התפקיד של אגוניסטים לרצפטורים דמויי גלוקגון (GLP-1 RA) במחלות ניווניות הקשורות לסוכרת חלק 2
Aug 15, 2023
GLP-1 RA ודלקת מערכת העצבים המרכזית (CNS).
ידוע היטב שדלקת מערכת העצבים המרכזית משחקת תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של NDs.82 במודלים של ליקוי קוגניטיבי בבעלי חיים הקשורים לסוכרת מסוג 2 ומחקרים במבחנה עם רמת גלוקוז גבוהה, סמנים נוירו-דלקתיים, כגון IL-1, TNF- , IL-6 ו-MCP-1, ותגובות דלקתיות, כגון קולטן דמוי אגרה 4, cyclooxygenase 1 (COX1), COX2, NF-κB, אנטיגן נפוץ לויקוציטים וסינתאז תחמוצת חנקן מושרה היו עלייה במוח.83–88 בקרב משתתפים עם דמנציה ופתולוגיה של AD, לסוכרת מסוג 2 היה קשר חיובי מובהק עם JNK.89
אובדן זיכרון הנגרם מזיהום או דלקת של מערכת העצבים המרכזית נובע בעיקר מכך שדלקת עלולה להוביל לנזק ומוות של נוירונים במוח, להרוס קשרים נוירונים ולגרום לנוירונים לאבד את יכולתם לשלוח ולקבל אותות באופן רגיל. אלה ישפיעו על אחסון ושליפה של זיכרון, וכתוצאה מכך לאובדן זיכרון.
אולם למרבה המזל, ישנם מספר צעדים חיוביים שאנו יכולים לנקוט כדי למנוע ולטפל בהשפעות השליליות של דלקת במערכת העצבים המרכזית כדי לשפר את הזיכרון שלנו.
קודם כל, הקפידו על זמן שינה מספק ושגרת עבודה ומנוחה טובה. מחקרים הראו שהיכולת של אנשים לשמור ולגבש את הזיכרון במהלך השינה גבוהה בהרבה מזו שבמצב ערות. שינה מספקת יכולה לתת למוח מספיק זמן לעבד מידע זיכרון.
שנית, לתזונה נכונה ולאורח חיים בריא יש השפעה חיובית גם על ההגנה על מערכת העצבים המרכזית והזיכרון. אכלו יותר מזונות עשירים בנוגדי חמצון וחומצות שומן, כמו דגים, ירקות ואגוזים. בנוסף, יש להתרחק מחומרים מזיקים כמו טבק, אלכוהול וסמים כדי לשמור על בריאות גופנית ונפשית.
לבסוף, ניתן לשפר את מערכת העצבים המרכזית גם על ידי אימון המוח. לימוד דברים חדשים, ביצוע פעילויות מנטליות ומשחקי זיכרון וכו' יכולים להפעיל את המוח, לקדם קשרים נוירונים ולשפר את יכולת הזיכרון.
בקיצור, בריאות מערכת העצבים המרכזית קשורה קשר הדוק לשיפור הזיכרון. עלינו לנקוט באמצעים אקטיביים כדי להגן על מערכת העצבים המרכזית, לשפר את הזיכרון, לשים לב לבריאות ולהפעיל את המוח בחיי היומיום שלנו כדי שנוכל לקבל מצב פיזי ונפשי טוב יותר. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את הזיכרון שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את הזיכרון שלנו מכיוון ש-Cistanche הוא חומר רפואי סיני מסורתי עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של בשר טחון מגיעה ממגוון מרכיבים פעילים שהוא מכיל, לרבות חומצה קרבוקסילית, פוליסכרידים, פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בערוצים שונים.
לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון
במבחנה, גלוקוז גבוה הגביר את הביטוי של משפחת NLR רקומביננטית דלקתית, סמני pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) בתאי ההיפוקמפוס.90 חוץ מזה, דלקת CNS היא תגובה חיסונית המתווכת על ידי מיקרוגליה ואסטרוציטים. עדויות מראות שתנודות חריפות בגלוקוז יוצרות את הלחץ שמשנה את פעילות המיקרוגליה (למשל, הפעלה דלקתית או פירוק עצמי), שעשוי להיות אחד מהמנגנונים של הידרדרות קוגניטיבית בחולי סוכרת.91 עכברים סוכרתיים מראים גם שינויים אסטרוציטים בהיפוקמפוס.92 ,93
מכיוון שאסטרוציטים הם תאי תמיכה עצביים חשובים, שינויים אסטרוציטים עשויים להחמיר את התפקוד לקוי של תפקוד העצבים. הצוות שלנו עיצב בעבר מודל IR המושרה על ידי חומצה פלמיטית במבחנה והקים מערכת תרבית משותפת של נוירון-מיקרוגליה-אסטרוציטים, המאשר כי הפעלת מיקרוגליה המושרה על ידי IR והפרשת ציטוקינים גדלו באופן משמעותי. מחקר זה גם אישר שמיקרוגליה מופעלת יכולה להפעיל את מסלול ה-NF-κB באסטרוציטים, להפעיל אסטרוציטים ולהפחית את התמיכה בנוירונים (לא מוצגים נתונים). עם זאת, הקשר בין היפרגליקמיה לדלקת עצבית אינו מובן בבירור. כמה חוקרים הציעו שחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בתיווך מתח חמצוני מגרה את הוויסות של המיטוכונדריאלי HSP60 ובסופו של דבר מתחיל מסלולים דלקתיים הנגרמות על ידי סוכרת על ידי הפעלת קולטני זיהוי דפוסים.94
GLP-1 RA הוכח כבעל השפעות אנטי דלקתיות במערכת העצבים המרכזית. בתנאים דלקתיים במבחנה, GLP-1 דיכא את הפרשת הציטוקינים והכימוקינים הקשורים ל-TNF- - ב-BV-2 microglia.95 Liraglutide גם הפחית את המיקרוגליה המופעלת ואת עומס האסטרוציטים במוח שנגרם על ידי כרוני דלקת בעכברים.96 חוץ מזה, הטיפול ב-Liraglutide מנע את התהליך הנוירו-דלקתי, מקדם את הייצור של מולקולות אנטי-דלקתיות כגון IL10, TGF, וארגינאז 1.97 במודל של דלקת הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד (LPS), לירגלוטיד עיכב את הפולריזציה. מיקרוגליה דלקתית וקידמה את הקיטוב של מיקרוגליה אנטי דלקתית, הפחתת ביטוי ציטוקינים דלקתי והפחתה בהפעלת מסלול NF-κB.98 באופן דומה, אקסנדין-4 הפחית גם את רמות ה-mRNA של IL-1 ו-TNF-in מיקרוגליה מעוררת LPS והחלישה משמעותית את ההפעלה של מסלול האיתות NF-κB.99 ההשפעה האנטי דלקתית של GLP-1 מתרחשת גם בדלקת עצבית הנגרמת על ידי סוכרת. במהלך הטיפול ב-exendin-4, IL- 1b עלה באופן חולף בעכברים נורמוגליקמיים וירד בעכברים היפרגליקמיים.88 Liraglutide מגן גם על אסטרוציטים מפני TNF ו-IL הנגרמות על ידי גליקציה מתקדמת (AGE){{29} } הפרשה.100
ישנם מספר מנגנונים אפשריים שבאמצעותם GLP-1 RA מווסת דלקת עצבית. ראשית, GLP-1 RA עיכב ביטוי IL-1 mRNA המושרה על ידי LPS, בעוד שההתניה המוקדמת של מעכבי אדנילט ציקלאז עיכבה את האפקט הזה, מה שמרמז ש-cAMP תיווך את ההשפעה האנטי-דלקתית שלו.101 מסלול ה-cAMP/PKA הוא גם מעורבים בהגנה על אסטרוציטים מפני תגובה דלקתית הנגרמת על ידי AGE.100 שנית, ההשפעות האנטי-דלקתיות של GLP{10}} RA מתווך חלקית על ידי המטבוליט שלו באופן מזרחן תלוי AMPK. טיפולים המעכבים פירוק GLP-1 עלולים להחליש את ההשפעות המתווכות למטבוליטים.102
ה-GLP-1 RA ונוירוגנזה
נוירוגנזה היא תהליך שלם שבו תאי גזע עצביים (NSCs) מתרבים, עוברים חלוקה מאוזנת ובלתי מאוזנת כדי להפוך לתאי אבות מכוונים ונודדים בהדרגה לאזורים תפקודיים, עוברים שינויים פלסטיים, ומקימים קשרים סינפטיים עם נוירונים אחרים ליצירת תפקוד עצבי. נוירוגנזה של מבוגרים נוצרת בעיקר בשני חלקים של המוח: האזור התת-חדרי של החדר הצדי והאזור התת-גרעיני של ה-dentate gyrus בהיפוקמפוס. השילוב של נוירונים ילידי מבוגרים במעגלים של ההיפוקמפוס הבוגר מצביע על תפקיד חשוב לנוירוגנזה בהיפוקמפוס למבוגרים בלמידה ובזיכרון.103 מסלול הגדילה דמוי אינסולין/אינסולין (IGF) מקדם שגשוג, התמיינות והישרדות של NSC;104 לכן, איתות לקוי של אינסולין עלול להשפיע על נוירוגנזה. ההפחתה הנגרמת על ידי סוכרת של נוירוגנזה בשיניים בהיפוקמפוס מרמזת על מנגנון פוטנציאלי לירידה קוגניטיבית הקשורה לסוכרת. 105-110 הסבר אפשרי הוא שגורמים מעודדי דלקת בסוכרת מסוג 2 פוגעים בקאוולין האנדותל -1, קרום עיקרי חלבון מהותי ב-caveolae על פני התא, המוביל לתפקוד לקוי של כלי הדם, המשפיע על נוירוגנזה, ובהמשך מוביל לפגיעה בתיווך AD.111 IKK /NF-κB112 ו-aminobutyric acid and glutamate transporter systems113 עשויים להיות מעורבים גם בנזק שנגרם על ידי סוכרת של נוירוגנזה.
