) [193,194]. הרמות המוגברות של IL-6, IL-10 וחלבון C-reactive (CRP) נחשבות כאינדיקטורים פרוגנוסטיים [193,194]. בנוסף, לימפפניה, רמות גבוהות של פריטין ו-D-dimer נמצאות בקורלציה עם חומרת המחלה במבוגרים הנגועים ב-COVID-19 [192].

הפרופילים של ציטוקינים המיוצרים על ידי ילדים ומבוגרים הנגועים ב-SARS-CoV-2 משתנים [177,184,190,194]. רובם למעשה אינם משתנים במצבים חמורים/PIMS-TS, ויש מקרים מתונים בילדים ביחס לרמות המוגברות שלהם במבוגרים, למרות עקביותם במקרים א-סימפטומטיים (טבלה 6).

4.3.5. PIMS-TS ב-COVID ילדים חמור-19

מקרים בילדים הדומים למחלת קוואסאקי, דלקת פוסט-זיהומית של העורקים בגודל בינוני, כמו כלי הדם הכליליים, זוהו באפריל 2020 [196-199]. בהשוואה לשנים קודמות, ההתרחשות של מקרים אלו גדלה באופן דרמטי. חקירות אימונולוגיות הצביעו על מצב היפר-דלקתי, נבדל הן ממחלת קוואסאקי והן מסערת הציטוקינים שנצפתה ב-COVID הקשה והחריף -19 [200,201]. המצב מכונה כיום תסמונת דלקתית רב מערכתית בילדים, MIS-C (ובמבוגרים, MIS-A על ידי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות (CDC) ו-WHO, או תסמונת ילדים דלקתית רב מערכתית הקשורה זמנית ל-SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) מאת המכללה המלכותית לרפואת ילדים ובריאות ילדים (RCPCH) בבריטניה). זהו מצב לא שכיח המתפתח בילדים ומבוגרים צעירים 1-2 חודשים לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2 ולעיתים קרובות הוא אסימפטומטי או פאוצימפטומי. מחלה זו דומה לתסמונת הלם רעיל ומטופלת באמצעות קורטיקוסטרואידים ואימונוגלובולינים [202]. במקרים מסוימים, משתמשים באימונומודולטורים, כגון IL-1RA ואנטי-TNF. התסמונת מאופיינת על ידי נוגדנים עצמיים המכוונים לאנטיגנים מגוונים של רקמות [200,203,204] בצורה פרוטאנית [205].

כדי להסביר את ההפעלה האימונולוגית הנרחבת וחוסר הוויסות, הוכח שאזור סופר-אנטיגן בחלבון הספייק של SARS-CoV-2 יכול לקשור, להצליב ולהפעיל תאי T עם קולטנים ספציפיים לתאי T (TCR), וכתוצאה מכך ביצירת שרשראות [202,206–209]. כדי לעורר MIS-C, ייתכן שיידרשו פתוגנים אחרים הנושאים רכיבי סופראנטיגן בנוסף לזיהום ב-SARS-CoV-2. פתוגנים אלה מוגבלים ככל הנראה לילדים ולמתבגרים. תיאוריה זו עשויה להסביר מדוע MIS-C אינו שכיח בקרב קשישים. לחילופין, התגובה החיסונית הראשונית שנוצרה על ידי SARS-CoV-2 שונה בין ילדים ומבוגרים (ראה למעלה, סעיף 1), ומכאן מייצרת את התנאים הנדרשים ל-MIS-C בתיווך סופר-אנטיגן רק אצל אנשים אלה כדי לשפר את החיסון תְגוּבָה. הדבר מתחזק עוד יותר על ידי העובדה ש-MIS-C מופיע מאוחר יותר ממחלות אחרות המתווכות על ידי סופר-אנטיגן.

