הדרך להתקדמות מחקרים פרה-קליניים של מחלות ניווניות הקשורות לגיל: פרספקטיבה על מודלים של מכרסמים ו-HIPSC חלק 1

מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD) הן שתי המחלות הנוירו-דגנרטיביות הנפוצות ביותר הקשורות לגיל, וכיום, לא קיימים טיפולים קליניים יעילים עבור שתיהן, למרות עשרות שנים של ניסויים קליניים.

מחלת פרקינסון היא הפרעה נוירולוגית כרונית ומתקדמת המשפיעה בדרך כלל על תנועת שרירים ושליטה. עם זאת, מחקרים הראו שלחולי PD בדרך כלל אין ליקוי קוגניטיבי כללי, כלומר הזיכרון בדרך כלל אינו מושפע.

חולי PD רבים משאירים אחריהם תיעודים מפורטים וחוויות ממשיות מעברם, מה שמצביע על כך שיש להם זיכרון טוב לטווח ארוך. בנוסף, כמה מחקרים הראו גם שחולי PD עשויים לבצע טוב יותר במשימות זיכרון ספציפיות מסוימות, כגון זיכרון לטווח ארוך, זיכרון מילולי והתמצאות במרחב ובזמן. הסיבה לכך היא שחולי PD בדרך כלל ממוקדים יותר ושקועים בפרטים.

זה לא אומר שחולי PD אינם חווים בעיות זיכרון כלל. במקרים מסוימים, ייתכן שיש להם אתגרים מעט שונים עם תשומת לב וזיכרון. לדוגמה, הם עשויים להראות הסחות דעת רבה יותר בעת עיבוד כמויות גדולות של מידע, מה שהופך את הזיכרון והלמידה למאתגרים יותר. בנוסף, חלק מחולי PD עלולים לחוות בעיות זיכרון לטווח קצר עקב בעיות רגשיות או משימות מורכבות.

ובכל זאת, זה לא אומר ש-PD יוביל בהכרח לאובדן זיכרון. חולי PD עדיין יכולים לשמור על הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות שלהם אם הם מקבלים טיפול ותמיכה בזמן והולם. זה כולל עבודה עם משפחה ואנשי מקצוע רפואיים כדי לקבל תרופות וטכניקות בריאות נוירולוגיות, כגון טכניקות הרפיה ונשימה כדי להקל על בעיות רגשיות, ובכך לשפר את הקשב והזיכרון.

לכן, עלינו לעודד חולי PD לקיים אינטראקציה עם אנשים סביבם, לחלוק חוויות, לתרגל טכניקות זיכרון ולתמוך בהם לטיפול פעיל ולשמר בריאות גופנית ונפשית טובה. למרות ש-PD הוא אתגר לחולים, אנו עדיין מאמינים שהם יכולים לשמור על גישה חיובית ובטוחה באמצעות כוח רצון חזק ותמיכה רבת ערך, לעמוד באתגרי החיים ולהמשיך ליהנות מהיופי של החיים. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים ועוד, שיכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ על דע דרכים לשיפור הזיכרון

הכישלון בתרגום ממצאים פרה-קליניים לטיפולים יעילים מצביע על בעיה בצנרת ההערכה הנוכחית של טיפולים פוטנציאליים. נכון לעכשיו, אין מודלים שימושיים של בעלי חיים למחקר AD ו-PD המשקפים את כל הביולוגיה של המחלות, במיוחד, הצורות הלא-מנדליות הנפוצות יותר.

בעוד שהתחום ממשיך לחפש מודלים מתאימים של מכרסמים לבדיקת תרופות טיפוליות פוטנציאליות למחלות אלו, מודלים של מכרסמים עדיין שימשו בעיקר למחקרים פרה-קליניים.