שיפור מסלול האיתות GLP-1R מוביל לשגשוג של תאים עצביים114 ולהתמיינות עצבית.115 בעכברים שמנים חמורים ועמידים לאינסולין, לירגלוטיד מעורר השפעות מועילות על בקרה מטבולית ועל פלסטיות סינפטית ומשפר את הנוירוגנזה של ההיפוקמפוס.116
המנגנון שבאמצעותו GLP-1 RA משפיע על נוירוגנזה עדיין לא ברור. מנגנון אפשרי אחד הוא, בין השאר, באמצעות ביטוי מוגבר של הומלוג 1 של יונקים-scute 1 (Mash1), אשר ממלא תפקיד חשוב בהתמיינות נוירונלית ומאמינים שהוא משפר נוירוגנזה בהיפוקמפוס. Active Akt העלה את רמות החלבון ואת פעילות הטרנסאקטיבציה של Mash1,117, מה שמרמז על התפקוד הפוטנציאלי של מסלול ה-PI3K-Akt המופעל על ידי GLP-1-.
GLP-1 RA ו-Synaptic Plasticity
פלסטיות סינפטית מתייחסת לחוזק המתכוונן של קשרים בין תאי עצב, המכונה סינפסות. ידוע שסוכרת משפיעה על הפלסטיות הסינפטית של ההיפוקמפוס, והפרעה זו בפלסטיות הסינפטית קשורה לקוגניציה.118 Reisi וחב' דיווחו שמרכיבים פרה-סינפטיים ופוסט-סינפטיים מעורבים בנזק שנגרם על ידי סוכרת לפלסטיות הסינפטית.119 במודלים של סוכרת בבעלי חיים. עם ליקוי קוגניטיבי, הפלסטיות הסינפטית נפגעה בשתי צורות הניסוי של שיפור ארוך טווח (LTP) 120-124 ודיכאון ארוך טווח (LTD). צפיפות עמוד השדרה.123 חוץ מזה, חלבונים הקשורים לפלסטיות סינפטית, כולל CREB, pCREB, גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) וחלבוני ציטושלד מווסת פעילות (קשת), מופחתים באופן משמעותי.128 הנתונים הקודמים שלנו הראו ש-IR מרכזי עשויים באופן משמעותי. להשפיע על הביטוי של חלבוני פלסטיות סינפטית, כגון חלבון צפיפות פוסט-סינפטית-95 (PSD95), Arc, synapsin1 ו-BDNF, וכתוצאה מכך לפגיעה בפלסטיות הסינפטית של נוירונים וירידה ביכולת הלמידה והזיכרון (לא מוצגים נתונים). Sasaki-Hamada הראה כי הפרעה של הפלסטיות הסינפטית מתרחשת בשלב שלפני סוכרת כאשר סבילות לגלוקוז נפגעת.129 יתרה מכך, לגיל תחילתה130 ומשך סוכרת131 עשויה להיות השפעה מסוימת על הפלסטיות הסינפטית. עם זאת, שינויים חריפים לטווח קצר בריכוזי הגלוקוז עשויים שלא לתרום ישירות לפלסטיות הסינפטית הקשורה לסוכרת, אלא אם כן הם חמורים ביותר.132
קולטני גלוטמט, לרבות קולטני אמינו-3-הידרוקסי-5-מתיל-4-isoxazolepro-pionicacid (AMPA) ו-N-methylD-aspartate (NMDA), מתווכים העברה סינפטית מעוררת במערכת העצבים המרכזית, והן שלו. ביטוי בממברנה הפוסט-סינפטית קשור ל-LTP ו- LTD ומעורב בוויסות של פעילויות למידה וזיכרון. נראה כי ויסות חריג של קולטנים גלוטמטרגיים משתתף בהפרעה הנגרמת על ידי סוכרת בפלסטיות הסינפטית.120,122,125,133,134 בנוסף, איתות אינסולין חשוב לפלסטיות הסינפטית. עכברים הטרוזיגוטיים IR-subunit135 והפרעה מוחלטת של IRS2 בעכברים136 פגעו ב-LTP של העברה סינפטית בהיפוקמפוס. Histon deacetylases (HDAC2), חבר במשפחת HDAC, נמצא בקורלציה עם רכיבי איתות אינסולין בנוירונים גלוטמטריים פוסט-סינפטיים בהיפוקמפוס העכבר הבוגר, והיפראקטיביות של מערכת HDAC (כולל HDAC2) עלולה לגרום לדיכוי מערכת האותות של אינסולין שיבוש כתוצאה מהפלסטיות הסינפטית בסוכרת מסוג 2.137