בנוסף, MIS-C עשוי לדרוש מרכיב גנטי כדי להתפתח [210], כולל נוכחות של גנים מסוג HLA I [209]. המעי, ולא רירית דרכי הנשימה, הוא המקור לאנטיגנים העל ב-MIS-C [211], אשר מספק הסבר נוסף להתפתחות העיכוב של MIS-C. הסברים אפשריים כוללים נשירה נגיפית ממושכת במעיים של ילדים, פוטנציאלית מעבר לזו של מבוגרים, והפרעה בשלמותו של מחסום המעי בחולי MIS-C [211]. זה מאושש על ידי העובדה שלרוב הילדים עם MIS-C יש תסמיני מעיים ודלקת אילאום סופנית [212]. אצל אנשים רגישים גנטית, נגיף ה-SARS-CoV-2 יכול לגרום להפעלה ודלקת של תאי T מקומיים בתיווך סופר-אנטיגן, לאובדן שלמות מחסום המעי ולשחרור סופר-אנטיגן לזרם הדם בילדים יותר מאשר אצל מבוגרים. משתנים אלה עשויים להסביר את התגובות ההיפר-דלקתיות המערכתיות שנצפו בילדים ובמתבגרים עם MIS-C. שני שלישים מהילדים עם מחלת COVID-19 חמורה מושפעים מ-PIMS-TS [212]. התסמונת האחרונה מאופיינת בספקטרום רחב של תסמינים קליניים וחומרת מחלה משתנה, לרבות הלם, אי ספיקת איברים, הפרעות בתפקוד החדר השמאלי ואנומליות בעורקים הכליליים [213]. לפעמים, סערת הציטוקינים הבסיסית ב-PIMS-TS מכונה תסמונת הפעלת מקרופאגים (MAS) [184,213].

יתרה מכך, התגלה שלילדים עם PIMS-TS יש רמות גבוהות יותר של IL-6, IFN-, TNF- ו-CXCL10 (ליגנד כימוקין "מוטיב CXC") מאשר ילדים עם COVID-19 חריף [186 ]. למבוגרים עם זיהום ב-COVID-19 יש כמויות בשפע של הכימוקינים CXCL10 (הידוע גם כ-Interferon gamma-induced protein 10), CXCL8 ו-CCL2 (CC chemokine ligand, הידוע גם בשם monocyte chemoattractant protein-1) [ 194]. עם זאת, מחקרים אחרים הוכיחו שרמות ה-IL-6, IFN-ו-TNF ב-COVID בילדים-19 היו יציבות וללא שינוי [181]. בדומה לחולים עם COVID מבוגרים-19, חולים עם PIMS-TS הראו ערכי CRP, פריטין ו-D-dimer גבוהים, מה שמצביע על האופי הדלקתי של המחלה הבסיסית [214]. ממצאים אלו חושפים כי התגובות החיסוניות ורמות הסמנים הביולוגיים של אנשים עם נגיף הקורונה-19 ו-PIMS-TS הינם ברי השוואה. הנזק לאיברים הנגרם מהפרעות אלו הוא ייחודי למדי. נראה כי PIMS-TS אינו תוצאה ישירה של זיהום SARS-CoV-2, אלא תוצאה של שינויים אימונולוגיים שנוצרו על ידי SARS-CoV-2 במארח [215]. חולי PIMS-TS הגיעו שבועות לאחר השיא של הגל הראשון של נגיף הקורונה-19, ורוב הילדים שהוצגו היו שליליים ל-SARS-CoV-2 ל-PCR ו-IgG-חיוביים [213,214]. לעומת זאת, חולי COVID-19 בוגרים עשויים להישאר חיוביים ל-PCR ככל שהמחלה מתקדמת.

