הערך הפרוגנוסטי של פנטרקסין-3 בחולי COVID-19: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של שכיחות התמותה

תַקצִיר:במהלך שלוש השנים האחרונות, האנושות עמדה בפני אחד ממצבי החירום הבריאותיים החמורים ביותר עקב ההתפשטות העולמית של מחלת הקורונה (COVID-19). בתרחיש זה, המחקר של סמנים ביולוגיים אמינים של תמותה מנגיף הקורונה-19 מייצג יעד עיקרי. נראה כי פנטרקסין 3 (PTX3), חלבון שמור מאוד של חסינות מולדת, קשור לתוצאה גרועה יותר של המחלה. בהתבסס על האמור לעיל, סקירה שיטתית ומטה-אנליזה זו העריכה את הפוטנציאל הפרוגנוסטי של PTX3 במחלת COVID-19. כללנו 12 מחקרים קליניים שהעריכו PTX3 בחולי COVID-19. מהמחקר שלנו, מצאנו רמות מוגברות של PTX3 בהשוואה לנבדקים בריאים, ובמיוחד, PTX3 היה מוגבר אפילו יותר במקרים חמורים של COVID-19 ולא במקרים לא חמורים. יתרה מכך, ביצענו מטה-אנליזה כדי לקבוע אם היו הבדלים בין חולי נמרץ ומטופלים שאינם בטיפול נמרץ במקרי מוות הקשורים ל-PTX3-. שילבנו 5 מחקרים עבור סך של 543 נמרץ לעומת 515 מטופלים שאינם מטופלים נמרץ. מצאנו תמותה גבוהה הקשורה ל-PTX3- ביחידים מאושפזים בטיפול נמרץ COVID-19 (184 מתוך 543) בהשוואה למוות שאינם בטיפול נמרץ (37 מתוך 515), עם השפעה כוללת OR: 11.30 [2. 00, 63.73];p = 0.006. לסיכום, בדקנו את PTX3 כסמן מהימן של תוצאות גרועות לאחר זיהום ב-COVID-19 וכן כמנבא של ריבוד של חולים מאושפזים.

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

מפתח מפתחds: Pentraxin-3 (PTX3); COVID-19; SARS-CoV-2; תמותה; אימונופתולוגיה

1. הקדמה

נגיף SARS-CoV-2 שייך למשפחת ה-Coronaviridae, תת-משפחה של Orthocoronavirinae וניתן להגדיר אותו מבחינה מבנית כנגיף RNA חד-גדילי בעל מעטפת חוש חיובית [1-3]. במהלך שלוש השנים האחרונות, התפשטות ה-SARS-CoV-2 הובילה לאחד ממצבי החירום הקשים ביותר של בריאות הציבור בעולם, המכונה מגיפת הקורונה (COVID-19). מחלה זיהומית COVID-19, שדווחה לראשונה בעיר ווהאן (סין) בדצמבר 2019, התפשטה במהירות לשאר העולם, וארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז על מגיפת COVID{11}} ב-11 במרץ 2020 [4]. הביטויים הקליניים השכיחים ביותר, לאחר תקופת דגירה של 2 עד 14 ימים (חציון 5 ימים), הם הטרוגניים ועשויים להשתנות משמעותית בכוח המשיכה בין החולים, החל ממחלה א-סימפטומטית לחלוטין ועד למקרים הקשורים לתסמינים קלים או בינוניים דמויי שפעת כגון שיעול, חום, מיאלגיה, כאבי ראש, קוצר נשימה, כאב גרון, שלשולים, בחילות, הקאות, אובדן טעם וריח. הקטלניות הוערכה בממוצע ל-5%, אך הסיכון לזיהום חמור/קריטי ומוות עולה עם הגיל ובנוכחות מחלות נלוות, כגון מחלות לב וכלי דם, סוכרת, יתר לחץ דם, מחלות נשימה כרוניות, סרטן וכו' [5]. יתרה מכך, מצבים גנטיים ולא גנטיים רבים בכל פרט עשויים להשפיע על התוצאה, ובכך לשים אנשים בסיכון גבוה לפתח חומרה מסוימת במהלך הזיהום.

מערכת חיסון מגבירה צמח cistanche

עד כה, חלק מהבעיות הקליניות העיקריות הקשורות לנגיף הקורונה-19 טופלו חלקית על ידי חידוד החומרים הפרמקולוגיים הזמינים. בפרט, פיתוח מהיר של חיסונים וטיפול מונע מהיר של נתח גדול מהאוכלוסייה היו בהקשר זה הישג כמעט חסר תקדים ברפואה המודרנית. נתוני הספרות ששאלו לגבי יעילות החיסונים (51 מחקרים מ-14 מדינות), הדגישו כיצד חיסון נגד COVID-19 סיפק אפקט הגנה משמעותי, רב עוצמה וממושך הן לאשפוז והן לאשפוז ביחידות לטיפול נמרץ (ICU) ומוות מנגיף הקורונה-19 [6]. למרות כל ההישגים הללו, מגיפת הקורונה-19 עדיין מציבה כמה אתגרים משמעותיים. הדאגה הרלוונטית ביותר הקשורה להתמדה המתמשכת של המגיפה מיוצגת על ידי התפרצות של וריאנטים ויראליים חדשים עם זיהומים או תמותה גבוהים יותר, או היענות נמוכה יותר לגורמים הטיפוליים הזמינים כעת [7]. עדיין נדרשים מאמצים כדי להבין טוב יותר את המנגנונים הפתופיזיולוגיים של COVID-19 וכן את התגובה החיסונית נגד וירוס המשתנה ללא הרף, לזהות כלים תרופתיים חדשים ולמצוא מנבאים פרוגנוסטיים אמינים של המחלה ו/או של המחלה התרחשות של שינויים ארוכי טווח. Pentraxin-3 (PTX3), מרכיב חיוני של חסינות מולדת הומורלית, הוכר בעמידות לפתוגנים נבחרים ובוויסות דלקת [8,9]. PTX3 שייך למשפחת העל-פנטרקסין, קבוצה אבולוציונית משומרת של חלבונים עם תפקידים חיוניים בזיהוי של אנטיגנים עצמיים ולא-עצמיים. הדמיון עם חלבון תגובתי מסוג Pentraxin C קצר (CRP) עורר חקירות לגבי התועלת של PTX3 כסמן במצבים אנושיים שונים ממקור זיהומי או דלקתי. בניגוד ל-CRP, המיוצר בעיקרו על ידי הכבד בתגובה לאינטרלוקין (IL)-6 במהלך תגובת הפאזה החריפה [10], PTX3 מיוצר במהירות על ידי מספר סוגי תאים, כולל תאים מיאלואידים, תאי אנדותל ואפיתל נשימתי תאים, במיוחד בתגובה ל-IL-1, גורם נמק הגידול, מולקולות מיקרוביאליות ונזק לרקמות [8,9]. ייצור מקומי על ידי סוגי תאים שונים באתרי דלקת ושחרור החלבון שנוצר מראש על ידי נויטרופילים בתגובה לציטוקינים פרו-דלקתיים ראשוניים או זיהוי מיקרוביאלי מסבירים את המהירות של עליית PTX3 במצבים אלה. בין תפקידיו באורגניזם, PTX3 מעורב בזיהוי וסילוק פתוגנים, פועל כאופסונין, ולכן מעורר פגוציטוזיס [11]. PTX3 מגביר באופן משמעותי את תגובת נויטרופילים [12], ובכך תורם לשיפור והארכת התגובה הדלקתית. פעילות זו תלויה אך ורק בהפעלת מסלול המשלים האלטרנטיבי, בעיקר באמצעות הקישור של קולטן המשלים 3 (CD11b/CD18) [12]. PTX3 יכול לקיים אינטראקציה עם רכיב המשלים 1q (C1q) [13], בעקבות מנגנון בלתי תלוי בסידן, ובכך לגרום להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי. לפיכך, בעוד PTX3 עשוי לתרום לפינוי פתוגנים, הוא יכול גם להחמיר את חומרת התגובות הדלקתיות הפתולוגיות [14]. תגובה חריגה של האורגניזם לזיהום עלולה להוביל למצב כמו תסמונת תגובה דלקתית מערכתית (SIRS), שבמקרים חמורים עלולה להוביל לאלח דם. כדי לאשר זאת, ריכוזים גבוהים של PTX3 בפלזמה נקשרו לחומרת המחלה ולתמותה במצבים פתולוגיים שונים [15,16]. הוכח כי PTX3 פועל כסמן ביולוגי לפעילות המחלה במצבי דלקת המערבים את מיטת כלי הדם, מטרשת עורקים ועד וסקוליטיס [16,17] וגם שינויים בחסינות. למערכת החיסון יש חשיבות מכרעת בהגנה על האורגניזם ובתגובה יעילה לזיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה, ובהקשר זה, זיהום SARS-CoV-2 אינו יוצא מן הכלל. תאי מערכת החיסון מסופקים עם קבוצה של קולטנים חוץ-תאיים וציטוסוליים ספציפיים, כלומר קולטנים דמויי Toll (TLR), קולטנים דמויי RIG (RLR), קולטנים דמויי NOD (NLR), ונעדרים בדומה למלנומה 2 (AIM2). קולטנים (ALRs), המאפשרים להם להגיב מוקדם לאותות דלקתיים לא ספציפיים, כגון דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs) ודפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs). בעקבות האינטראקציה עם גירויים ויראליים אלו, מתרחשת תגובה חיסונית ספציפית, עם שחרור של שפע של גורמים מסיסים, ציטוקינים, כימוקינים ומערכת המשלים [18]. סופקו מספר ראיות המראות שזיכרון אימונולוגי של SARS-CoV-2 עשוי להימשך אפילו מעבר ל-6 חודשים לאחר ההדבקה [19,20]. ואכן, מחקרים שהעריכו במיוחד את הזיכרון החיסוני ל-SARS-CoV-2 גילו שתאי T זיכרון CD4+ ותאי T זיכרון CD8+ ניתנים לזיהוי 6 חודשים לאחר ההדבקה ב-90% ו-70% של חולי הבראה, בהתאמה, ותאי זיכרון B כמעט בכל החולים באותה מסגרת זמן [19,20]. בנוסף לזיכרון האימונולוגי הנ"ל, קיימות עדויות לכך שזיהום ב-SARS-CoV-2 עלול לגרום להפרעות בתגובה חיסונית ארוכת טווח שנותרו לזיהוי 11 חודשים לאחר ההדבקה [21], מה שגורם גם לשינוי ברור ב-CD{{80} } ותאי CD8+ ב-3 חודשים לאחר ההדבקה [22]. תמונה קלינית זו, המכונה תסמונת פוסט-COVID-19, כוללת מגוון של ביטויים נוירולוגיים, קרדיווסקולריים, אוטו-דלקתיים, כליות ואנדוקריניים, שיכולים להימשך מספר חודשים [23].