ל-GLP-1 RA יש השפעה ברורה על שיפור הפלסטיות הסינפטית. Exendin-4 מעכב את הפחתת ה-LTP במוח של עכבר הניזון מתזונה עתירת שומן138 והעלה משמעותית את רמת הזרחון של CREB ואת רמת הביטוי של BDNF. יתר על כן, אקסנדין-4 העלה את רמות החלבון הממברנה של תת-יחידת הקולטן AMPA GluR1 ו-PSD95.139 Liraglutide גם הצילו את ההשפעות המזיקות של דיאטה עתירת שומן על LTP בהיפוקמפוס של העברה עצבית140 והגביר את מספר הסינפסות ההיפוקמפוס והקורטיקליות ב עכברים מדגם AD.141
ההשפעה של GLP-1 RA על הפלסטיות הסינפטית נובעת בחלקה מה-GLP-1R. במודל GLP-1R נוקאאוט של עכבר, LTP באזור CA1 של ההיפוקמפוס נפגע בצורה חמורה.142 בנוסף, GLP-1 RA העלה ויסות של קולטן נוירוטרופי טירוזין קינאז מסוג 2 וגנים mTOR בהיפוקמפוס של עכברים עתירי שומן, המעורבים בוויסות הפלסטיות הסינפטית ו-LTP.143 על ידי אפנון תגובות סידן לגלוטמט ולדה-פולריזציה של הממברנה,144 וקולטני AMPA,139,145 GLP-1 RA עשוי למלא תפקידים חשובים בוויסות הפלסטיות העצבית.
GLP-1 RA בAD ו-PD הקשורים לסוכרת
AD הוא ND מתקדם באופן ערמומי המאופיין מבחינה קלינית על ידי פגיעה בזיכרון, אפזיה, אפרקסיה, אגנוזיה, פגיעה בתפקוד הניהולי, שינויים באישיות ובהתנהגות וביטויי דמנציה מקיפים אחרים. PD היא מחלה ניוונית שכיחה נוספת, והפתולוגיה העיקרית היא ניוון ומוות של נוירונים דופמינרגיים (DA) ב-substantia nigra של המוח התיכון, מה שמוביל לירידה משמעותית בתכולת DA בסטריאטום. גם AD וגם PD הם NDs הקשורים לסוכרת; עם זאת, הטיפול הנוכחי בשתי מחלות אלו עדיין מתמקד בשיפור הסימפטומים. יש צורך להבין טוב יותר את המנגנונים שלהם כדי להשיג תרופות טובות יותר על הפתוגנזה שלהם.
סוכרת ומחלת אלצהיימר
סוכרת קשורה קשר הדוק ל-AD, ומטה-אנליזה הראתה שלמטופלים עם סוכרת הייתה שכיחות גבוהה משמעותית של AD מאשר לאלו ללא סוכרת (סיכון יחסי [RR], 1.53; 95% CI, 1.42-1.63),146 מה שמצביע על כך שסוכרת עשוי לקדם את התפתחות AD. אינסולין פועל ב-site amyloid precursor protein cruve anzym 1 ו-secretase כדי לווסת את רמות A ומפרק עודף A על ידי אפנון אנזים מפרק אינסולין. לזרחון של tau.148 לפיכך, IR מקדם את הפתולוגיה של AD על ידי הפחתת פינוי עמילואיד והגדלת סבכים נוירו-פיבריריים של טאו היפר-זרחון,149 שניהם קשורים לפגיעה קוגניטיבית.150,151
מקובל על כך ששינויים במיטוכונדריה מעורבים בהתפתחות AD. הביטויים של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ב-AD כוללים בעיקר מתח חמצוני וייצור ROS, 152,153 נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי, 154 פגיעה נשימתית המיטוכונדריאלית ו-155 הפרעות סידן. , וכתוצאה מכך בסופו של דבר הצטברות של מיטוכונדריה לא מתפקדת ופיצול מיטוכונדריאלי. נזק מיטוכונדריאלי עשוי להיות לא רק המנגנון הפתולוגי הנפוץ של סוכרת ו-AD, אלא גם נקודת המפתח של דיבור צולב ביניהם. שני סמנים הקשורים ל-AD, ייצור A וזרחון טאו המושרה על ידי IR, אולי המנגנונים במעלה הזרם של נזק למיטוכונדריאלי הקשור ל-AD.159-161 בנוסף, נזק מיטוכונדריאלי עשוי להיות גורם תורם להתקדמות הסוכרת ל-AD, כחשיפה ל-A מגביר את הפגיעות של המיטוכונדריה במוח בחולדות סוכרתיות.162