כאן, אנו תומכים בשינוי פרדיגמה לכיוון יישום של מערכות נגזרות של תאי גזע פלוריפוטנטיים (hiPSC) עבור PD ו- AD ופיתוח מודלים משופרים מבוססי אדם בצלחת לגילוי תרופות והערכה פרה-קלינית של מטרות טיפוליות.

הנטל של מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD)

AD ו-PD הן מחלות נוירודגנרטיביות הקשורות לגיל (NDDs) המאופיינות בסימנים פתולוגיים של ניוון עצבי כרוני והצטברויות חלבוניות.

AD ו-PD הם שני מחלות ה-NDD הנפוצות ביותר בעולם, המשפיעות על כ-29.8 מיליון אנשים1 ו-6.2 מיליון אנשים ברחבי העולם, בהתאמה.2 הגיל הוא אחד מגורמי הסיכון הבולטים ל-AD ו-PD, עם הערכות עולמיות שמראות ששיעור ההיארעות של AD מכפיל את עצמו בכל פעם. 5 שנים עד גיל 65 ולאחר מכן עלייה אקספוננציאלית עד גיל 85,3 ומגמה זו בין העלאת הגיל לעלייה בשיעורי ההיארעות נצפית באופן דומה ב-PD.4

יתרה מכך, עם אוכלוסייה מזדקנת שגדלה במהירות, שיעור ההיארעות העולמי של מחלות אלו צפוי לעלות באופן דרמטי במהלך שלושת העשורים הבאים, כאשר בארצות הברית לבדה יש ​​כמעט 14 מיליון מקרים לספירה עד 2050.5

בשל האופי הכרוני והעדר הנוכחי של אפשרויות טיפול יעילות למחלות אלו, חולים נותרים לעתים קרובות עם תסמינים מתישים הדורשים טיפול מתמשך.

מחלות אלו מהוות לא רק עומס כלכלי משמעותי אלא גם מעמיסות לא מעט על תשתית הבריאות. בשנת 2019, העלות הכוללת של טיפול לכל החיים של חולה יחיד עם דמנציה נאמדה ב-$357,000, וסך התשלומים השנתיים לטיפול ארוך טווח נאמד ב-244 מיליארד דולר, עלות שצפויה לעלות ל- 1.1 טריליון דולר עד 2050.6 תחזיות גלובליות מצביעות על כך ששיעורי ההיארעות ימשיכו לטפס ועלולים לאיים להציף את תשתית שירותי הבריאות הקיימת.7

בעיה זו מחמירה על ידי היעדר הנוכחי של טיפולים קליניים יעילים לשינוי מחלה (DMT). הפיתוח של DMTs דורש התקדמות בהבנתנו את המנגנונים הפתוגניים העומדים בבסיסם ואת הגורמים הסיבתיים של AD ו-PD.

ידע עתידי ממדע בסיסי של AD ו-PD יכול להיות תרגום לגילוי DMTs ויקל על ניסויים קליניים.

המצב הנוכחי של טיפול ב-AD ו-PD

הטיפולים הנוכחיים ב"תקן הזהב" מכוונים לשיפור ניהול הסימפטומים ולא טיפולים מרפאים למחלה הבסיסית. נכון להיום, קיימות רק 5 תרופות שאושרו על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ל-AD, מתוכן ארבע מעכבי ארכולין אסטראז (ריבסטיגמין, טקרין, גלנטמין ודונפזיל), כאשר החמישית היא N-methyl-D-aspartate. (NMDA) אנטגוניסט קולטן (ממנטין).8

יתר על כן, הטיפולים הזמינים ל-PD מכוונים להשלמת נוירוטרנסמיטורים של דופמין (DA) אורקטכולמין לרמות פיזיולוגיות, ללא טיפול או מניעת התנוונות של נוירונים מסוג זה.

טיפולי PD שאושרו על ידי ה-FDA כוללים מבשרי DA (levodopa[L-DOPA]), אגוניסטים DA (רוטיגוטין ורופינירול), מעכבי קטכול-אומתילטרנספראז (COMT) (אנטקפון), ומעכבי מונואמינוקסידאז B (MAOB) (סלגילין ורסאגילין).