בהתחשב בדפוס ה-PTX3, נראה שהוא עלה במהלך מחלת COVID-19, ורמות גבוהות כאלה נקשרו לסיכון גבוה יותר לתמותה [24]. לפיכך, PTX3 יכול להיות מנבא אפשרי למהלך הקליני של החולים בעקבות הזיהום. מחקרים אחרים מציעים את PTX3 כגורם מבחין בריבוד של בתי חולים, מה שמצביע על כך שהרמות הגבוהות שלו יהיו קשורות לאשפוז סביר יותר מאשר במחלקות אחרות. עם זאת, ההשפעה הספציפית של PTX3 על התקדמות ה-COVID-19 עדיין לא ברורה עקב היעדר ניסויים רב-מרכזיים גדולים, כמו גם מחקרים מעטים בספרות בגלל הזמן הקצר מאז המגיפה. לפיכך, עדיין יש להגדיר האם ל-PTX3 יש ערך פרוגנוסטי ומשמעות קלינית ברורה. סקירה שיטתית זו נועדה להעריך את ערך PTX3 כגורם אבחנתי ופרוגנוסטי בזיהום ב-COVID-19 וכן לדון, באמצעות שיטה כמותית (מטה-אנליזה) בעלייה הקשורה בתמותה בחולים מאושפזים שונים. ההערכות המדויקות של רמות PTX3 בחולי COVID-19 יכולות להיות שימושיות במתן נקודת מבט חדשה לתרגול קליני ולמעקב.

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Enhance Immunity

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. שיטות

2.1. שיטות

מסדי הנתונים הביבליוגרפיים של PubMed (MEDLINE) ו- Embase (OVID) נבדקו בקפידה לצורך חיפוש הספרות. השתמשנו ב-The Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis Protocols (PRISMA-P) כהנחיות לדיווח על אסטרטגיית המחקר של המחקרים. APC ו-AA ביצעו את החיפוש הביבליוגרפי בהתבסס על קריטריוני הכשירות המסוכמים בטבלה 1 וחשבו רק על מאמרים שנכתבו באנגלית.

טבלה 1. תיאור הקריטריונים לזכאות.

שני מומחי תוכן (MC ו-EE) תכננו את אסטרטגיית החיפוש ופיקחו על המחקר. לא הוטלו קריטריונים של החרגה גיאוגרפית או הגבלות זמניות. ב-PubMed (MEDLINE) וב-Embase (OVID), מונחים הקשורים ל-PTX3 ול-COVID-19 נבדקו באמצעות מילות מפתח ספציפיות המצוינות בטבלה 2.

טבלה 2. שילובי מילות מפתח בשימוש במהלך אסטרטגיית החיפוש.

2.2. בחירת לימודים

בעקבות חיפוש ב-PubMed (MEDLINE) ו-Embase (OVID), הסרנו כפילויות ולאחר מכן שני מחברי סקירה (APC ו-AA) סקרו בנפרד את הכותרות והתקצירים של כל הרשומות שזוהו כדי להסיר מאמרים שלא היו רלוונטיים. כתוצאה מכך, בדקנו את המאמרים בטקסט המלא כדי לבחור את הרשומות התואמות ביותר את קריטריוני הזכאות; דעות סותרות נפתרו בתיווך של מחבר ביקורת שלישי (EE). חילוץ הנתונים מהמאמרים הכלולים בוצע על ידי שני מחברים (APC ו-AA). מתוך 12 המחקרים הכלולים, אספנו את הנתונים הבאים: כותרת, מחבר/ים, שנת פרסום, אזור הימצאות המחקר (כלומר, אזור גיאוגרפי), אוכלוסיית המחקר (כלומר, אוכלוסיות שונות של חולי COVID או נבדקים בריאים, טיפול נמרץ לעומת לא. -המחלקה לטיפול נמרץ).

2.3. הערכת סיכון להטיה

איכות הרשומות הכשירות המתוארות בסקירה שיטתית זו הוערכה בנפרד על ידי שני סוקרים (APC ו-AA) באמצעות סולם ניוקאסל אוטווה (NOS; ראה טבלה משלימה S1) כפי שתואר בעבר [25,26]. בהתבסס על שיקול דעת זה, ערך המחקר סווג כנמוך, בינוני או גבוה. הבדלים במקצי הניקוד נפתרו באמצעות מעורבות של מחבר ביקורת שלישי (EE). לאחר הערכות המחברים, אף אחד מהמאמרים לא נחשב בסיכון גבוה להטיה.