ER, מתח ממלא תפקיד מורכב בבקרת הישרדות נוירונים, מפל עמילואיד, ניוון עצבי ותפקוד סינפטי ב-AD.163 במבחנה, מסלול ה-ER stress/JNK/IRS1 שהוזכר לעיל היה מעורב ב-1-42 אוליגומר. hyperphosphorylation tau, מה שעשוי להצביע על כך ש-IR מקדם את התפקיד של לחץ ER ב-AD.164 de la Monte וחב' הציעו שב-AD, רשת איתות-Mal משולשת שיזמה עמידות המוח לאינסולין/IGF מועברת דרך הסרמידים ולחץ ER הפרעת הומאוסטזיס, אשר בתורה מקדמת IR.165
מחקרים קבעו כי דלקת תורמת לפתוגנזה של AD. ב- AD, A פוגע במיקרוגליה מייצרת ציטוקינים דלקתיים וכימוקינים, ומשפיעה על תאים תושבי CNS שמסביב (אסטרוציטים, אוליגודנדרוציטים ונוירונים), מה שעלול להחמיר את פתולוגיית הטאו ובסופו של דבר להוביל לניוון עצבי ולאובדן נוירונים.166 דלקת עשויה להיות גם קשר פוטנציאלי בין סוכרת וAD. Takeda וחב' חצו עכברים טרנסגניים של אלצהיימר (APP23) עם שני סוגים של עכברים סוכרתיים (עכברי ob/ob ו-NSY) ומצאו עלייה משמעותית ב-IL-6 במוחם של עכברים היברידיים שניזונו בתזונה עתירת שומן. 167 בנוסף, הוכח כי האכלת עכברים מדגם AD (AD transgenic triple [3xTgAD]) בתזונה עתירת שומן עשויה להגביר את ההפעלה של מיקרוגליה.168 מחקרים אלו מצביעים על כך שסוכרת ודיאטה עתירת שומן עשויים להחמיר את דלקת AD .
נוירוגנזה פגומה במודל ה-AD, המאופיין בירידה בשגשוג ובבידול, ירידה בבגרות עצבית והישרדות מופחתת, לפני תהליכים שעשויים להשפיע באופן משני על נוירוגנזה, כגון אובדן עצבי, שקיעת עמילואיד ודלקת.169 היפרגליקמיה כרונית מפחיתה את המורכבות. ובידול של נוירונים של יילוד 3xTg-AD והקלה סינפטית מדוכאת, מלווה בזיכרון פגום התלוי בהיפוקמפוס,109 מה שמצביע על כך שסוכרת מקדמת שינויים בנוירוגנזה של AD שבסופו של דבר מחמירה את הפגיעה הקוגניטיבית.
סוכרת ומחלת פרקינסון
סקירה שיטתית ומטה-אנליזה העלתה שסוכרת היא גורם סיכון ל-PD (RR=1.37, 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.0001).170 סוכרת עלולה להחמיר את התקדמות של PD, כולל ליקוי קוגניטיבי ותסמינים מוטוריים צירים.171 IR הוא עדיין הקשר המרכזי בין סוכרת ל-PD ועלול לפגוע בתפקוד הדופמין הניגרוסטריאטלי,172 להחמיר את דלדול ה-DA הניגרוסטריאטלי,173 ולשפר את הליקוי הקוגניטיבי174 ואת הפרעות התנהגותיות.175
תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי הוא פגם בשלב מוקדם של PD וכולל בעיקר פגיעה בשרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריאלית, שינויים במורפולוגיה ובדינמיקה של המיטוכונדריה, מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי ואנומליות בהומאוסטזיס של סידן,176 הקשורות קשר הדוק לפנוטיפ ה-PD. נזק מיטוכונדריאלי עשוי להיות גם הסיבה לכך ש-IR הקשור לסוכרת מקדם את התפתחות PD. במבחנה, בנוירונים DA אנושיים מובחנים, IR היה קשור לרמות מוגברות של -synuclein ו-ROS, כמו גם דה-פולריזציה של המיטוכונדריה, אשר עשויה להיות מתווך על ידי קינאז דמוי פולו-2.177 In vivo, גורם הקשור לדינמיקה המיטוכונדריאלית פרקין הצטמצם באופן משמעותי ב-substantia nigra של עכברים שניזונו מתזונה עתירת שומן ועכברים סוכרתיים, מה שהוביל להצטברות של מצע בעל אינטראקציה עם פרקין והפחתת PGC-1 .41 כמו כן, רמות גלוקוז גבוהות עשויות לווסת את פרקין/ אוטופגיה מיטוכונדריאלית 1-ורוד בתיווך בתאי DA דרך החלבון בעל אינטראקציה עם thioredoxin.178 כל המנגנונים שלעיל מצביעים על כך שגורמים מטבוליים הקשורים לסוכרת עשויים לקדם PD על ידי ויסות המיטוכונדריה.