בעוד שסוכנים אלה עשויים לספק רמה מסוימת של הקלה זמנית לחולים, הם יעילים רק בתת-קבוצה של חולים, הופכים פחות יעילים עם הזמן, ואולי הכי חשוב, לא עושים דבר כדי להאט את התקדמות המחלה.

לעומת זאת, תרופות בפיתוח שנועדו לשנות את התהליכים הפתולוגיים המובילים ל-AD או PD ולפעול על המנגנונים הפתוגניים הבסיסיים של המחלות (כלומר, DMTs) זוכות למוקד מחקר הולך וגובר ומייצגות דרך טיפולית אטרקטיבית ביותר.

למרות שנים של מחקר מקיף שמטרתו פיתוח DMTs עבור AD ו-PD, אין כיום טיפולים יעילים קלינית המונעים או מעכבים את הופעתן של מחלות אלו או עוצרים את התקדמותן.11,12

עד כה, יותר מ-1,{1}} טיפולים משוערים הוערכו בניסויים קליניים, כאשר למעלה מ-99% מהסוכנים הוערכו ב-413 ניסויים קליניים בין השנים 2002 ו-2012, והביאו לתוצאות לא משביעות רצון.8 שיעור הכישלון הגבוה הזה משקף את הפערים בהבנת האטיולוגיה של מחלות אלו, והוא גם מעיד על ניצול של מודלים לא מתאימים של מחלות בשלב הפרה-קליני של הוכחת מושג.

האחרון מדגיש את הצורך לשנות את התכנון של מחקרים פרה-קליניים ולשפר את מודל המחלה המשמש בחקירת תרופות חדשות לכיוון מערכת מודל שמסכמת באופן מלא, או לפחות טוב יותר, היבטים חיוניים של התהליכים המולקולריים הבסיסיים של PD ו-AD.

כישלונות בניסויים קליניים של AD ו-PD: לקחים מ-Aducanumab

שיעור הכישלון הגבוה ביותר של DMT שפותח עבור NDDs, במיוחד אלה המכוונים ל-AD ו-PD, עומד בניגוד ברור למחלות אחרות (למשל, סרטן), כאשר כמעט מחצית מהטיפולים שנבדקו פותחו לסוגי סרטן מוכיחים תועלת בחולים (https:/ /clinicaltrials.gov/).

למרות שכשל זה יוחס להיבטים רבים של צינור גילוי התרופות למחלות אלו, הוא נובע בעיקר מחוסר הבנה של התהליכים הביולוגיים המובילים למחלות אלו, אשר עלולים להוות מידע שגוי ביסודו של זיהוי מטרות.

לדוגמה, רוב הניסויים הקליניים של AD כוונו להפחתת רמות של אגרגטים ופלאקים של בטא עמילואיד (Ab) תוך שימוש בתרופות המפחיתות את הייצור וההצטברות של Ab ו/או משפרות את הפינוי שלו. למרבה הצער, ניסויים כאלה לא הצליחו שוב ושוב להציל את הפנוטיפים של המחלה, וחוקרים רבים וגופי מימון מכירים כעת בצורך ההתמקדות לעבור לאשמים פוטנציאליים אחרים. חוסרים במודלים של מחלות פרה-קליניות, במיוחד במודלים של בעלי חיים הנפוצים כיום, מילאו תפקיד מרכזי בהפצת היעילות המשוערת ותוצאות הבטיחות המטעות בחקירות הפרה-קליניות של תרופות אלו.

זה אולי מודגם בצורה הטובה ביותר בתרופה המיקודת על בסיס נוגדנים, aducanumab, שפותחה על ידי Biogen באמצעות פלטפורמת Reverse Translational Medicine הקניינית של Neurimmune, שהייתה עד לאחרונה התרופה המועמדת המבטיחה ביותר ל-AD (טבלה S1).

