התפקיד של אגוניסטים לרצפטורים דמויי גלוקגון (GLP-1 RA) במחלות ניווניות הקשורות לסוכרת חלק 1

תַקצִיר:

ההנחיות הקליניות האחרונות הדגישו את החשיבות של בדיקה לאיתור ליקוי קוגניטיבי בקרב מבוגרים עם סוכרת, עם זאת, עדיין קיים חוסר הבנה לגבי הטיפול התרופתי. אגוניסטים לקולטן פפטיד 1 דמויי גלוקגון (GLP-1 RA) נמצאים בשימוש נרחב בטיפול בסוכרת מסוג 2 ויישומים פוטנציאליים עשויים לכלול טיפול בהשמנת יתר וכן טיפול משלים בסוכרת מסוג 1 בשילוב עם אינסולין .
עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך של-GLP-1 RA יש פוטנציאל לטפל במחלות ניווניות, במיוחד מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD) הקשורה לסוכרת. כאן, נסקור את המנגנונים המולקולריים של ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של GLP-1 RA במחלות ניווניות הקשורות לסוכרת, כולל AD ו-PD, ואת ההשפעות הפוטנציאליות שלהן.

מחלת אלצהיימר היא מחלה נוירודגנרטיבית המופיעה בהדרגה עם הגיל. זה משפיע על היכולת הקוגניטיבית של אנשים. הביטוי השכיח ביותר הוא אובדן הדרגתי של זיכרון. מחלה זו היא אחת הנפוצות הפוגעות באוכלוסיית הקשישים ומדאיגה מאוד את החולים ובני משפחותיהם.

עם זאת, גם במחלה כה קשה, הנחמה היחידה היא שזקנים חולים עדיין יכולים לשמור על הזיכרון שלהם בכמה שיטות. זה כולל פעילות גופנית, הישארות חברתית והלך רוח פאן חיובי, בין היתר.

גישה חיובית לחיים מסייעת רבות לבריאות ולהחלמת הזיכרון של קשישים. מחקרים מראים כי הלך רוח חיובי קשור לבריאות גופנית ונפשית טובה יותר וככל שהלך הרוח חיובי יותר, כך המצב הפיזי ומערכת החיסון של הפרט חזקים יותר. זה יכול גם להפחית את הפאניקה והחרדה של החולים, ולאפשר להם להיות בטוחים יותר להתמודד עם המהלך המפותל והכבד הזה של המחלה.

בנוסף, שמירה על בריאות טובה היא גם חשובה מאוד. פעילות גופנית מתונה עוזרת לשמור על בריאותו של הפרט, כיצד לפתח הרגל להתאמן בשלב מוקדם ולהסתגל לסביבת חיי יומיום מסוימת חשובה מאוד. להיפך, מחסור ארוך טווח בפעילות גופנית קל לגרום למחלות, וגם הרגלי חיים לא בריאים כמו השמנה ועישון עלולים לגרום נזק לגוף האדם.

בקיצור, למרות שמחלת האלצהיימר היא מחלה מאתגרת, במאמץ מתמשך של החולים, ניתן לשמור עליה באמצעות פעילות גופנית, שמירה על גישה חברתית ואופטימית חיובית וכן מבחנים קוגניטיביים מרובים. זיכרון והפחתת סימפטומים ככל האפשר, כדי שתהיה להם יותר איכות חיים. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את הזיכרון שלנו. Cistanche יכולה לעזור לנו באופן משמעותי לשפר את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטרים, כמו הגברת רמת האצטילכולין וגורמי גדילה, החשובים לזיכרון וללמידה. זה מאוד חשוב. בנוסף, בשר יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם אספקת חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק תזונה ואנרגיה, ובכך לשפר את החיוניות והסיבולת של המוח.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

מילות מפתח:

פפטיד דמוי גלוקגון-1, סוכרת, מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, קוגניציה.

מבוא

סוכרת מסוג 2 היא קבוצה של מחלות מטבוליות המתאפיינות בהיפרגליקמיה הנגרמת מהפרשת אינסולין לא מספקת יחסית. ההערכה היא שכ-415 מיליון אנשים סבלו מסוכרת ב-2015, ומספר זה עשוי להמשיך לעלות ל-642 מיליון עד 2040.1 למחלה נוירודגנרטיבית הקשורה לסוכרת (ND) יש חשיבות מיוחדת בשל הפגיעה הקוגניטיבית שהיא גורמת בחולים מבוגרים עם סוג 2 סוכרת.