2.4. שיטות סינתזת נתונים למטא-ניתוח

לניתוח סטטיסטי בסינתזה הכמותית, השתמשנו במדד יחס סיכויים (OR) ובמודל ההשפעות האקראיות בשיטת Mantel-Haenszel. בסופו של דבר, השגנו הערכות מאוחדות של אפקט הווריאציה (OR) עם רווח בר סמך של 95% (CI). ההטרוגניות הוערכה באמצעות בדיקה גרפית של חלקות היער ולאחר מכן הוערכה באמצעות נתון I2 כפי שתואר קודם לכן [25,26]. מנהל סקירה (Rev Man. גרסה 5.4. קופנהגן: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014) שימש לביצוע המטה-אנליזה של הנתונים שהושגו.

3. תוצאות ודיון

3.1. ממצאים מחיפוש שיטתי

הדגמנו את כל תהליך הסינון באיור 1 באמצעות תרשים הזרימה של PRISMA-P. במהלך השלב הראשון של החיפוש באמצעות מילות המפתח שהוזכרו לעיל, זיהינו 2390 רשומות במסדי נתונים של PubMed (MEDLINE) ו- Embase (OVID). לאחר הסרת כפילויות, השגנו 1359 רשומות, אשר נותחו לפי כותרת ותקציר על מנת להעריך את זכאותן. הסרנו 1326 מאמרים לאחר קריאת הכותרת והתקציר מכיוון שהם לא היו רלוונטיים לשאלת הביקורת שלנו. לאחר מכן, בדקנו את הטקסט המלא של 33 מאמרים לזכאות, לא כולל 21 רשומות מכיוון שהם לא תאמו את הקריטריונים שנקבעו להכללה והדרה. כללנו 12 מחקרים בסקירה השיטתית שלנו כפי שמוצג על ידי תרשים הזרימה של PRISMA המדווח באיור 1 מאז הערכת PTX3 בחולי COVID-19, והשוואה ספציפית חולי COVID-19 לנבדקים בריאים או ניתוח רמות PTX3 בריבוד של COVID-19 מאושפז. ביצענו גם מטה-אנליזה על שכיחות התמותה הקשורה לרמות PTX3 בחולי COVID-19 מאושפזים שונים. לצורך כך, מתוך 12 מחקרים שנכללו בסקירה השיטתית, בחרנו רק 5 רשומות שהעריכו רמות PTX3 בטיפול נמרץ בהשוואה למטופלים שאינם מטופלים בטיפול נמרץ.

איור 1. תרשים זרימה של PRISMA. האיור מתאר כל שלב באסטרטגיית החיפוש והסינון, כל התהליך בוצע על פי הנחיות PRISMA-P

3.2. הערכת מחקרים הכלולים בסקירה השיטתית

בכל מחקר שנכלל רמות PTX3 הוערכו על ידי בדיקות מעבדה בעת האשפוז בבית החולים. בסך הכל, ערכי PTX3 היו גבוהים משמעותית בחולי COVID-19 מאשר בנבדקים בריאים, ובכך מציינים שינוי בתהליך האימונו-דלקתי בעקבות זיהום שבו PTX3 יכול לשמש כמניע העיקרי. יתרה מזאת, בניתוח הריבוד של חולים מאושפזים (במחקרים שבהם הוא הוצג), ציינו כי PTX3 גדל במידה ניכרת בחולי טיפול נמרץ שנזקקו להנשמה מכנית וטיפול הולם בהתחשב במצב מסכן החיים. רמות PTX3 היו מעט נמוכות יותר בחולים שאושפזו במחלקות אחרות. ערכי PTX3 מסוכמים בטבלה 3 בעוד התיאור המפורט של המחקרים הכלולים מוצג בסעיף הדיון.

טבלה 3. טבלה המסכמת את המאמרים הכלולים בסקירה השיטתית ורמות PTX3 קשורות בנושאים שונים.

טבלה 3. המשך.

טבלה 3. המשך.

3.3. מטא-אנליזה של שכיחות התמותה בקרב אוכלוסיות נגיף-19 שונות

מהסקר שבוצע לזיהוי מחקרים המתאימים למטה-אנליזה, רק חמש רשומות תאמו את קריטריוני ההכללה (הערכה כמותית של PTX3 בטיפול נמרץ לעומת חולים שאינם מאושפזים בטיפול נמרץ). במחקרים שנכללו, PTX3 הוצע כגורם פרוגנוסטי אפשרי בחולי COVID-19, ורמותיו הוכחו באמצעות בדיקות מעבדה שגרתיות.

חמשת המאמרים הללו הבהירו את PTX3 כמנבא של מידת האשפוז, ובכך הערכים הגבוהים שלו היו קשורים לעתים קרובות לחולים הזקוקים להנשמה מכנית וטיפול בטיפול נמרץ. בהתחשב בהנחות אלו, רצינו לחקור באמצעות ניתוח כמותי את מידת התמותה בקרב נבדקי נגיף הקורונה-19 שאושפזו ליחידה לטיפול נמרץ, ולהשוות אותם עם מטופלים שאינם נמרצים. כפי שמוצג בחלקת היער (איור 2), ה-OR נעים בין 2.40-236.47, ולמרות שההטרוגניות הייתה ניכרת (I2=86%), ה-OR הכולל היה 11.30 (95% CI: 2.{{13} }–63.73) והמבחן לאפקט הכולל היה p=0.006. תוצאה זו חשפה מובהקות סטטיסטית רבת עוצמה, המצביעה על עלייה ניכרת בשיעור התמותה של חולי טיפול נמרץ בהשוואה למטופלים שאינם טיפול נמרץ, ובכך הדגימה כי רמות גבוהות של PTX3 בחולי COVID-19 מאושפזים בטיפול נמרץ בנוסף לחזות את מידת האשפוז הם גם מנבא אמין למוות של חולים.

איור 2. חלקת יער של המחקרים הכלולים בסינתזה הכמותית. חלקת היער מתארת ​​את שכיחות התמותה בין חולי טיפול נמרץ וחולים שאינם בטיפול נמרץ, בהם הוערכו רמות PTX3. מוות של חולים מכונה אירועים בהשוואה למספר הכולל של הנבדקים. ריבועים מציגים את אומדן ההשפעה (ORs) כאשר הגודל של כל ריבוע כחול מתאים למשקל שניתן לכל מחקר במטה-אנליזה. קווים אופקיים מייצגים את 95% CIs המתאימים לכל אומדן השפעה. היהלום השחור מייצג את ההשפעה הכוללת של התערבות כשהרוחב שלו מייצג את ה-CI הכולל של 95%. נתון I2 מייצג מדד להטרוגניות. השפעה כוללת OR: 11.30 [2.00, 63.73]; p=0.006.

PTX3 הופיע כמנבא מוות עצמאי חזק יותר מאשר סמנים ביולוגיים רגילים כגון CRP ו-IL-6. למעשה, ביצוע הערכה כוללת של חמשת המחקרים שנכללו במטה-אנליזה, ניתן להציע רק PTX3 כגורם פרוגנוסטי מדויק, המוביל לתוצאות עקביות ומובהקות סטטיסטית, בניגוד ל-CRP ו-IL-6 שהיו משתנים ו לפעמים קשור באופן חלש לתמותה. נתונים אלה בהחלט ראויים למחקרים קליניים נוספים.