כל הענפים של UPR בלחץ ER מעורבים ככל הנראה באטיולוגיה של PD.179 נכון לעכשיו, מחקרים על האם סוכרת ו-IR מחמירים ER לחץ ב-PD הם מעטים. עם זאת, בהתחשב בכל מקום של מסלולים הקשורים ללחץ ER ודיבור IR שהוזכר לעיל, IR הקשורים לסוכרת צפויים להיות מעורבים ביצירת לחץ ER ב-PD.
בדומה ל-AD, דלקת עצבית מעורבת בניוון של נוירוני DA, שמתווך בעיקר על ידי תאי גליה מופעלים ותאי חיסון שמסביב. תגובה תאית זו עלולה להוביל בסופו של דבר למוות של תאי DA, ולהוביל להתקדמות המחלה.180 מחקר שהשתמש ב1-מתיל-4-פניל-1, 2, 3, 6- טטרהידרופירידין (MPTP) כדי לחקות פגיעה עצבית דמוית PD מצא שדלקת עצבית מחמירה במוח האמצעי של עכברי סוכרת מסוג 2, הרגישים יותר לנוירוטוקסיות המושרה על ידי MPTP.181 זה עשוי להצביע על כך שסוכרת מחמירה ניוון עצבי DA במהלך התקדמות של PD, אשר עשוי להיות מתווך על ידי דלקת עצבית.
נוירוגנזה של מבוגרים מושפעת קשות ב-PD, ולמרות שהמנגנונים וההשפעות המדויקות של שינויים אלה אינם מובנים במלואם, תיתכן אינטראקציה דינמית בינם לבין פתולוגיה הקשורה ל-PD.182 למרות שלא ברור אם יש דיבור צולב בין סוכרת ו-PD בנוירוגנזה, שינויים פתופיזיולוגיים דומים עשויים להצביע על קשר הדוק בין שתי המחלות.
GLP-1 RA Show Effects
ישנם מנגנונים דומים או חופפים בהחלט קיימים בין סוכרת לבין AD או PD, כגון תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עקה חמצונית ודלקת, שעשויים לחזק את המתאם ביניהם. יתר על כן, מנגנונים אלו עשויים לעמוד בבסיס השימוש בתרופה לסוכרת GLP-1 RA לטיפול ב-AD ו-PD. בחלק ממודלים של AD ו-PD, מספר ניכר של מחקרים הבהירו את תפקידה של GLP-1 RA בתהליכים תאיים אלה. עם זאת, ל-GLP-1 RA יש גם כמה השפעות ספציפיות למחלה ב-AD ו-PD, כגון מופחתת רמות A, hyperphosphorylation tau ב-AD, ופתולוגיה מופחתת של סינוקליין ואובדן עצבי DA ב-PD, מה שמצביע על כך ש-GLP{{4} } ל-RA יש תפקוד נוירו-פרוטקטיבי חזק (טבלאות 1 ו-2).