Aducanumab הראתה ירידה ניכרת במספר הפלאקים העמילואידים הקיימים במוחם של עכברי AD מהונדסים (Tg) ותוצאות קליניות משופרות (סריקת טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים לאמילואיד לאחר שנה, הערכות נוירו-פסיכיאטריות, מעקב MRI רבעוני וסמנים ביולוגיים של נוזלים).

הביצועים של aducanumab היו כה מבטיחים, במיוחד ביכולתו להפחית עמילואיד, שבעוד שמחקרים פרה-קליניים ושלבים קליניים מוקדמים התקיימו, ביוג'ן הריצה במקביל שני ניסויים קליניים שלב 3 (EMERGE ו-ENGAGE). לפיכך, מטופלים, חוקרים ופקידי תרופות רבים התאכזבו מאוד כאשר זה לא הצליח לשמור על יעילותו הטיפולית בניסויי EMERGE ו-ENGAGE בשנת 2019. יתרה מכך, הוא חשף כי Ab הוא ככל הנראה אינו יעד טיפולי רלוונטי מבחינה קלינית ליצירת DMT יעיל עבור AD.

עם זאת, ביוג'ן טוענת כי היו כמה יתרונות חיוביים בניסוי EMERGE, מה שגרם לחברה להגיש בקשה לאישור רגולטורי עבור aducanumab בארצות הברית ביולי 2020.

טיפולים נוספים שונים שמטרתם הפחתת Ab נתקלו באופן דומה בכישלון מתמשך לתרגם לתוצאות קליניות חיוביות. בשנת 2016, תרופת הנוגדנים נגד Ab, solanezumab, של אלי לילי, לא הצליחה לעבור את יתרונות הפלצבו בניסוי שלב 3 של 2,100 מטופלים (טבלה S1).

ענקית התרופות Merck השתמשה בגישה שונה כדי להילחם ב- Ab באנשים עם AD מאוחר (LOAD) על ידי מיקוד לאנזים theb-secretase 1 (BACE) עם המעכב verubecestat (MK8931).

לאחר מחקרים פרה-קליניים מוצלחים ושלב 1, מרק החלה בניסוי שלב 2/3 של MK-8931 ב-2012 כדי להשלים את הניסוי בסוף 2019. עם זאת, Merck ביטלה בסופו של דבר את הניסוי הזה בתחילת 2017 לאחר מחקר בלתי תלוי מצא שיש לה " כמעט ללא סיכוי" לעבוד, וגם ניסיון שני לטפל בשלבים מוקדמים יותר של AD בוטל בתחילת 2018. בשנת 2014, AstraZeneca ו-Eli Lilly הכריזו על הסכם לפיתוח קוד ל-lanabecestat (AZD3293), מעכב BACE דרך הפה.

לאחר ניסויים פרה-קליניים ושלב 1 מבטיחים מאוד, ניסוי קליני שלב 2/3 של lanabecestat החל בסוף 2014 אך הופסק בסוף 2018 לפני סיומו המתוכנן עקב תוצאות קליניות דומות.

מעכב BACE atabecestat של ג'ונסון אנד ג'ונסון, שנועד להאט את הירידה הקוגניטיבית בקרב אנשים בסיכון ל-AD, נגנז גם בשנת 2018 כאשר אנזימי כבד עלו בקרב משתתפי המחקר, תופעת לוואי לא מכוונת. 557 משתתפים בניסוי זה עדיין נמצאים במעקב כחלק ממעקב בטיחות.

בנוסף, למעכבי BACE עשויות להיות תופעת לוואי משמעותית הקשורה לקואורדינציה המוטורית מכיוון שאנזימי BACE, במיוחד BACE1, נחוצים לתפקוד תקין של צירי השריר.