3.4. דִיוּן

SARS-CoV-2 הוא הגורם האחראי למגפת COVID-19. הנגיף יכול לכוון למערכת הנשימה, להתפשט מאדם לאדם באמצעות טיפות נשימה של נבדקים נגועים [39]. ממספר מקרים מקומיים בסוף 2019, המחלה התפשטה במהירות ברחבי כדור הארץ בחודשים הראשונים של 2020. נכון ל-13 בינואר 2023, הנתונים הרשמיים של ארגון הבריאות העולמי מדווחים על 661.545.258 מקרים מאושרים של COVID{{11 }}, כולל 6.700.519 מקרי מוות.

אחד המנגנונים העיקריים של סיבוכים קליניים חמורים הוא תגובה דלקתית חריגה הנובעת משכפול ויראלי מהיר בתאי המכתשית, הגורמת לתגובת Th1 ראשונית ולחדירת רקמת ריאה מאסיבית לאחר מכן של מקרופאגים ונויטרופילים, כמו גם הפרשת פרו- ציטוקינים דלקתיים [40]. תהליך פתולוגי זה, המכונה "סערת ציטוקינים", תורם לסיבוכים ריאתיים וחוץ-ריאתיים חמורים ומסכנים חיים, המובילים בסופו של דבר למצב של כשל רב-איברים [41,42]. השערה פתוגנית מוצעת מציעה שמצב דלקתי ממושך הקשור להפרשת יתר של ציטוקינים עשוי להיות אחראי למצב של דלקת סמויה מתונה, אשר, בתורו, עלול להוביל לתסמינים כרוניים הקשורים לדלקת [43]. ההערכה של מולקולות חסינות מולדות הומורלית, כגון PTX3, בהקשר של מחלת COVID-19, יכולה להיות שימושית בניטור הפרוגנוזה.

יתרונות cistanche לגברים מחזקים את המערכת החיסונית

לכן, סקירה שיטתית זו נועדה לנתח ולסכם את הערך הפרוגנוסטי של PTX3 בחולי COVID-19, גם להבהיר את התוצאות הקליניות הקשורות בנבדקים שונים המאושפזים ב-COVID-19. למרות שהתפשטות ה-COVID-19 מוגבלת לשלוש שנים בלבד, מצאנו מספר מאמרים שניתחו את התפקיד של חלבון PTX3 בחולים שנפגעו. ההתקדמות המתאימה הצביעו על המשמעות הפוטנציאלית של PTX3 כגורם פרוגנוסטי מהימן בחולי COVID-19 וכן בדרגות שונות של חומרת המחלה, כגון טיפול נמרץ בהשוואה לנבדקים שאינם נבדקים. ברונטה וחב'. העריך את הנוכחות של PTX3 בחולים עם COVID-19 [28]. המחברים ביצעו את המחקר על שתי קבוצות של חולים, הראשונה מורכבת מ-96 נבדקים שהתקבלו למרכז המחקר והקליני של Humanitas (מילאנו, איטליה), העוקבה העצמאית השנייה של 54 אנשים שהתקבלו ל-ASST Papa Giovanni XXIII (ברגמו, איטליה) . ריכוזי פלזמה עולים של PTX3 התגלו ב-96 חולי COVID-19 (חציון 17.3 ng/mL; p < 0.0001) יחד עם עלייה ניכרת בתכולת IL-6 (p {{ 21}}.017), בעוד שהערכת CRP לא הראתה תוצאות בולטות (עמ'=0.082). ואכן, בין הסמנים הדלקתיים השונים שנותחו, PTX3 הופיע כמנבא בלתי תלוי חזק של 28-תמותה ביום בניתוח רב משתני [28]. רמות PTX3 נראו גבוהות יותר בחולים מתים בהשוואה לאנשים ששרדו (חציון 39.8 ng/mL), אך גם בחולי טיפול נמרץ בהשוואה לחולים במחלקה [28]. נתונים אלו אושרו עוד יותר בקבוצה של 54 מטופלים, PTX3 הביא למנבא טוב יותר של תמותה (p=0.026) מאשר CRP (p=0.203) ו-IL-6 ( עמ'=0.099) [28]. Genc et al. העריך את הערך החזוי של PTX3 בדלקת ריאות COVID-19 [31]. המחקר בוצע על 88 חולי COVID-19 מאושרים, מתוכם 59 נמצאו מאוחר יותר ניצולים ו-29 לא שורדים [31]. רמות גבוהות מאוד של PTX3 נמצאו בכל יחידי ה-COVID-19 עם חציון של 3.66 ng/mL; בנוסף, רמות כאלה היו גבוהות יותר באופן מובהק בקרב לא-שורדים בהשוואה לניצולים (עמ'=0.045) [31]. קוקלה ועמיתיו העריכו מספר פרמטרים ביוכימיים, כולל PTX3, באמצעות שיטות אימונו-אננזימטיות [34]. למטרה זו, 70 חולי COVID-19 מאושרים (43 נשים ו-27 גברים) ו-20 מתנדבים בריאים (10 נשים ו-10 גברים) נרשמו למחקר [34]. בניתוחים הראשונים בין נבדקי COVID-19 (2337.7 pg/mL) ללא-COVID-19 (2030.9 pg/mL), זוהו הבדלים קלים ב-PTX3, אם כי לא מובהקים סטטיסטית (עמ' {{77} }.55) [34]. אמנם, לפי תוצאות קודמות, ריכוזי PTX3 בסרום עקביים זוהו ב-9 חולי COVID-19 הזקוקים לטיפול נמרץ (4768.9 pg/mL) בהשוואה ל-61 חולים שלא נזקקו לכך (2278.2 pg/mL) [34] . עם זאת, המחברים לא דיווחו על הבדל בריכוז PTX3 בין חולי דלקת ריאות לנבדקים בריאים. בקבוצת טיפול נמרץ שניתחו על ידי Gutmann וחב', PTX3, שנקבע על ידי ELISA, הופיע כחלבון הקשור באופן חיובי לתמותה מ-COVID [32]. האוכלוסייה הורכבה מ-123 חולי COVID, מתוכם 78 היו נמרץ ו-45 לא נמרץ. מבין 78 בטיפול נמרץ, 60 שרדו ו-18 מתו לאחר זיהום [32]. קבוצת הביקורת כללה 55 חולים שאינם חולים{103}} ב-COVID, ביניהם, 25 אושפזו ביחידה לטיפול נמרץ, בעוד ש-30 היו ללא טיפול נמרץ [32]. בהתחשב בניתוח של המחלקה לטיפול נמרץ, בחולי COVID{109}} שאינם שורדים, PTX3 היה מוגבר במידה ניכרת (4.93 ng/mL) בהשוואה לרמות של חולים ששרדו שהיו 2.16 ng/mL [32]. PTX3 מוביל את זיהומי COVID{117}} למצבים כרוניים יותר ומשביתים יותר. בהתאם לכך, העלייה שלו מובילה הן לסיכון גבוה יותר לפתח דלקת ריאות COVID{118}} (דלקת ריאות: 2.92 ננוגרם/מ"ל לעומת ללא דלקת ריאות: 2.28 ננו"ג/מ"ל) והן לסיכון גבוה יותר לאשפוז במחלקות נמרץ נמרץ (טיפול נמרץ: 4.77 ng/mL לעומת ללא טיפול נמרץ נמרץ: 2.30 ng/mL) [35]. מולנה ועמיתיו מצאו רמות מוגברות של PTX3 בסרום של חולי COVID{130}} מסכני חיים. מתוך סך 98 הנבדקים שנרשמו למחקר, 14 חולים אושפזו ביחידה לטיפול נמרץ, 59 חולים אושפזו במחלקות שאינן בטיפול נמרץ ו-25 נבדקים מייצגים את קבוצת הביקורת הבריאה [37]. מנתונים שהתקבלו על ידי ערכת ELISA שבוצעה על דגימות סרום, לחולים בטיפול נמרץ היו רמות גבוהות יותר של PTX3 בהשוואה לחולים שאינם בטיפול נמרץ (1957 ± 1769 pg/mL לעומת 1220 ± 1784 pg/mL) או נבדקים בריאים (1957 ± 1769 pg/ מ"ל לעומת 275 ± 167 pg/mL) [37]. מגמה חופפת זוהתה במחקר של Assandri וחב', ואכן, מטופלים שאושפזו לטיפול נמרץ הציגו ריכוזי PTX3 גבוהים יותר בהשוואה למטופלים שאינם בטיפול נמרץ (ערך חציוני 35.86 ng/mL לעומת 10.61 ng/mL) [27]. יחידי ביקורת הראו חציון של 2.30 ng/mL [27]. יתר על כן, המחברים הדגישו את הדיוק הגבוה יותר של PTX3 בהשוואה ל-CRP, לקטט דהידרוגנאז (LD) ופריטין בזיהוי חולי טיפול נמרץ. בנוסף, מתוצאות בדיקות מעבדה של חולים שנרשמו, PTX3 התגלה כאחד המהימנים ביותר, בניגוד לסמנים דלקתיים אחרים בשימוש שגרתי כגון IL-6 (עמ'=0.551). לפיכך, התוצאה הבלתי חיובית במחלקה הכללית וביחידה לטיפול נמרץ הייתה קשורה לשינויים בריכוזי PTX3, כפי שהועמק במחקר עוקבה פרוספקטיבי על ידי de Bruin וחב'. [29]. PTX3 היה סמן ביולוגי אמין הן בחיזוי תוצאות לא חיוביות במחלקה הכללית והן קשור למוות בטיפול נמרץ [29]. מצד שני, לא נמצאה שונות משמעותית ברמות ה-CRP בין ניצולים ללא ניצולים בקבוצת טיפול נמרץ (עמ'=0.24), מה שמדגיש את השונות הגבוהה של סמן ביולוגי זה בחיזוי תמותה ב-COVID{{170} } נושאים.