הסיכון לפגיעה קוגניטיבית קלה (עד 60%) ודמנציה (50-100%) גבוה יותר בחולים עם סוכרת מסוג 2 מאשר באלה ללא.2 הנחיות קליניות עדכניות הדגישו את החשיבות של בדיקת ליקוי קוגניטיבי אצל מבוגרים. עם סוכרת;3 עם זאת, עדיין יש חוסר הבנה לגבי טיפול תרופתי.

לכן, מטרה דחופה היא לפתח תרופות נוירו-פרוטקטיביות יעילות הפועלות על המנגנונים הנפוצים של NDs הקשורים לסוכרת, ובכך להאט את התקדמות המחלה.

פפטיד דמוי גלוקגון 1 (GLP-1) הוא 30-הורמון פפטיד חומצת אמינו המיוצר בתאי L אנדוקריניים של אפיתל המעי על ידי עיבוד פרוגלוקגון.4 GLP-1 נמצא בשימוש נרחב ב הטיפול בסוכרת מסוג 2 מכיוון שהוא לא רק שולט ברמת הגלוקוז בדם אלא עשוי גם להפחית את משקל הגוף. שימושים עתידיים ב-GLP-1 עשויים לכלול גם טיפול בהשמנת יתר, כמו גם טיפול משלים בסוכרת מסוג 1 בשילוב עם אינסולין.5 GLP טבעי-1 מתפרק תוך 2-3 דקות במחזור, ובכך להגביל מאוד את השפעותיו.

אגוניסטים לקולטן GLP-1 שונים (GLP-1 RA) פותחו כדי לספק השפעות ארוכות טווח. GLP-1 RA מתפקד על ידי הפעלת הקולטן GLP-1 (GLP-1R), ו-GLP-1R נמצא במיקום נרחב ברחבי המוח.6,7 היכולת של GLP -1 והאגוניסטים שלו לחצות את מחסום הדם-מוח8-10 מרמזים על הפוטנציאל הטיפולי שלו ל-NDs.

מספר רב של מחקרים הוכיחו את יכולת ההגנה העצבית של GLP-1 RA, וכתוצאה מכך שיפור בתפקוד קוגניטיבי ולא קוגניטיבי של מערכת העצבים המרכזית (CNS).

המנגנונים המוצעים של NDs הקשורים לסוכרת כוללים תנגודת אינסולין מוחית (IR), תפקוד לקוי של אנדותל כלי הדם, דלקת, פגיעה במחסום דם-מוח, מחלת חומר לבן ממקור כלי דם, דה-מיאלינציה ואובדן אקסונלי ופגיעה בקרום חמצוני.11

בין המנגנונים הללו, IR מוחי עשוי למלא תפקיד עיקרי, וראוי לציין כי סיבוכים נוירולוגיים עשויים להתרחש כבר עם IR לפני סוכרת. IR במוח.

בסקירה זו, אנו דנים בראיות המצטברות בנוגע להשפעות של GLP-1 RA במחלות ND הקשורות לסוכרת.

GLP-1 RA והקשר שלו עם התנגדות לאינסולין במוח

ניתן להגדיר IR במוח ככישלון של תאי מוח להגיב לאינסולין, וחוסר התגובה עשוי לנבוע מירידה בוויסות קולטני האינסולין, חוסר יכולת של קולטני אינסולין לקשור אינסולין או הפעלה פגומה של מפל האותות לאינסולין.16

קולטני אינסולין מפוזרים בכל המוח אך יש להם את הריכוז הגבוה ביותר בפקעת הריח, בקליפת המוח, בהיפותלמוס, בהיפוקמפוס ובמוח הקטן.17 אינסולין נקשר לקולטן לאינסולין, מזרחן את מצע קולטן האינסולין (IRS), מפעיל את הפוספואינוזיטיד{{1 }} מסלולי קינאז (PI3K) וקינאז מופעל מיטוגן (MAPK), ומשנה את הפעילות של מספר אפקטורים במורד הזרם.