עם זאת, עכברי BACE1 נוק-אאוט אינם מראים תוצאות פתולוגיות והם בריאים לחלוטין. עם זאת, יש לציין את ההסתייגות שכל הטיפולים נגד אב נבדקו בהרחבה באוכלוסיות חולים הסובלים מ-AD Sporadic (sAD) ו-LOAD, ללא מחקרים טיפוליים שעדיין נערכו בחולים עם הצורות המשפחתיות הפחות שכיחות, המוקדמות.

בנוסף, נושאים הכוללים תכנון לקוי של מחקר, שלב שגוי של LOAD בהתאמה לתרופה מסוימת, כוח סטטיסטי מוגבל של מדדי נקודת קצה והכללה של משתתפים לא מתאימים עשויים לתרום לכשלים הקשורים לניסויים קליניים של LOAD.14 ניתן לעקוף רבים מהאזהרות אלו באמצעות שיפור אחרת. הערכה פרה-קלינית לא מספקת ו/או שלמה של DMT משוער.

למרות שפיתוח תרופות מוצלח למחלות ספקטרום AD-PD ללא ספק מעכב על ידי חוסר הבנה נוכחי של הסיבות והתהליכים המוקדמים המובילים להתפרצות המחלה, סקירה זו מתמקדת בחסרונות של מחקרים פרה-קליניים בהקשר של מערכות מודל מחלה. \

אנו מספקים סקירה כללית של מערכות הנוכחיות במבחנה ו-in vivo למידול AD ו-PD במחקרים פרה-קליניים, מדגישים את היתרונות והמגבלות שלהם, ודנים בצורך במודלים משופרים לפיתוח DMTs מוצלחים.

בהתאם לפרספקטיבה זו, סקירה זו דוגלת במעבר זהיר ומתחשב הרחק ממודלים של בעלי חיים של NDDs הקשורים לגיל ולכיוון של מודלים מבוססי תאי גזע פלוריפוטנטיים (hiPSC) המושרים על ידי אדם כדי להקל על מחקרים פרה-קליניים עם תקפות ניבוי משופרת עבור DMTs פרוספקטיביים. לבסוף, אנו מספקים הערכה מעודכנת של טכנולוגיות ה-hiPSC הנוכחיות וחוקרים כיוונים עתידיים של דגמי hiPSC.

מודלים In Vivo: המצב הנוכחי של מודלים של PD ו-AD בעלי חיים סקירה כללית של גישות דוגמנות In Vivo

נעשה שימוש במגוון מודלים של אורגניזמים במחקר של AD ו-PD, החל מחסרי חוליות פשוטים, כגון C. elegans, יונקים מסדר גבוה יותר, כגון פרימטים לא אנושיים.9,15

מודלים של חוליות סימפליין מציגים מסגרת עוצמתית להערכת אסטרטגיות התערבות פרמקולוגיות וגנטיות חדשות, המציעות את היתרונות של עלות נמוכה ויכולת לסנן מאות תרכובות פוטנציאליות טיפוליות במקביל; עם זאת, מערכת העצבים חסרי החוליות אינה מורכבת מספיק כדי להדגים את הניוון העצבי הספציפי לאזור שנצפה ב-AD ו-PD, וחסרי חוליות אינם מסוגלים להפגין ליקויים התנהגותיים הקשורים למחלה.

ככאלה, חסרי חוליות משמשים בדרך כלל לבדיקת הכדאיות הראשונית של תרכובות חדשות לפעול על מסלולים רלוונטיים למחלה, ואלה שנמצאים יעילים עוברים למודלים מבוססי יונקים לפרופיל בטיחות והערכת יעילות טיפולית.