לפיכך, מחקר זה תורם לאפיון המהלך הקליני של חולים עם PTX {{{{20}}}} הקשור ל-COVID הקשה-19. בתמונה קלינית מורכבת זו, מספר מסלולים נכנסים לתמונה כולל כימוטקסיס וייצור אינטרלוקין, אך גם הפרעות בתפקוד האנדותל, מערכת המשלים ובוזיס האימונותרומים. כל הגורמים הללו, אם לא נשמרים בשליטה באמצעות טיפול מונע הולם, הופכים את ה-COVID-19 למחלה מאוד בלתי צפויה, המבוססת על רגישות בין-אישית הנעה בין אסימפטומטית לכשל נשימתי או מוות. מדידה של PTX3 בתוך 4 ימים מהאשפוז הוכחה כערך מנבא של אוורור מכני ותמותה של 30-יום בהשוואה לפרמטרים קליניים וסמנים אחרים של דלקת [33]. כפי שציינו הנסן ועמיתיו, בחולי מוות הריכוז החציוני של PTX3 עם האשפוז היה 19.5 ng/mL (IQR: 12.5–33.3) לעומת 6.6 ng/mL (IQR 2.9–12.3) (p < 0.{{38 }}001) עבור ניצולים [33], כמו גם רמות IL-6 הביאו לעלייה באנשים שאינם ניצולים בהשוואה לניצולים (p < 0.{{93 }}001). אחרת, לא זוהה שינוי משמעותי בערכי CRP (עמ'=0.18). ההתקדמות העדכנית ביותר, בנוסף לאישוש התובנות הקודמות, הדגישו את המעורבות של PTX3 בהפעלה ובוויסות של מערכת המשלים תוך חזרת תפקידה החשוב בפתוגנזה של COVID-19. רמות PTX3 בפלזמה היו קשורות באופן מובהק לחומרת ה-COVID-19 ולתמותה (p < 0.05) [30]. לקבוצה הקשה היו רמות PTX3 גבוהות יותר (חציון: 987.0 pg/mL) בהשוואה לקבוצה המתונה (חציון: 570.5 pg/mL) (p=0.0004) [30]. רמות PTX3 בכניסה נצפו גבוהות פי 3.3 בחולים שמתו מאשר באלה ששרדו (2233 pg/mL [n=25] לעומת 663.2 pg/mL [n=144], p < 0.0001 ) [30]. יתר על כן, Feitosa et al. הציע כי רמות PTX3 נמצאו בקורלציה מובהקת עם IL-6, IL-8, IL-10, CRP, סך הלויקוציטים, יחס נויטרופילים ללימפוציטים, אוריאה, קריאטינין, פריטין, משך בית החולים שהייה, וקצב נשימה גבוה יותר (p < 0.05) [30]. PTX3 היה קשור לסיכון למוות של חולים (ל-10 ננוגרם/מ"ל, HR 1.08; 95%CI 1.04-1.11; p <0.001) וביחס מוות/אוורור מכני (HR 1.04; 95%CI 1.01-1.07; p=0.011), ללא תלות במנבאים אחרים של תמותה בבית חולים, כולל גיל, Charlson Comorbidity Index, D-dimer ו-CRP כפי שהוערכו על ידי Lapadula ועמיתיו [36]. לחולים עם רמות PTX3 מעל הסף האופטימלי של 39.32 ננוגרם/מ"ל הייתה תמותה גבוהה משמעותית מהאחרים (55% לעומת 8%, p < 0.001) [36]. ואכן, בניתוח רב-משתני של מוות, PTX3 היה הגורם המשמעותי ביותר בהשוואה ל-CRP או D-dimer [36]. יתר על כן, רמות גבוהות יותר של PTX3 בפלזמה נמצאו ב-14 חולים עם סיבוכים פקקתיים לאחר מכן [36]. Sulicka-Grodzicka וחב', באופן התואם לעבודות קודמות, מצאו רמות גבוהות יותר של PTX3 בחולי COVID{104}} חמורים מאשר בחולי COVID{106}} [38] לא חמור. המחברים העריכו את רצף התגובות הדלקתיות ב-COVID חריף-19 באמצעות 28-יום מעקב, וגילו שהרזולוציה של הדלקת בקבוצת זיהום SARS-CoV2 בינוני/חמור קשורה להפחתת PTX3 ריכוזי סרום [38]. המחברים ביצעו ניתוח מהלך זמן של PTX3 ביום 1, יום 7 ויום 28 לאחר ההדבקה [38]. התוצאות שלהם חשפו ירידה מתמדת ומתקדמת ב-PTX3 מיום 1 עד יום 28 [38]. מצד שני, בניתוח סמנים דלקתיים בין COVID-19 לא חמור ל-COVID-19, PTX3 היה משמעותי רק ביום 1, בניגוד ל-TNF ו-IL-1, שעלו גם ב-28 ימים לאחר ההדבקה [38]. באופן דומה, Hansen et al. דיווחו על רמות PTX3 לאורך זמן עבור חולי COVID-19 ושרדו ולא שורדים במשך 14 ימים לאחר האשפוז בבית החולים, עם קינטיקה שונה במקצת [33]. בהתחשב בכך שרוב המחקרים הכלולים אינם מבצעים ניתוח מעקב של 28-יום, אנו מאמינים שיש צורך במחקרים עתידיים כדי לקבוע מהלך ארוך טווח של PTX3 על מנת לספק מסקנות עקביות יותר. רמות PTX-3 עולות בדרך כלל לאחר 6-8 שעות מהתהליך הדלקתי ועלולות לגרום לשחרור ציטוקינים מסוימים שעלולים לגרום לסערת ציטוקינים ממושכת [31]. אחרת, יש צורך להמתין יותר מיום וחצי לעלייה בסמנים ביולוגיים אחרים כגון CRP כדי לעורר דלקת [31]. מהצהרות אלו, נראה ברור שהעלייה בוויסות המוקדם של PTX3 בין סמנים דלקתיים אחרים, ובכך נניח כיצד הירידה שלו יכולה להיות קשורה לרזולוציית COVID-19. אם נבחן באופן מקיף את הממצאים שלנו, נראה כי PTX3 הוא הסמן הביולוגי העקבי ביותר בקביעת תוצאת המחלה בהשוואה לסמנים ביולוגיים ידועים אחרים, כגון CRP או IL-6. ואכן, בניגוד ל-PTX3, ההערכה של CRP או IL-6 בקרב העוקבות השונות של חולי COVID-19 לא תמיד הובילה לתוצאות מובהקות סטטיסטית, ובכך חושפת את ההטרוגניות הגבוהה של התוצאות הנוגעות לשני הסמנים הביולוגיים הללו.