PI3K מפעיל חלבון קינאז B (Akt), אשר משבית מספר חלבוני סובסטרט חשובים, כגון גליקוגן סינתאז קינאז 3 (GSK-3 )18 ו-forkhead box O,19 ומפעיל יעד יונקים של rapamycin (mTOR).20 כ כתוצאה מכך, הוא מווסת כמה תהליכים תאיים, כגון הישרדות תאים, שגשוג, אפופטוזיס, סינתזת חלבונים, דלקת, מתח ER, תפקוד מיטוכונדריאלי ואוטופגיה בהפרעות ניווניות.18-20

אקט גם מעודדת תעתוק של לימפומה 2 של תאי B ושל תאי B לימפומה גדולה על ידי הפעלת חלבון קשירת אלמנטים של אדנוזין (cAMP) תגובה מחזורית (CREB).21 לאחר מכן, הוא מסדיר למידה, זיכרון,22 והישרדות נוירונים.23 MAPK מסדיר פעילויות סלולריות שונות, כולל שגשוג, התמיינות, אפופטוזיס או הישרדות, דלקת וחסינות מולדת.24 פגיעה באיתות אינסולין שכיחה ב-NDs הקשורים לסוכרת.

GLP1-R הוא קולטן מסוג BG צמוד לחלבונים,25 והביטוי שלו דווח בקליפת המוח, במיוחד באונות העורפית והמצחית, ההיפותלמוס והתלמוס, בעוד שרמות נמוכות יותר נמצאות ב-caudate putamen, globus pallidus, והיפוקמפוס.21 GLP-1 וה-RA שלו חוצים את מחסום הדם-מוח, כאשר אקסנדין-4 נחשב לאחד הטובים ביותר בהתבסס על קצב זרימת המוח, אחוז הגעה למוח מצטבר בפרנכימה במוח, ואחוז מהמינון המערכתי שנלקח לגרם רקמת מוח.8

כמויות קטנות של GLP-1 עשויות להיות מיוצרות גם על ידי נוירונים פרה-פרוגלוקגון, הממוקמים ב-nucleus tractus solitarii של גזע המוח26,27 ומוקרנים לאזורי מוח אחרים, כגון גרעיני ההיפותלמוס, כולל הגרעינים הקשתיים והפרה-חדריים. 28 במקרה של סוכרת או IR הקשורים להשמנת יתר, הפרשת GLP-1 במוח29 ובפריפריות30 עלולה להיפגע, מה שעלול לתרום לשינוי הפתוגני בניוון נוירו וירידה קוגניטיבית; עם זאת, GLP אקסוגני-1 עשוי לסייע בטיפול במחלות אלו.

כאשר GLP-1 נקשר לקולטן, אדנוזין ציקלאז מופעל וה-cAMP התוך תאי עולה, ובכך מפעילים חלבון קינאז A (PKA) ו-PI3K. המסלולים במורד הזרם הם בעיקר מסלולי PI3K ו-MAPK; לפיכך, מסלולי איתות GLP-1 ואיתת אינסולין דומים וחופפים חלקית (איור 1).

כתוצאה מכך, תרופות אקסוגניות הפועלות על GLP-1R מגבירות את הרגישות לאינסולין, אולי בגלל שגירוי GLP-1R מפצה על חלק מהאותות הפגומים באינסולין. בין התרופות הללו, דווח כי ל-Liraglutide יש השפעות נוירו-הגנה על ידי שיפור הנזק למסלול האינסולין. ניסויים חוץ גופיים הוכיחו שהוא הפך את מצב הזרחון של IRS1, Akt ו-GSK-3 והפחית את היווצרות בטא עמילואיד והיפר-זרחון טאו בקו תאי הנוירובלסטומה האנושית, SH-SY5Y.31 ניסויים In vivo הוכיחו שלירגלוטיד מונע חוסר הוויסות של Akt ו-GSK-3 וזרחון טאו הקשור לאלצהיימר במוחם של עכברים סוכרתיים.32,33 חוץ מזה, זה מונע אובדן של קולטני אינסולין במוח במודל של מחלת אלצהיימר (AD).34 לאקסנטיד יש גם השפעה דומה על מסלולי איתות לאינסולין לקויים.35,36

GLP-1 RA וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ו/או מתח חמצוני

מיטוכונדריה הן מערכות ייצור האנרגיה העיקריות של רוב התאים האוקריוטיים והן אחראיות להמרת אנרגיה, מחזור חומצה טריקרבוקסילית, זרחון חמצוני, אגירת סידן וכו'. לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה יש השפעות שליליות על הגוף ומאמינים שהוא גורם חשוב בהזדקנות ומחלות . נמצא כי עכברי נוק-אאוט לקולטן אינסולין מראים פעילות זרחנית חמצונית מיטוכונדריאלית מופחתת.37 הובלה חריגה של סידן מיטוכונדריאלי נצפתה בשריר הלב וברקמת השומן הקרביים של עכברים שמנים.38,39