המודלים העיקריים של בעלי חיים המשמשים בשלב זה של בדיקה פרה-קלינית הם עכברים וחולדות, ותוצאות ניסויים ממחקרים מבוססי מכרסמים אלו משמשות לעתים קרובות כבסיס לקביעה אם טיפול פוטנציאלי יתקדם לניסויים קליניים בבני אדם. למרות עשרות שנים של מחקרים פרה-קליניים מבטיחים במכרסמים, אין כיום DMTs יעילים ל-AD ו-PD.

מכרסמים מציגים מספר הזדמנויות לדגמן NDDs. והכי חשוב, מכרסמים הם אורגניזמים שלמים עם מוח מזדקן, ומערכת העצבים שלהם מציגה ארגון היררכי כללי הדומה לזה שנצפה בבני אדם.

באופן ספציפי, הנוכחות של substantia nigra (SN) מובחנת מבחינה אנטומית המספקת DA לתמוך בתפקוד של מערכת מוטורית מבוססת סטריאטלית חיונית למודל התנהגות PD,10 בעוד שמערכת כולינרגית בסיסית מבוססת מוח קדמי המספקת אצטילכולין להיפוקמפוס (HP) קליפת המוח לתמיכה בלמידה ובזיכרון חיונית ליצירת מודלים של AD.16

תכונה מרכזית נוספת של מערכת העצבים של המכרסמים היא היכולת להפגין את הפתולוגיות התאיות שנצפו ב-AD ו-PD, כלומר אגרגטים של חלבון מקופל שגוי היוצרים תכלילים תוך וחוץ-תאיים הידועים ביחד בשם פרוטאופתיות.17

יחד, הנוכחות של ארכיטקטורה עצבית אנלוגית ומסלולים תאיים הופכת את המכרסמים למודל אטרקטיבי לחקר תהליכים רלוונטיים למחלה בהקשר של מעגלים עצביים פונקציונליים והתנהגויות מורכבות. בנוסף, מכרסמים מציעים מספר יתרונות כלכליים וניסיוניים ביחס ליונקים מסדר גבוה, כגון פרימטים לא אנושיים. באופן ספציפי, מחקרים על מכרסמים הם פחות יקרים יחסית, טווח זמן קצר יותר ודורשים פחות אישורים.

עם זאת, למרות יכולתם להציג את המאפיינים האנטומיים והפתולוגיים הללו במידה מסוימת, טרם פותחו מודלים של מכרסמים AD ו-PD המציגים את כל המאפיינים הקליניים והפתולוגיים בו זמנית.

עשרות שנים של מחקר גילו שהמנגנונים המניעים את מאפייני המחלה בדגמי מכרסמים אינם בהכרח שכיחים לאלו של מחלות המתרחשות באופן טבעי בבני אדם.18,19

מגבלה זו קשורה ככל הנראה לעובדה שמכרסמים אינם חיים מספיק כדי לפתח באופן טבעי מחלות NDD הקשורות לגיל, וכתוצאה מכך, תכונות אלו חייבות להיות מושרות בניסוי על טווחי זמן דחוסים באופן משמעותי, אשר אינו דומה לאופן שבו הם מתבטאים באוכלוסיות אנושיות.

באופן דומה, חיות מעבדה אינן נחשפות לגורמים סביבתיים לאורך עשרות שנים של תוחלת חיים כמו בני אדם. מודלים מבוססי מכרסמים של AD ו-PD ניתנים לחלוקה רחבה לשתי מחלקות המבוססות על השיטה המשמשת להשראת פנוטיפים הקשורים למחלה: מודלים טרנסגניים וכימיים מבוססי רעלנים.