המנגנון של GLP-1 RA ב-A אינו ברור. אפשרות אחת היא שחלבון קדם עמילואיד (APP) נקשר ל-GLP-1 כקולטן צמוד לחלבון G, וכתוצאה מכך סינתזת APP מופחתת.183 GLP-1 RA מפחית זרחון טאו לא רק במודל AD אבל גם בסוכרת.32,33,184,185 עם זאת, המנגנון שבו GLP-1 RA מפחית היפר-פוספורילציה של טאו עשוי להיות מורכב. דווח ש-GLP-1 RA מפחית זרחון טאו באמצעות Akt ו-GSK-3, מסלול הקשור לאיתות אינסולין, שאישר גם שתנגודת לאינסולין היא המפתח לזרחון טאו.186–188 דווח גם כי ההשפעות של לירגלוטיד על הפחתת ההיפר-פוספורילציה של טאו על ידי הגברת O-glycosylation של חלבון ציטו-שלד עצבי, שיפור מסלול האיתות JNK ו-ERK.189,190 בנוסף, מסלול האיתות המיטוכונדריאלי PGC-1 הוא גם המנגנון. של GLP-1 RA כדי להגן על נוירונים מפני היפר-פוספורילציה של טאו, מה שמעיד על כך שהפרעה בוויסות המיטוכונדריאלי מלווה בפתולוגיה של טאו.46 המנגנון הנפוץ של הפחתת GLP-1 RA בייצור יתר של A והיפר-פוספורילציה של טאו עשוי להיות שחזור של חלבון פעילות phosphatase 2A ועיכוב של - ו-secretase.191 המנגנון של GLP-1 RA לשיפור ניוון דופמינרגי וצבירה פתולוגית של-synuclein במודל PD עשוי לכלול עיכוב מסלול PI3K/Akt/mTOR192 והגברת AMPK/PGC -1מסלול איתות.193
למרות שכמה תוצאות הושגו במודלים של בעלי חיים, מחקרים קליניים על GLP-1 RA נותרו מוגבלים. סקירה זו מסכמת חלק מהנתונים הקליניים על GLP-1 RA (טבלה 3), עם כמה תוצאות מרגשות. אך חלק מהמחקרים לא הצליחו למצוא יעילות עקב הפסקה מוקדמת194 או שמחקרים מסוימים עלולים לא למצוא השפעות של תרופות עקב זמן מעקב קצר או סף סטטיסטי נמוך.195 מספר סקירות שיטתיות או מטא-אנליזות ניסו לסכם באופן מקיף את הנתונים הקליניים של GLP -1 RA בטיפול ב-AD או PD, אך התוצאות עדיין אינן חד משמעיות, 196-200 אולי בגלל שחלק מהמחקרים הקליניים עדיין נמשכים ודורשים טיפול מתמשך.201,202 עקב המגבלות של מחקרים קליניים, הערכת תרופות צריך להסתמך על כמה שיטות בדיקה חדשות, כמו הדמיה.203 יש סיבה להאמין שעם שיפור מתמיד של הטכנולוגיה, השיקול של יעילות התרופה יהיה קל יותר ומגוון יותר.
סיכום
בשנים האחרונות, ההנחיות הקליניות החלו להדגיש את החשיבות של NDs הקשורים לסוכרת והסיכון שלהם לפגיעה קוגניטיבית, למרות חששות נרחבים. סוכרת ו-ND קשורים חולקים מנגנונים משותפים, כגון IR מרכזי, עקה חמצונית ודלקת, העומדים בבסיס השיח ההצלבה שלהם, מה שהיווה השראה גם לחקירה של גורמים היפוגליקמיים, במיוחד GLP-1 RA, כטיפולים פוטנציאליים לסוכרת וטיפולים קשורים NDs.
סקירה זו מתארת בפירוט את ההשפעות המיטיבות של GLP-1 RA על המנגנונים הפתולוגיים המרכזיים של סוכרת ומחלות ניווניות קשורות. עם זאת, התפקיד של GLP-1 RA בגוף מורכב. ראשית, הוכח כי ל-GLP-1 RA יש השפעות היפוגליקמיות חזקות, ולא ניתן לשלול את השפעת הגלוקוז בדם על מנגנונים אלו. שנית, IR קיים במוחם של חולים עם סוכרת, AD ו-PD והוא גם גורם המשפיע על מנגנונים אלו. לכן, לא ברור אם GLP-1 RA משפר באופן ישיר את תפקוד המיטוכונדריה, מפחית מתח ER ומפחית דלקת עצבית, או משפר בעקיפין מנגנונים אלו על ידי הורדת רמת הגלוקוז בדם ושיפור IR. יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר את ההשפעה המגנה המרכזית של GLP-1 RA, ויש לבצע ניסויים קליניים נוספים באופן אקטיבי.