4.4. פרספקטיבה של הקצאת אנרגיה על COVID-19 בילדים

התפתחות גופנית היא הבדל פיזיולוגי משמעותי בין ילדים למבוגרים. בני אדם נולדים לא מפותחים וחסרי אונים; לכן, יש צורך אבולוציוני חזק לעודד צמיחה מוקדמת [216]. כתוצאה מכך, הקצאת אנרגיה מאזנת את ההכרח בין תגובות חיסוניות להתפתחות, ומעדיפה את האחרון עד שהפתוגן מהווה איום חמור על חייו וכושרו של הילד [216]. סבילות למחלות היא מנגנון הגנה חיסוני המופעל כאשר התגובה החיסונית לפתוגן מזיקה יותר מהזיהום עצמו [216]. ההחלטה להילחם או לסבול נגיף מסוים עשויה להיות שונה אצל צעיר מתפתח מאשר אצל מבוגר. ההשערה היא שמתבגרים נוטים יותר לאימוץ סובלנות למחלות כדי למזער את התגובה הדלקתית המערכתית בכל עת שניתן. צרכי האנרגיה של ילדים בגילאי 0–20 שנים מראים ירידה מתמשכת, כאשר בנים דורשים מעט יותר אנרגיה מאשר בנות. מבין כל תהליכי מערכת החיסון, התגובה הדלקתית המערכתית היא היקרה ביותר וגורמת לעיתים קרובות לירידה במשקל בילדים במהלך אפיזודות ויראליות המאופיינות בחום, כאבי שרירים ותסמינים אחרים של דלקת מערכתית. במהלך זיהום ב-SARS-CoV-2, השכיחות הגבוהה ביותר של COVID אסימפטומטית-19 נצפתה בילדים עם דרישות האנרגיה הגדולות ביותר [217].

זיהום מתון וא-סימפטומטי ב-COVID-19 בילדים קשור להמרה סרוקית, יצירת נוגדנים מנטרלים ותאי T ספציפיים, אך לא עם דלקת מערכתית או הפעלת תאי T של צופים מהצד. בהתחשב בעובדה שתגובות מתווכות תאי T הן קריטיות לפינוי ויראלי, הוגן להניח שהפעלה נמוכה יותר של תאי T עוברי אורח ותגובה דלקתית מערכתית מתונה יותר עשויים להגביר את הסיכוי להתמדה ויראלית. דוח שנערך לאחרונה הצביע על כך שלילדים אסימפטומטיים שנדבקו ב-SARS-CoV-2 יש תגובות אדפטיביות של תאי T ו/או B דומות אך תגובות ציטוקינים נמוכות יותר [218].

אם ילדים ובני נוער נוטים יותר לבחור סובלנות למחלות על פני עמידות למחלות עקב הקצאת אנרגיה לגדילה, זה עשוי להסביר מדוע MIS-C נפוץ ביותר בילדים ובני נוער. במהלך הילדות, לבנים יש צרכי אנרגיה מעט גדולים יותר מאשר לבנות, אשר, על פי השערת הקצאת האנרגיה המתוארת כאן, אמורה לתרגם לנטייה גדולה יותר לסבילות למחלות ולמחלות קלות או אסימפטומטיות תכופות יותר אצל בנים [202,210].

5. דברי סיכום אימונולוגיים

זיהום ב-SARS-CoV-2 בילדים ובקשישים מתבטא בצורה שונה, תלוי בעיקר בתגובה האימונולוגית. הבנת המאפיינים המיוחדים של מערכת החיסון של ילדים ובני נוער יכולה לסייע בתכנון של אמצעים יעילים ויעילים לבקרת מחלות, מניעה וטיפול. ייתכן שניתן גם להבין טוב יותר מחלות אחרות המערבות את מערכת החיסון, למרות הסימפטומים המשתנים שלהן על פני טווח הגילאים. מאחר ש-SARS-CoV-2 הוא פתוגן זואונוטי חדש, אין חסינות קיימת; לפיכך, כל האוכלוסייה האנושית רגישה לזיהום ולהתפתחות של מחלת COVID-19. כל הילדים רגישים לזיהום SARS-CoV-2, אך הרוב המכריע של המקרים בילדים הם קלים; מחלת COVID-19 חמורה אינה שכיחה בילדים בהשוואה למבוגרים [219]. ביטוי נמוך של קולטן ACE2 של ילדים עשוי לתרום לעמידות היחסית שלהם [13,14,88-92]. עם זאת, המערכת החיסונית המולדת של ילדים עשויה להיות המפתח להבנת העמידות והפגיעות של SARS-CoV-2. בנוסף, הזיהומים החוזרים ונשנים המתרחשים במהלך השנים הראשונות לחיים תורמים לביסוס תאי T ו-B זיכרון המעכבים הדבקה חוזרת או התפתחות מחלה מפתוגנים הנפוצים לפגוש [220].