מודלים טרנסגניים של AD

הגורם ל-AD מובנת בצורה גרועה; עם זאת, מספר מאפיינים פתולוגיים נצפו באופן עקבי בחולי AD. סימני ההיכר הפתולוגיים ברמה המולקולרית כוללים רובדים סניליים חוץ-תאיים המורכבים מפפטידי Ab בלתי מסיסים ומסבכים עצביים עצביים (NFTs) המורכבים בעיקר מהחלבון טאו הקשור למיקרו-צינוריות, שהפך להיפרפוספורילציה.20,21

פנוטיפים תאיים אלה מובילים לאובדן עצבי נרחב באזורי מוח מפוזרים, כולל HP, קליפת המוח, ג'ירוס המוח, התלמוס, האמיגדלה, הגרעינים הבסיסיים וחלקים מסוימים של גזע המוח.22

מוות עצבי גורם לליקויים קוגניטיביים והתנהגותיים, בעיקר לליקויים בזיכרון. לפיכך, מודל חיה אידיאלי של AD יציג את התכונות הפתולוגיות המולקולריות והתאיות הללו ויוביל לליקויים קוגניטיביים בזיכרון והתנהגויות אחרות.

הצורה המשפחתית, או האוטוזומלית הדומיננטית, של AD נובעת ממוטציות בחלבון הקדם עמילואיד (APP), פרסנילין 1 (PSEN1), או פרסנילין 2 (PSEN2), אשר כולם ממלאים תפקיד במטבוליזם של Ab, א. מרכיב ליבה של פלאקים תאיים.19

כמעט 200 דגמי עכברי AD פותחו עד כה (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), כאשר המניפולציות הנפוצות ביותר מכוונות לגנים APPor PSEN1.23 מודלים טרנסגניים AD הנושאים מוטציות כאלה מציעים לחוקרים את היכולת לגרום מאפיינים קליניים על ידי מניפולציה של גנים הקשורים לצורה המשפחתית המקושרת של המחלה (טבלה 1); עם זאת, צורה זו של AD מהווה פחות מ-1% מכל המקרים הקליניים, ומידת המעורבות של גנים אלה בהם צורה נפוצה יותר וספורדית נותרה לא ברורה.24

רוב המודלים הללו מבוססים על היבטים של השערת העמילואיד, כשהמטרה העיקרית היא ליצור הצטברות חריגה של פפטידי Ab כדי לשחזר את הפלאקים החוץ-תאיים האופייניים ל-AD.

מודלים המבוססים על מוטציות נקודתיות וביטוי יתר של APP או PSEN מציגים ליקויים מסוימים בלמידה ובזיכרון, וכמה דורות של מודלים הראו שיפור ביכולת לדגמן היווצרות רובד סנילי (טבלה 1).

עם זאת, כמעט אף אחד מהמודלים הללו לא יכול לשחזר הצטברות של NFTs, והפנוטיפ של ניוון עצבי הוא בדרך כלל צנוע עם דפוס של אובדן נוירוני שונה מזה שנצפה ב-AD.25-27 מאמצים אחרים ליצור מודלים של עכברים AD-טרנסגניים התמקדו בביטוי MAPT אנושי. , הגן המקודד לטאו, שהוא המרכיב העיקרי של NFTs.28

יחד, מודלים אלה הראו כי מניפולציה של הגן MAPT יכולה להאיץ היפר-פוספורילציה וצבירה של טאו, וכתוצאה מכך היווצרות NFT, אשר גורמת לדפוס רלוונטי קלינית של אובדן עצבי; עם זאת, מודלים אלה אינם מצליחים לשחזר את הצטברות Ab ויצירת פלאקים29 (טבלה 1).

לפיכך, מודלים טרנסגניים המבוססים על מניפולציה של גנים הקשורים ל-AD לא הצליחו עד כה לשחזר בו-זמנית את תכונות ההיכר העיקריות של AD, והרלוונטיות שלהם לצורות ספורדיות של המחלה נותרה לא ברורה. יתרה מזאת, הרלוונטיות של מודלים אלה מוגבלת גם בשל ביטוי יתר של הטרנסגנים שעברו מוטציה, שאינו משקף רמות פיזיולוגיות.