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

השילוב של 5 מחקרים במטה-אנליזה הביא לסך של 543 מטופלים נמרץ לעומת 515 מטופלים שאינם בטיפול נמרץ. המטה-אנליזה שבוצעה מראה כי ישנה עלייה משמעותית בתמותה בחולי טיפול נמרץ (184 מתוך 543) בהשוואה לחולים שאינם בטיפול נמרץ (37 מתוך 515); OR: 11.30 (95% CI: 2.00–63.73; p=0.006). היבט זה, כפי שצוין במחקרים הכלולים, נמצא בקורלציה ישירה לעלייה ב-PTX3 בסרום, אשר על כן, בנוסף להיותו שימושי בחיזוי ריבוד בית החולים של המטופל, מהווה גם מנבא למוות. עם זאת, יש להתייחס לכמה מגבלות במחקר הנוכחי, ראשית המחקרים המעטים הכלולים. הממצאים שנאספו יכולים להיות נתונים להטיה פוטנציאלית עקב משתנים שונים. כללנו מחקרים המבוססים על חולי קבוצת COVID-19 שיכולים להיות שונים לגבי גיל, מין, מוצא אתני, גרסאות ויראליות וסיבוכים קליניים אחרים, כמו גם טיפולים תרופתיים בודדים. לדוגמה, בין הרשומות שנכללו, זמן איסוף הדגימות היה הטרוגני וייתכן כי נעשה שימוש בהליכים הניסויים בעלי רגישות שונה כדי לזהות רמות PTX3. במקום זאת, אף אחד מהמחקרים הכלולים לא הציג ריבוד ספציפי למגדר, ולכן לא יכולנו לבצע ניתוח תת-קבוצות באמצעות פרמטר זה. יתרה מכך, כמה סמנים ביולוגיים פוטנציאליים לא נותחו, ולכן ההשוואה הישירה עם סמנים ביולוגיים קונבנציונליים אחרים או לא קונבנציונליים לא נכללה במחקר הנוכחי. למרות מספר גורמים שיכולים להשפיע על התוצאות הקליניות של מחלת COVID-19, השאלה שלנו עדיין תקפה בהגדרה אם PTX3 יכול להיות גורם פרוגנוסטי שימושי לניטור חומרת המחלה והתמותה. למעשה, למרות שכבר הוכח בעבר שרמות PTX3 במחזוריות הציגו הבדל לא מובהק בין חולי COVID-19 בטיפול נמרץ ללא טיפול נמרץ [44], נראה המתאם שלהם למוות הקשור ל-PTX3- שונה לגמרי, כפי שתומכים בתוצאות שלנו. בהתחשב ברמת התחלואה הנלווית בין שתי הקבוצות ברוב המחקרים הכלולים, אנו שומרים כי הערכות קליניות עתידיות צריכות לחקור שיחות צולבות אפשריות המונעות על ידי PTX3-אימונו-דלקתיות, שיכולות להיות שונות בין חולי טיפול נמרץ לחולים שאינם בטיפול נמרץ. בינתיים, הממצאים שלנו תורמים לסקירה הקלינית של תפקידו של PTX3 בתוצאות שליליות של COVID-19, וגם מקדמים את היתרונות הפוטנציאליים של גישת האימונותרפיה עבור חולי COVID-19 בדומה למה שנחשף בעבר באונקולוגיה שדה [45].

cistanche tubulosa- לשפר את המערכת החיסונית

4. מסקנות

ביחד, הנתונים שנדונו בסקירה שיטתית זו ונבדקו במטא-אנליזה מדגישים את PTX3 כסמן ביולוגי אמין בחיזוי מוות הקשור ל-COVID. ב-12 הרשומות הכשירות, הביטוי הגבוה של חלבון זה היה מנבא לתוצאות קליניות גרועות, שלעתים קרובות נמצא בקורלציה עם אשפוזים בטיפול נמרץ. בניתוח מוות הקשור ל-PTX3- באמצעות השיטה הכמותית, זיהינו מובהקות סטטיסטית חזקה בטיפול נמרץ בהשוואה לחולי המחלקה הכללית (p=0.006). בהתחשב בחשיבותו של PTX3 בהנעת התגובה האימונו-דלקתית המוקדמת המובילה לצורה חמורה יותר של מחלת COVID-19, יש להמליץ ​​בחום על ניתוח שלה באמצעות בדיקות מעבדה על ידי רופאים. מחקר עתידי יכול לאפיין את הסמן הביולוגי הזה בתמונות קליניות שונות של COVID-19 על ידי הערכת הבדלים מגדריים ומשתנים פתופיזיולוגיים יחד עם הצלבות איתות אימונו-דלקתיות. לסיכום, העדויות שנאספו תמכו בפיתוח של טיפולים תרופתיים 3-ממוקדי PTX כגישה מבטיחה למתן את התגובה הדלקתית בחולי COVID{12}}.

הפניות

1. ז'ו, נ.; ג'אנג, ד'; וואנג, ו.; לי, X.; יאנג, ב.; שיר, ג'; ז'או, X.; הואנג, ב.; שי, ו.; לו, ר.; et al. נגיף קורונה חדש מחולי דלקת ריאות בסין, 2019. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​727–733. [CrossRef] [PubMed]

2. Harcourt, J.; תמין, א; לו, X.; קמילי, ש.; Sakthivel, SK; מורי, ג'יי; מלכה, ק.; טאו, י.; פדן, CR; ג'אנג, ג'; et al. בידוד ואפיון של SARS-CoV-2 מהחולה הראשון ב-COVID-19 בארה"ב. bioRxiv 2020. [CrossRef]

3. Zheng, J. SARS-CoV-2: נגיף קורונה מתעורר שגורם לאיום עולמי. Int. ג'יי ביול. Sci. 2020, 16, 1678–1685. [CrossRef] [PubMed]

4. Guo, YR; קאו, QD; הונג, ZS; טאן, YY; חן, ס"ד; ג'ין, HJ; טאן, ק"ש; וואנג, DY; Yan, Y. מקור, העברה וטיפולים קליניים בהתפרצות מחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19) - עדכון על המצב. מִיל. Med. מילון 2020, 7, 11. [CrossRef]