ברוב המקרים של COVID-19, העומס הנגיפי מגיע לשיא בשבוע הראשון של ההדבקה, והחולים מייצרים את התגובה החיסונית העיקרית שלהם בין הימים 10 ל-14, ואחריו פינוי וירוסים, המתווך על ידי נוגדנים בעלי זיקה גבוהה ותאי T. התגובה של תאי B נאיביים לכל זיהום או חיסון טריים מתרחשת באמצעות תגובת מרכז הנבט ונמשכת שבועיים [221]. מערכת החיסון של ילדים מצוידת להגיב לכל מחלה, כולל SARS-CoV-2, בהתבסס על שלושה גורמים. ראשית, נוגדנים טבעיים ממלאים תפקיד מכריע בשלבים המוקדמים של הזיהום [222]. נוגדנים אלו הם בעיקר מהאיזוטיפ של IgM, מיוצרים ללא תלות בחשיפה לאנטיגנים קודמת, ויש להם מגוון רחב של תגובתיות וזיקה משתנה. הם יכולים להגביל את הזיהום למשך השבועיים הנדרשים לייצור נוגדנים בעלי זיקה גבוהה ותאי זיכרון B (MBCs), אשר מחסל את הנגיף ומונע הדבקה מחדש [223]. ה-MBCs המתחלפים מייצרים נוגדנים בעלי זיקה גבוהה [223].

שנית, צעירים יכולים ליצור במהירות נוגדנים טבעיים עם תגובתיות רחבה שעדיין לא נבחרו ושונו על ידי התגובה החיסונית לזיהומים סביבתיים נפוצים. ניתן להשיג זאת באמצעות שיתוף פעולה של CD27dim ו-CD27bright MBCs לייצור נוגדנים ספציפיים לאנטיגן או נוגדנים IgM (מולדים), בהתאמה [224].

שלישית, אצל תינוקות וילדים, רוב ה-MBCs הם CD27 עמומים, מה שהופך אותם להסתגלות מאוד לאנטיגנים חדשים. לעומת זאת, בקשישים, רוב ה-MBCs הם CD27bright ואינם מסוגלים להסתגל לאנטיגנים חדשים. הפרשת ציטוקינים היא פונקציה נוספת של תאי B. תאי B בילודים, תאי B פעילים ופלזמה של IgA משחררים את הציטוקין האנטי דלקתי החזק IL-10 [225]. כתוצאה מכך, לתגובה האימונולוגית בילדים עשויה להיות מטרה כפולה של מתן הגנה והורדת נזק לרקמות בתיווך חיסוני, במיוחד בריאות.

תרומות מחבר:

המשגה, ז"א; כתיבה-הכנת טיוטה מקורית, זא"א; כתיבה-תקציר וסעיף 1, SMA-B.; כתיבה-סעיף 2, ח"א; כתיבה-סעיף 3, NSA-S.; כתיבה - סעיף 4, אע"א; כתיבה-סעיף 5, עז"א; הפניות, סקירה ועריכה, ZAA כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית:

לא ישים.

הצהרת הסכמה מדעת:

לא ישים.

הצהרת זמינות נתונים:

לא ישים.