מחקרים של אסוציאציות רחבות גנום (GWAS) חשפו למעלה מ-25 לוקוסים גנטיים שונים הקשורים לסיכון לפתח LOAD, הצורה הספוראדית העיקרית של המחלה; עם זאת, אף אחד מהגנים הקשורים למשפחה הקשורים לחילוף החומרים של Ab המפורטים לעיל לא זוהה כמעניק סיכון לפתח LOAD. Apolipoprotein E(APOE) הוא גורם הסיכון הגנטי החזק והניתן לשחזור ביותר עבור LOAD.53

הגן APOE מוליד שלושה וריאנטים אללים של APOE: e2, e3 ו-e4, המוגדרים על ידי שני SNPs: rs429358 ו-rs7412.54 מאז גילויו הראשוני, APOE נחקר בהרחבה על ידי קבוצות מרובות; עם זאת, תפקידו הממשי בבריאות והסברים מכניסטיים לתפקוד החריג שלו בהקשר של AD טרם נקבעו מחדש.

מספר מודלים טרנסגניים של APOE פותחו כדי לחקור את האינטראקציה בין APOE לגנים מקושרים אוטוזומליים דומיננטיים, כגון APP (טבלה 1). הצגת APOE אנושית הוכחה בעבר כדי לדחות את שקיעת Ab בעכברים טרנסגניים המבטאים מוטציות AD (FAD) משפחתיות (עכברי fAD-Tg), כולל עכברי 5xfAD-Tg, המבטאים יתר על המידה חלבון מבשר Ab(A4) אנושי מבשר 695 (APP) עם מוטציות fAD בשוודית (K670N,M671L), פלורידה (I716V) ולונדון (V717I), בנוסף ל-PSEN1 האנושי המכיל את שתי מוטציות ה-fAD, M146L ו-L286V.55

חשוב לציין, מודלים אלה מבססים קשר ניסיוני בין APOE וגנים AD קשורים משפחתיים על ידי הדגמה ש-APOE מווסת באופן דיפרנציאלי היבטים מרובים של Abaccumulation.

האינטראקציה בין APOE ל-MAPT הייתה גם נושא לחקירה, לפיה הוכח שהנוכחות של וריאנט APOEε4allelic מחמירה משמעותית ניוון עצבי בתיווך טאו במודל עכבר טרנסגני P301S tau, מה שמוכיח כי APOE יכול להשפיע גם על פתוגנזה של טאו ועל ניוון עצבי באופן עצמאי. אב פתולוגיה.37

בסך הכל, ההתמקדות ההיסטורית של מודלים טרנסגניים של AD על צורות אוטוזומליות דומיננטיות של המחלה, המייצגות פחות מ-1% ממקרי AD, באמצעות מניפולציה של גנים הקשורים למשפחה, הופך את הרלוונטיות שלהם לרוב המכריע של החולים הקליניים לא ברורה.

ביחד, החששות העיקריים של המודלים הטרנסגניים הנוכחיים של AD הם מספר ומורכבות הגנים המעורבים וחוסר הבנה ברורה של תפקידיהם באטיולוגיה של המחלה, מה שמקשה לדעת כיצד ומתי לתמרן את המטרות הללו כדי לשחזר נאמנה פתולוגיות AD, מה שבא לידי ביטוי. בכישלון הנוכחי לייצר מודל מכהן שמשחזר בו-זמנית את כל המאפיינים הקליניים של המחלה כפי שהם מתבטאים בחולים אנושיים.

רבים מהמודלים הטרנסגניים של AD מצליחים בביטוי יתר של פפטידי Ab או חלבוני טאו באופן עצמאי ובהמשך היווצרות של פלאקים סניליים או NFTs, בהתאמה, אבל כמעט אף מודל עד היום לא יכול לשחזר את שתי התכונות הללו במקביל, 56 הרבה פחות לשחזר את הדפוסים הנצפים של אובדן עצבים ובעקבות כך ליקויים התנהגותיים.

For more information:1950477648nn@gamil.com