5. לי, LQ; הואנג, ט.; וואנג, YQ; וואנג, ZP; ליאנג, י.; Huang, TB; Zhang, HY; Sun, W.; המאפיינים הקליניים של חולי Wang, Y. COVID-19, שיעור השחרור ושיעור התמותה ממטא-אנליזה. J. Med. וירול. 2020, 92, 577–583. [CrossRef]

6. Zheng, C.; שאו, ו.; חן, X.; ג'אנג, ב.; וואנג, ג'; Zhang, W. היעילות האמיתית של חיסוני COVID-19: סקירת ספרות ומטה-אנליזה. Int. J. Infect. Dis. 2022, 114, 252–260. [CrossRef]

7. פורצ'ט, ל.; סבסטיאן, ו.; Liu, T. סקירה מקיפה של-19 וירולוגיה של COVID, חיסונים, גרסאות וטיפולים. Curr. Med. Sci. 2021, 41, 1037–1051. [CrossRef]

8. גרלנדה, סי; בוטאצי, ב.; מגריני, ע.; אינפורצאטו, א.; Mantovani, A. PTX3, מולקולה הומורלית לזיהוי דפוסים, בחסינות מולדת, תיקון רקמות וסרטן. פיזיול. Rev. 2018, 98, 623–639. [CrossRef]

9. בוטאצי, ב.; דוני, א.; גרלנדה, סי; Mantovani, A. השקפה משולבת של חסינות מולדת הומורלית: Pentraxins כפרדיגמה. אננו. כומר אימונול. 2010, 28, 157–183. [CrossRef]

10. Pepys, MB The Pentraxins 1975–2018: Serendipity, Diagnostics and Drugs. חֲזִית. אימונול. 2018, 9, 2382. [CrossRef]

11. מגריני, ע.; מנטובאני, א.; Garlanda, C. המורכבות הכפולה של PTX3 בבריאות ומחלות: אקט איזון? טרנדים מול. Med. 2016, 22, 497–510. [CrossRef] [PubMed]

12. פורטה, ר.; Davoudian, S.; אסגרי, פ.; Parente, R.; מנטובאני, א.; גרלנדה, סי; Bottazzi, B. The Long Pentraxin PTX3 כשחקן פונקציונלי של חסינות מולדת הומורלית וסמן ביולוגי של זיהומים ואלח דם. חֲזִית. אימונול. 2019, 10, 794. [CrossRef] [PubMed]

13. גרלנדה, סי; בוטאצי, ב.; באסטון, א.; Mantovani, A. Pentraxins בצומת בין חסינות מולדת, דלקת, שקיעת מטריקס ופוריות האישה. אננו. כומר אימונול. 2005, 23, 337–366. [CrossRef] [PubMed]

14. דייגו, ק.; מנטובאני, א.; Bottazzi, B. היין-יאנג של פנטרקסין ארוך PTX3 בדלקת וחסינות. אימונול. Lett. 2014, 161, 38–43. [CrossRef]

15. קאירוני, פ.; מאסון, ש.; מאורי, ט.; בוטאצי, ב.; ליאון, ר.; מגנולי, מ.; ברלרה, ש.; ממפרין, פ.; פדל, א.; מנטובאני, א.; et al. Pentraxin 3 בחולים עם אלח דם חמור או הלם: ניסוי ALBIOS. יורו ג'יי קלין. תחקור. 2017, 47, 73–83. [CrossRef]

16. ג'ני, נ"ס; ארנולד, AM; קולר, LH; טרייסי, RP; Psaty, BM אסוציאציות של פנטרקסין 3 עם מחלות לב וכלי דם ומוות מכל הסיבות: The Cardiovascular Health Study. עורקים. טרומב. Vasc. ביול. 2009, 29, 594–599. [CrossRef]

17. רמירז, ג"א; Rovere-Querini, P.; בלסי, מ.; Sartorelli, S.; די צ'יו, MC; באלדיני, מ.; דה לורנצו, ר.; Bozzolo, EP; ליאון, ר.; מנטובאני, א.; et al. PTX3 מיירט דלקת כלי דם במחלות מערכתיות בתיווך מערכת החיסון. חֲזִית. אימונול. 2019, 10, 1135. [CrossRef]

18. Tiyo, BT; שמיץ, GJH; אורטגה, מ"מ; דה סילבה, ל"ט; דה אלמיידה, א.; אושירו, TM; Duarte, A. מה קורה למערכת החיסון לאחר חיסון או החלמה מ-COVID-19? Life 2021, 11, 1152. [CrossRef]

19. דן, JM; Mateus, J.; קאטו, י.; האסטי, קמ; יו, ED; Faliti, CE; גריפון, א.; רמירז, SI; Haupt, S.; פרייז'ר, א.; et al. זיכרון אימונולוגי ל-SARS-CoV-2 הוערך עד 8 חודשים לאחר ההדבקה. מדע 2021, 371, eabf4063. [CrossRef] 20. Zuo, J.; דאוול, AC; פירס, ח; ורמה, ק.; ארוך, ח"מ; בגום, י. איאנו, פ.; אמין-צ'ודהורי, ז; הושלר, ק.; ברוקס, ט.; et al. חסינות חזקה של SARS-CoV-2-תאי T נשמרת 6 חודשים לאחר ההדבקה הראשונית. נאט. אימונול. 2021, 22, 620–626. [CrossRef]

21. טרנר, JS; קים, ו.; Kalaidina, E.; Goss, CW; Rauseo, AM; שמיץ, AJ; הנסן, ל. הייל, א.; קלברט, חבר הכנסת; Pusic, I.; et al. זיהום SARS-CoV-2 גורם לתאי פלזמה של מח עצם ארוכים בבני אדם. טבע 2021, 595, 421–425. [CrossRef] [PubMed]

22. וויך, מ.; Chroscicki, P.; סוואטלר, ג'; סטפניק, ד.; דה ביאסי, ש.; המפל, מ.; ברווינסקה-אולצ'וביק, מ. מלישבסקה, א.; סקלינדה, ק.; דורליק, מ.; et al. שיפוץ הדינמיקה של תאי T במהלך COVID ארוך תלוי בחומרת הזיהום ב-SARS-CoV-2. חֲזִית. אימונול. 2022, 13, 886431. [CrossRef] [PubMed]

23. Raveendran, AV; Jayadevan, R.; Sashidharan, S. Long COVID: סקירה כללית. סוכרת Metab. סינדר. 2021, 15, 869–875. [CrossRef] [PubMed]

24. מרגיאנה, ר.; שארמה, סק; חאן, BI; אלאמרי, א.א.; אופולנסיה, MJC; חמיד, AT; חמזה, ת"א; Babakulov, SK; עבדלבאסט, WK; Jawhar, ZH הפתוגניות של COVID-19 והתפקיד של פנטרקסין-3: מחקר סקירה מעודכן. פאתול. מילון תרגול. 2022, 238, 154128. [CrossRef]

25. ארדיזונה, א.; Capra, AP; Mondello, S.; בריוליה, ש.; לה רוזה, MA; קמפולו, מ.; Esposito, E. H1299R וריאנט בפקטור V ואובדן הריון חוזר: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה פרוטוקול. Genes 2022, 13, 1019. [CrossRef]

26. Capra, AP; ארדיזונה, א.; בריוליה, ש.; לה רוזה, MA; Mondello, S.; קמפולו, מ.; Esposito, E. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של הקשר בין וריאנט FV H1299R לבין הסיכון לאובדן הריון חוזר. ביולוגיה 2022, 11, 1608. [CrossRef]