ברקמת ההיפוקמפוס של עכברים סוכרתיים מסוג 2, הביטוי של חלבון 1 הקשור לדינמין המיטוכונדריאלי (Drp1) גדל, ואילו עיכוב של Drp1 החזיר את התפקוד הנוירוני.40 במודלים של סוכרת, רצפטור c coactivator המופעל על ידי פרוקסיזום c coactivator 1a (PGC{{8) }}a), גורם חשוב בביו-סינתזה של המיטוכונדריה הסוכרתית, נמצא לעתים קרובות כמתבטא בצורה לא תקינה, בעוד ש-PGC-1a הוא קריטי לצמיחה סינפטית ולתפקוד מערכת העצבים המרכזית.

רמות מופחתות של החלבון הפרקין הקשור לאוטופגיה המיטוכונדריה ב-substantia nigra עשויות לתרום להתפתחות מחלת פרקינסון (PD) בעכברי db/db ועכברים סוכרתיים הנגרמת על ידי תזונה עתירת שומן. מערכות בקרת איכות מיטוכונדריאליות (דינמיקה מיטוכונדריאלית, מיטופאגיה, ביוגנזה מיטוכונדריאלית) עשויות להיות מעורבות במנגנונים הפתולוגיים של NDs הקשורים לסוכרת.

עקה חמצונית מתייחסת למצב של חוסר איזון בין חמצון והשפעות נוגדות חמצון בגוף, המעדיפות חמצון, המובילות לחדירה דלקתית של נויטרופילים, הפרשת פרוטאז מוגברת, וייצור של מספר רב של תוצרי ביניים חמצוניים. מיטוכונדריה הם אתרי מפתח לחילוף חומרים אירובי וייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) בתאים והם גם אחד האברונים החשובים ביותר הקשורים ללחץ חמצוני.

חלק מהמומחים מאמינים ש-IR מוחי הוא תוצאה של הצטברות ceramide ברקמת המוח, וייצור יתר של ROS מתרחש עקב הפרעות מטבוליות הנלוות ל-IR היקפי ופגיעה בפעילות המיטוכונדריה במוח ה-IR.13 מחקרים הראו כי ROS יכול לגרום לאובדן סינפטי הקשור לגיל ו בסופו של דבר ליקוי קוגניטיבי,42 שבו אינטראקציות ROS עם דלקת עשויות לשחק תפקיד.

מוצרים חמצוניים, כולל חמצון שומנים וחלבונים, הם מקדמי דלקת במוח.43 גורם שעתוק גרעיני-κB (NF-κB) איתות של מסלול דלקתי ממלא תפקיד מפתח בוויסות כמות ה-ROS בתא.44 עודף ROS יכול לעכב את הפעלת IRS1 על ידי הפעלת חלבון קינאז C הקשור לדלקת, מעכב kappa B kinase (IKK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), ו-p38 MAPK, ובכך להחמיר את IR,45 ויוצר מעגל קסמים.

במערכת העצבים, ההשפעה הרגולטורית של GLP-1 RA על תפקוד המיטוכונדריה ולחץ חמצוני מעורבת בהפוגה של NDs הקשורים לסוכרת.

ב-AD הקשור לסוכרת, GLP-1 מקדם ביוגנזה של המיטוכונדריה ואת מערכת נוגדי החמצון על ידי ויסות ה-PGC-1מסלול איתות in vivo להיפוך ישירות של היפר-פוספורילציה של טאו.46 GLP-1({{5 }}) (אמיד) הפחיתה רמות גבוהות של ROS שמקורו במיטוכונדריה בהיפוקמפוס של עכברי AD (APP/PS1).47

אקסנדין-4 הגדיל באופן משמעותי את הפחתה הנגרמת על ידי חלבון עמילואיד (A) בתפקוד המיטוכונדריאלי, שלמות, קצב בקרת הנשימה ויחס P/O המיטוכונדריאלי בכל אזורי המוח והפחתת עלייה הנגרמת על ידי A באנזים המורכב המיטוכונדריאלי-I, IV, ו-V פעילויות בכל אזורי המוח.36 Exenatide גם שיפר את המורפולוגיה והדינמיקה המיטוכונדריאלית של ההיפוקמפוס והפחית את הלחץ החמצוני בהיפוקמפוס של עכברי AD (5xFAD).48