קיצורי מילים
A , חלבון עמילואיד; AD, מחלת אלצהיימר; AGE, מוצר סופי glycation מתקדם; Akt, חלבון קינאז B; AMPA, אמינו-3-הידרוקסי-5-מתיל-4-איזוקסאזולפרו-פיוניקסיד; AMP, אדנוזין 5'-מונופוספט; AMPK, חלבון קינאז מופעל על ידי AMP; קשת, ציטושלד מווסת פעילות; ATF6, הפעלת גורם שעתוק 6; APP, חלבון מבשר עמילואיד; BDNF, גורם נוירוטרופי שמקורו במוח; BiP, חלבון אימונוגלובולין קושר; CHOP, חלבון הומולוגי C/EBP; מערכת העצבים המרכזית, מערכת העצבים המרכזית; cAMP, adenosine monophosphate מחזורי; COX, cyclooxygenase; CREB, חלבון קושר אלמנטים בתגובת cAMP; DA, דופמינרגי; Drp1, חלבון 1 הקשור לדינמין; ER, reticulum אנדופלזמי; ERK-Yap, חלבון חוץ-תאי מווסת קינאז-Yes; GADD34, גן 34 לעצירת גדילה ונגיעה ל-DNA; GLP-1, פפטיד דמוי גלוקגון 1; אגוניסטים לקולטן GLP-1 RA, GLP-1; קולטן GLP-1R, GLP-1; GRP78, 78-kDa חלבון מווסת גלוקוז; GSK-3, גליקוגן סינתאז קינאז 3; HDAC, היסטון דאצטילאז; HSP, חלבון הלם חום; IGF, גורם גדילה דמוי אינסולין; IKK, מעכב kappa B kinase; IR, עמידות לאינסולין; IRE-1, אנזים 1 הדורש אינוזיטול; IRS, מצע קולטן לאינסולין; JNK, c-Jun N-terminal kinase; LPS, ליפופוליסכריד; בע"מ, דיכאון ממושך; LTP, שיפור לטווח ארוך; MAPK, קינאז מופעל מיטוגן; Mash1, הומלוג 1 של יונק אצ'אט-סקוט; MPTP, 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרהידרופירידין; mTOR, יעד יונק של rapamycin; ND, מחלה נוירודגנרטיבית; NLRP3, משפחת NLR רקומביננטית, תחום פירין המכיל חלבון 3; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NSCs, תאי גזע עצביים; NF-κB, גורם שעתוק גרעיני-κB; PD, מחלת פרקינסון; PERK, ER קינאז דמוי PKR; PGC1a, רצפטור c coactivator 1a המופעל על ידי peroxisome proliferator; PI3K, phosphoinositide-3 קינאז; p-JNK, phospho-Jun N-terminal kinase; PKA, חלבון קינאז A; PSD95, חלבון צפיפות פוסט-סינפטית-95; PKR, חלבון קינאז R; ROS, מיני חמצן תגובתיים; RR, סיכון יחסי; SIRT1, חלבון תלוי NAD deacetylase sirtuin 1; UPR, תגובת חלבון נפרשת; 3xTgAD, AD טרנסגני משולש.
תודות
עבודה זו נתמכה על ידי מענק מהקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (81970687, 81670732 השייכים ל-Guxia Wang; 81900726 השייכים ל-Xue Zhao); המענק ממרכז המחקר ההנדסי לאבחון וטיפול מדויקים פרטניים בפרויקט מחלקת המדע והטכנולוגיה של מחוז ג'ילין (20170623005TC); המענק מפרויקט החדשנות של ועדת הפיתוח והרפורמה (2017C019); המענק מהמחלקה למדע וטכנולוגיה של מחוז ג'ילין (20190901006JC השייך ל-Guxia Wang; 20210101439JC השייך ל-Xue Zhao); המענק מקרן המחקר של בית החולים הראשון של אוניברסיטת ג'ילין (2021-zl-01 השייך ל- Xue Zhao) והמענק מ- Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 השייך ל- Xue Zhao ).
גילוי נאות
המחברים אינם מדווחים על ניגודי אינטרסים בעבודה זו.
הפניות
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. סכרת סוג 2. לאנסט (לונדון, אנגליה). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. סוכרת סוג 2 וחוסר תפקוד קוגניטיבי - לקראת ניהול יעיל של שתי המחלות הנלוות. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Bissels GJ, Whitmer RA. תפקוד קוגניטיבי בסוכרת: כיצד ליישם קווים מנחים חדשים. סוכרת. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. הפיזיולוגיה של פפטיד דמוי גלוקגון 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. מאייר ג'יי.ג'יי. אגוניסטים לקולטן GLP-1 לטיפול פרטני בסוכרת מסוג 2. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. אגוניזם GLP-1 מעורר תרמוגנזה של רקמת שומן חומה והשחמה באמצעות AMPK ההיפותלמוס. סוכרת. 2014;63(10):3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. הפצה ואפיון של תאים המבטאים קולטן של גלוקגון -1 במוח העכבר. מול מטאב. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. פרמקוקינטיקה של קליטת מוח של אגוניסטים לקולטן אינקרטין מראה הבטחה כטיפול במחלת אלצהיימר ופרקינסון. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. כניסת אקסנדין-4 למוח מהירה אך עשויה להיות מוגבלת במינונים גבוהים. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. תרופות שפותחו לטיפול בסוכרת, לירגלוטיד וליקססנאטיד, חוצות את מחסום הדם-מוח ומשפרות את הנוירוגנזה. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