ניגוד עניינים:

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. אנדרסון, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; פרנק, ר.; קמידני, ש.; Munoz, FM; נחמן, ש.; Spearmanet, P. Warp התפשטות חיסוני מחלת הקורונה 2019 (COVID-19): מדוע ילדים תקועים בניוטרל? קלינ. לְהַדבִּיק. Dis. 2020, 73, 336–340. [CrossRef]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) בילדים. זמין באינטרנט: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-overview (נגישה ב-10 בפברואר 2022).

3. צוות מרפאת מאיו. COVID-19 בתינוקות וילדים. זמין באינטרנט: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (נגישה ב-7 ביולי 2022).

4. Peppers, B. מדוע מינוני החיסונים שונים עבור תינוקות, ילדים, בני נוער ומבוגרים - אימונולוג מסביר כיצד מערכת החיסון שלך משתנה ככל שאתה מתבגר. השיחה.

5. Elahi, SH Neonatal and children's immune system and COVID-19: סובלנות חיסונית מוטה לעומת אסטרטגיית התנגדות. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; חן, CL; Chiu, CH SARS-CoV-2 זיהום בילדים: דינמיקה של העברה ומאפיינים קליניים. ג'יי פורמוס. Med. Assoc. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; הו, י.; ליאנג, WH; Ou, CQ; הוא, JX; ליו, ל.; שאן, ה.; ליי, CL; Hui, DSC; et al. קבוצת מומחים לטיפול רפואי בסין לקוביד-19. מאפיינים קליניים של מחלת נגיף הקורונה 2019 בסין. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. הבנת זיהומים כרוניים של נמטודות: שיקולים אבולוציוניים, השערות נוכחיות והדרך קדימה. Int. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. מדז'יטוב, ר.; שניידר, DS; סוארס, MP סובלנות למחלות כאסטרטגיית הגנה. מדע 2012, 335, 936–941. [CrossRef]

10. יו, JC; חודאדאדי, ח.; מאליק, א.; דוידסון, ב.; Salles, EDSL; בהאטיה, י. הייל, VL; Baban, B. חסינות מולדת של יילודים ותינוקות. חֲזִית. אימונול. 2018, 9, 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr.; Noverr, MC האם חיסון חי מוחלש לא קשור לשמש כאמצעי מניעה להפחתת דלקת ספיגה הקשורה לזיהום ב-COVID-19? mBio 2020,11, ה00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. אלהי, ש.; ארטלט, JM; קינדר, מ.; ג'ינג, TT; ג'אנג, X.; שין, X.; Chaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; שטיינברכר, ק"א; et al. תאים מדכאים חיסוני CD71 פלוס אריתרואידים פוגעים בהגנה מארח ילודים מפני זיהום. טבע 2013, 504, 158–162. [CrossRef]

13. הופמן, מ.; קליין-ובר, ה.; שרדר, ש.; קרוגר, נ.; הרלר, ט.; אריכסן, ש.; Schiergens, TS; הרלר, ג.; וו, NH; Nitsche, A. SARS-CoV-2 כניסת התא תלויה ב-ACE2 וב-TMPRSS2 ונחסמת על ידי מעכב פרוטאז מוכח קלינית. תא 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

14. גואו, ג'; הואנג, ז.; לין, ל.; Lv, J. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) ומחלות לב וכלי דם: נקודת מבט על ההשפעה הפוטנציאלית של אנגיוטנסין - המרת מעכבי אנזימים/חוסמי קולטני אנגיוטנסין על הופעה וחומרת של זיהומים בנגיף קורונה 2 בתסמונת נשימה חריפה. ריבה. Heart Assoc. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. בהט, BV; Ravikumar, S. אתגרים בזיהום COVID-19 ביילוד. ההודי J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. ג'אנג, ה.; Baker, A. Recombinant human ACE2: Acing out angiotensin II in ARDS therapy. קריט. Care 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. וו, ז.; McGoogan, JM מאפיינים ולקחים חשובים מהתפרצות מחלת הקורונה 2019 (COVID-19) בסין. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. ליווינגסטון, E.; Bucher, K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) באיטליה. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. צוות התגובה של CDC COVID-19. מחלת הקורונה 2019 בילדים - ארצות הברית, 12 בפברואר-2 באפריל 2020. Morb. מורטל וקלי. נציג 2020, 69, 422–426. [CrossRef]