27. אסנדרי, ר.; אקורדינו, ש.; Canetta, C.; בוסקריני, ע.; סקרטבלטי, א.; טולאסי, סי; Serana, F. Long Pentraxin 3 כסמן של חומרת COVID-19: עדויות ונקודות מבט. Biochem. Med. 2022, 32, 020901. [CrossRef]

28. ברונטה, ע.; פולצ'י, מ.; בוטאצי, ב.; דה סנטיס, מ.; גריטי, ג.; פרוטי, א.; Mapelli, SN; בונובס, ש.; פיובאני, ד.; ליאון, ר.; et al. ביטוי מקרופאג ומשמעות פרוגנוסטית של הפנטרקסין הארוך PTX3 ב-COVID-19. נאט. אימונול. 2021, 22, 19–24. [CrossRef]

29. de Bruin, S.; Bos, LD; ואן רון, MA; Tuip-de Boer, AM; שורמן, א.ר.; כואל-סימלינק, MJA; Bogaard, HJ; טווינמן, יחסי ציבור; ואן אגטמאל, מ.א.; המן, י. et al. מאפיינים קליניים וגורמים פרוגנוסטיים בקוביד-19: מחקר עוקבה פרוספקטיבי. EBioMedicine 2021, 67, 103378. [CrossRef]

30. Feitosa, TA; סא, MVDS; Pereira, VC; Cavalcante, MKDA; Pereira, VRA; דה קוסטה ארמסטרונג, א.; do Carmo, RF Association of polymorphisms in long pentraxin 3 ורמות הפלזמה שלו עם חומרת COVID-19. קלינ. Exp. Med. 2022, 1–9. [CrossRef]

31. Genc, ​​AB; Yaylaci, S.; דייר, ה.; Genc, ​​AC; איסבר, ק.; צ'יקיץ', ד'; קוקאיגיט, ח.; קוקלוק, ע.; קראקן, א.; Sekeroglu, MR; et al. הדיוק הניבוי והאבחוני של פנטרקסין ארוך-3 בדלקת ריאות COVID-19. טורק. J. Med. Sci. 2021, 51, 448–453. [CrossRef] [PubMed]

32. גוטמן, ג; טקוב, ק.; Burnap, SA; סינג, ב.; עלי, ה.; תאופילטוס, ק.; ריד, ע.; חסמן, מ.; Nabeebaccus, A.; פיש, מ.; et al. SARS-CoV-2 RNAemia ומסלולים פרוטאומיים מודיעים על פרוגנוסטיציה בחולי COVID-19 שאושפזו לטיפול נמרץ. נאט. Commun. 2021, 12, 3406. [CrossRef] [PubMed]

33. הנסן, CB; Sandholdt, H.; מולר, MEE; פרז-אלוס, ל. פדרסן, ל.; ישראלסן, ש.ב; גארד, פ.; Benfield, T. חיזוי של כשל נשימתי ותמותה בחולי COVID-19 המשתמשים ב-Long Pentraxin PTX3. ג'יי איסון מולדת. 2022, 14, 493–501. [CrossRef] [PubMed]

34. קוקלה, מ.; מנזיק, ט.; דמבינסקי, מ.; ויניארסקי, מ.; גארליקי, א.; בוצ'אגה-ג'סיק, מ.; סקונייצ'נה, מ.; Hudy, D.; מזיארז, ב.; קוסנירץ'-קבאלה, ב'; et al. Fetuin-A Deficiency but Not Pentraxin 3, FGF-21, or Irisin, Predisposes more Serious COVID-19 Course. Biomolecules 2021, 11, 1422. [CrossRef]

35. Kusnierz-Cabala, B.; מזיארז, ב.; דומניקה, פ.; דמבינסקי, מ.; קפוסטה, מ.; בוצ'אגה-ג'סיק, מ.; ויניארסקי, מ.; גארליקי, א.; גרודזיצקי, ט.; Kukla, M. Diagnostic Significance of Serum Galectin-3 בחולים מאושפזים עם COVID-19 - מחקר ראשוני. Biomolecules 2021, 11, 1136. [CrossRef]

36. Lapadula, G.; ליאון, ר.; ברנסקוני, DP; ביונדי, א.; רוסי, ע.; ד'אנג'יו, מ.; בוטאצי, ב.; בטיני, LR; ברטה, I.; גרלנדה, סי; et al. רמות ארוכות של פנטרקסין 3 (PTX3) מנבאות מוות, אינטובציה ואירועי פקקת בקרב חולים מאושפזים עם COVID-19. חֲזִית. אימונול. 2022, 13, 933960. [CrossRef]

37. מולנה, ז; בגרזאדה, מ.; מירזחאני, מ.; רוסטמי, א.; מוחמדניה-אפרוזי, מ.; Shahbazi, M. רמות מוגברות של סרום Pentraxin 3 בחולי נגיף קורונה קריטיים-2019. סביבה. Sci. לזהם. מילון Int. 2022, 29, 85569–85573. [CrossRef]

38. סוליקה-גרודז'יצקה, י. סורדקי, א.; סורמיאק, מ.; סנאק, מ.; ויזנר, ב.; סידור, ו.; בוצ'אגה-ג'סיק, מ.; שטרך, מ.; קורקוש, מ.; סקלדני, ל. et al. כימרין כסמן פוטנציאלי לפתרון דלקת בזיהום ב-COVID-19. Biomedicines 2022, 10, 2462. [CrossRef]

39. רוטן, ה.א.; Byrareddy, SN האפידמיולוגיה והפתוגנזה של התפרצות מחלת הקורונה (COVID-19). ג'יי אוטואימונית. 2020, 109, 102433. [CrossRef]

40. הו, ב.; הואנג, ס.; Yin, L. סערת הציטוקינים ו-COVID-19. J. Med. וירול. 2021, 93, 250–256. [CrossRef]

41. גופטה, א.; Madhavan, MV; סהגל, ק.; נאיר, נ.; Mahajan, S.; Sehrawat, TS; ביקדלי, ב.; אהלווליה, נ.; Ausiello, JC; וואן, EY; et al. ביטויים חוץ-ריאותיים של COVID-19. נאט. Med. 2020, 26, 1017–1032. [CrossRef] [PubMed]

42. רחמן, ש.; מונטרו, MTV; רו, ק.; קירטון, ר.; Kunik, F., Jr. אפידמיולוגיה, פתוגנזה, מצגות קליניות, אבחון וטיפול ב-COVID-19: סקירה של עדויות עדכניות. המומחה כומר קלינ. פרמקול. 2021, 14, 601–621. [CrossRef] [PubMed]

43. קסטאנרס-זפאטרו, ד'; שאלון, פ.; קון, ל.; דאוברין, מ.; Detollenaere, J.; de Noordhout, CM; פרימוס-דה יונג, סי; Cleemput, I.; Van den Heede, K. פתופיזיולוגיה ומנגנון של COVID ארוך: סקירה מקיפה. אן. Med. 2022, 54, 1473–1487. [CrossRef] [PubMed]

44. Ke, Y.; וו, ק.; שן, ג; ז'ו, י.; שו, ג; לי, ש; הו, ג'; Liu, S. Utility Clinical of Circulation Pentraxin 3 כסמן ביולוגי פרוגנוסטי במחלת הקורונה 2019: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. לְהַדבִּיק. Dis. ת'ר. 2023, 12, 67–80. [CrossRef]

45. ג'ואו, ז'; ג'ואו, X.; יאנג, י.; וואנג, ל.; Wu, Z. Pan-Cancer Analysis of Pentraxin 3: A Biomarker Potential of COVID-19. סרטן 2022, 14, 4438. [CrossRef] [PubMed]