המנגנון שבאמצעותו GLP-1 RA מווסת את תפקוד המיטוכונדריה ולחץ חמצוני לא הובהר היטב. איתות GLP-1 עשוי לשפר ביוגנזה של המיטוכונדריה באמצעות PGC-1a/גורם נשימה גרעיני-1/גורם שעתוק מיטוכונדריאלי איתות המוסדר על ידי אדיפונקטין/אדנוזין 5'-מונופוספט (AMP) חלבון קינאז המופעל (AMPK)49 ומעלה את הביטוי של חלבון תלוי NAD deacetylase sirtuin 1 (SIRT1), מה שמגביר את הביטוי של פרקין, מה שמוביל להפעלת מיטופאגיה.50 עדויות מצביעות על כך ש-GLP-1 מגביר תקשורת ERmitochondria, וכתוצאה מכך גבוה יותר פעילות מיטוכונדריה.51 הגברת ביטוי והפעלה של SIRT3 של מסלול האיתות הקינאז-Yes-associated protein (ERK-Yes) מווסת אות חוץ-תאי, כמו גם ציר CREB/adiponectin, עשויים להיות מעורבים גם בהגנה על המיטוכונדריה על ידי GLP{ {19}}.52,53 נראה שהשיפור בלחץ נוגד חמצון באמצעות איתות GLP-1 קשור להפעלה של מסלול האיתות GLP-1 R/cAMP/PKA וגורם גרעיני אריתרואיד {{24 }} מסלול איתות של גורם 2/heme oxygenase 1 קשור.54,55

ה-GLP-1 RA ו-Endoplasmic Reiculum (ER) Stress

ה-ER הוא האברון הבסיסי לסינתזה של סדרה של מולקולות ביולוגיות חשובות, כגון חלבונים, שומנים (כגון טריגליצרידים) ופחמימות. סטרס ER מתייחס להפעלה של תגובות ER, כגון תגובת החלבון הנפרשת (UPR) ומסלול איתות אפופטוזיס, דרך הצטברות של חלבונים שגויים ומפורקים והפרעה באיזון הסידן לאחר הפעלת גורמי לחץ שונים על התאים. התפקיד המוקדם של UPR הוא להפחית את התרגום כדי להפחית את הצורך בקיפול חלבון חדש, לפרק חלבונים לא מקופלים כדי למזער נזקים ולהגביר את הביטוי של חלבוני מלווה כדי לסייע בקיפול חלבון. ה-UPR נחשב כמקדם הומאוסטזיס של התא.

עם זאת, אם מנגנון זה נמשך, הוא עלול להוביל למחלות מטבוליות שונות56 ו-NDs.57 UPR מעורב בעיקר בהפעלה של שלושה חלבונים טרנסממברניים, אינוזיטול הדורש אנזים 1 (IRE-1), מפעיל את פקטור שעתוק 6 (ATF6 ), וחלבון קינאז R (PKR) דמוי ER קינאז (PERK). בדרך כלל, שלושת החלבונים הללו קשורים לחלבון אימונוגלובולין קושר luminal (BiP), הידוע גם בשם 78-kDa חלבון מווסת גלוקוז (GRP78), ואינם פעילים. בתנאי לחץ, BiP משתחרר ובכך מפעיל את מפלי האיתות IRE-1, ATF6 ו-PERK.58

ER, מתח ממלא תפקיד בהתרחשות והתפתחות של סוכרת ו-IR ברקמות היקפיות כגון הלבלב, הכבד, רקמות השומן ושריר השלד.58–63 למרות שחלק מההשפעות של לחץ ER הן ספציפיות לרקמות, ישנן כמה מאפיינים משותפים בנזק לאיתות אינסולין. תחת פעולתם של גורמים מטבוליים לא בריאים (השמנה, סוכרת), מתח ER מתחיל ומופעל IRE-1, אשר בתורו מוביל לזרחון של IRS1 בשארית סרין 307 על ידי הפעלת JNK, ובכך פוגע באיתות האינסולין .64–66 דפוס דומה נצפה במוח.