20. וולטר, EB; טלעת, KR; Sabharwal, CH; גורטמן, א.; לוקהארט, ש.; Paulsen, GC; בארנט, ED; מוניוז, FM; מלדונאדו, י.; פאהוד, BA; et al. הערכה של חיסון BNT162b2 Covid-19 בילדים בגילאי 5 עד 11 שנים. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 35–46. [CrossRef]

21. נוסבאום, ג.; גלונינג, א; פרואנסטר, מ.; פרומהולד, ד.; בירשנק, ש.; Genzel-Boroviczeny, O.; פון Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Neutrophil ופונקציית דבק אנדותל במהלך אונטוגניה עוברית אנושית. J. Leukoc. ביול. 2013, 93, 175–184. [CrossRef]

22. פיליאס, א.; תיאודורו, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. יכולת פגוציטית של נויטרופילים ומונוציטים בילודים. BMC Pediatr. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. ווקר, JM; Slifka, MK אריכות ימים של זיכרון תאי T בעקבות זיהום ויראלי חריף. עו"ד Exp. Med. ביול. 2010, 684, 96–107. [CrossRef]

24. Förster-Waldl, E.; סדגי, ק.; טמנדל, ד; גרהולד, ב.; Hallwirth, U.; רוהרמייסטר, ק.; היידה, מ.; פרוסה, אר. הרקנר, ק.; Boltz-Nitulescu, G.; et al. ביטוי קולטן 4 דמויי מונוציטים וייצור ציטוקינים המושרה על ידי LPS עולים במהלך הזדקנות ההריון. רופא ילדים מילון 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. יאן, SR; צ'ינג, ג'; ביירס, DM; Stadnyk, AW; אלחרטני, ו.; Bortolussi, R. Role of MyD88 בייצור מופחת של גורם נמק גידולי אלפא על ידי תאים חד-גרעיניים שזה עתה נולדו בתגובה לליפופוליסכריד. לְהַדבִּיק. חיסון. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. סדגי, ק.; ברגר, א.; לנגגרטנר, מ.; פרוסה, אר. היידה, מ.; הרקנר, ק.; פולק, א.; ספיטלר, א.; Forster-Waldl, E. חוסר בשלות של בקרת זיהומים בפגים ויילודים קשורה לאיתות לקולטנים דמויי אגרה. J. Infect. Dis. 2007, 195, 296–302. [CrossRef]

27. אלחרטני, ו.; יאן, SR; ביירס, DM; Bortolussi, R. נויטרופילים פולימורפו-גרעיניים בני אדם בני יומם מציגים רמות מופחתות של MyD88 וזרחון מוחלש של p38 בתגובה לליפופוליסכריד. קלינ. תחקור. Med. 2007, 30, E44–E53. [CrossRef]

28. Blahnik, MJ; רמנתן, ר.; ריילי, CR; Minoo, P. Lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha ו-IL-10 ייצור על ידי מקרופאגים ריאות מיילודים פגים וילודים. רופא ילדים מילון 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. ווילמס, פ.; Vollstedt, S.; Suter, M. פנוטיפ ותפקוד של DC ילודים. יורו J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [CrossRef]

30. שולר, SS; סדגי, ק.; ויסגריל, ל. דנגל, א; דיזנר, SC; פרוסה, אר. Klebermasz-Schrehof, K.; גרבר-פלאצר, ש.; נומולר, י. הלמר, ח.; et al. ילודים פגים מציגים תפקוד ומורפולוגיה של תאים דנדריטיים פלסמציטואידיים. J. Leukoc. ביול. 2013, 93, 781–788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com