עדויות מצביעות על כך שלחץ ER גדל, ובכך גרם לפגיעה באותות קולטן אינסולין בהיפוקמפוס ובקורטקס הקדמי של חולדות שמנות, אשר נגרמת גם על ידי הפעלת JNK.67 לכן, סוכרת ולחץ ER הם מעגלים קסמים במוח, וכן IR הוא הקישור המרכזי. מתח ER מעורב גם בשינויים ניווניים במוח הנגרמים על ידי סוכרת. ביטוי מוגבר של סמני סטרס ER, כולל GRP78, ATF-6, X-box binding protein1, C/EBP הומולוגי חלבון (CHOP) וקינאז N-terminal phospho-Jun (p-JNK), היה ברור היפוקמפוס CA1 של חולדות סוכרתיות,68 אשר עשוי להשפיע בסופו של דבר על הפלסטיות הסינפטית.

ER, מתח תמיד נחשב תוצאה של NDs, אבל מחקרים קודמים הראו שזה תהליך מורכב יותר על ידי הפרעה ל-UPR כדי להשפיע על התקדמות המחלה.69 GLP-1 RA הוכח כמפריע ל-UPR כדי להגן נגד NDs. טיפול ב-Liraglutide הפחית דלקת עצבית והטבה מתח ER בזית התחתון של מודל החולדות של תסמונת וולפראם המבוגרת.70 יתר על כן, הוא יכול למנוע את המחלה לפני הופעת תסמינים מטבוליים.71 Liraglutide עשוי להפעיל את האקט ומתמר האותות והמפעיל של שעתוק 3 מאותת ל-Akt. מעדיפים תגובות אדפטיביות ומעבירים את גורל התא מאפופטוזיס להישרדות בתנאי לחץ ER כרוניים בתאי עצב.72 הצוות שלנו השתמש בגירוי חומצה פלמיטית כדי לגרום ל-IR נוירוני, ואישר שלחץ ER מעורב בנזק התפקודי של נוירונים המושרה על ידי IR, ו-exendin מקל באופן משמעותי הן על מתח ER והן על נזק נוירוני (נתונים לא מוצגים).

עם זאת, לא ברור כיצד GLP-1 RA מווסת לחץ ER. עיכוב מסלול האיתות PI3K/Akt עשוי לבטל את ההשפעה המגנה של GLP-1R על ידי הגברת מתח ER, מה שמרמז על כך שמסלול זה עשוי להיות מעורב בהשפעה של GLP-1 על מתח ER.73 חוץ מזה, מסלול PKA עשוי להיות מעורב גם ב-GLP-1, מחליש את מסלול איתות הלחץ של ER ומגן על תאים מפני אפופטוזיס.74–76 עדויות מצביעות על כך שהגנה תלוית PKA של GLP-1 מתווכת באמצעות ATF משופר{{ 10}}הפסקת גדילה של CHOP ואיתות של גן 34 (GADD34) הניתן לפגיעה ב-DNA, וכתוצאה מכך גורם התחלה איקריוטי 2 אלפא דה-פוספורילציה והתאוששות תרגום.76

עם זאת, כמה חוקרים מאמינים ש-exendin-4 מגן על -תאים מפני חומצות שומן חופשיות ולחץ ER ואפופטוזיס המושרה על ידי סאלוברינאל, לא באמצעות איתות משוב ATF4-CHOP-GADD34 אלא באמצעות שיפור מנגנוני ההגנה התאיים (למשל, BiP, Bcl-2 ו-JunB).77 בנוסף, מחקרים אחרים חקרו את המנגנון שבאמצעותו GLP-1 מווסת לחץ ER. Exendin-4 משפר את הקישור של גורם הלם חום 1 למקדם הגנים של חלבון הלם חום (HSP) באמצעות SIRT1-דיאצטילציה מתווכת, שהגדילה אז את הביטוי של הצ'פרונים המולקולריים HSP70 ו-HSP40 כדי להקל על שומנים- לחץ ER כבד המושרה.78 ER oxidoreductase מתווך את ההשפעות המעכבות של אקסנדין-4 על לחץ ER, משפר את תפקוד האנדותל הנגרמת על ידי היפר-הומוציסטינמיה.79 חלבון ER 46, חבר חדש במשפחת התיורדוקסינים, מתבטא מאוד בתאי הלבלב, עשוי לתווך GLP-1 וויסות של מתח ER ובכך להגביר את ההגנה על תאי הלבלב.80,81 מחקרים אלו מצביעים על המורכבות של GLP-1 RA בוויסות מתח ER.

For more information:1950477648nn@gmail.com