מערכת העצבים: מנצח תזמורת בסרטן, התחדשות, דלקת וחסינות

תַקצִיר

למרות שתפקידם של העצבים בהמרצת הצמיחה וההפצה התאית תואר זמן רב במחקרי התחדשות רקמות עד לאחרונה, תפקוד טרופי דומה של עצבים במחלה לא זוהה היטב. עם זאת, מחקרים עדכניים באונקולוגיה הוכיחו כי גדילה והפצה של סוגי סרטן דורשים גם חדירת עצבים במיקרו-סביבת הגידול. עצבים מייצרים מסלולי איתות נוירו שונים, אשר מתזמרים את התחלת הסרטן, התקדמותו וגרורות.

באופן דומה, עצבים מעורבים יותר ויותר בתפקודים הרגולטוריים שלהם בחסינות ובדלקת. תפקיד מתזמר זה של עצבים באינטראקציות תאיות ומולקולריות במהלך התחדשות, סרטן, חסינות ודלקת מציע אפשרויות חדשות למיקוד או שיפור איתות נוירו בבריאות האדם ובמחלות.

הקשר בין צמיחת תאים לחסינות קרוב מאוד. התגובה החיסונית דורשת שגשוג נרחב של תאים והתמיינות כדי ליצור תאי חיסון שתוקפים פתוגנים פולשים זרים. כאשר הגוף מקבל תגובה חיסונית מגירויים חיצוניים, תאי חיסון כגון תאי T, תאי B ומקרופאגים צריכים להתרבות ולהתרחב במהירות כדי להילחם בפתוגנים בזמן. צמיחת התאים מווסתת על ידי מספר גורמים, כולל תזונה, גורמי גדילה, מסלולי איתות וכו'. לגורמים אלו יש גם השפעות ישירות או עקיפות על הצמיחה והשגשוג של תאי מערכת החיסון. לדוגמה, גורמי גדילה מסוימים כגון גורם גדילה אפידרמיס (EGF), גורם גדילה פיברובלסט (FGF) וכו', יכולים לקדם גדילה ושגשוג של תאים. בנוסף, חלק מהציטוקינים (כגון אינטרלוקינים, אינטרפרונים וכו') יכולים גם להפעיל את הצמיחה וההתמיינות של תאי חיסון.

לכן, צמיחת תאים וחסינות משפיעים זה על זה, ולוויסות צמיחת התאים תפקיד חשוב בהצלחה או כישלון של התגובה החיסונית, מהירות ויעילות פינוי הפתוגנים וכן הלאה. מנקודת מבט זו, החסינות האנושית שלנו חשובה מאוד, ולכן עלינו לשפר את החסינות שלנו. ל- Cistanche השפעה משמעותית על שיפור החסינות. Cistanche מכיל מגוון רכיבים פעילים ביולוגית, כמו פוליסכרידים, שתי פטריות, Huangli ועוד, מרכיבים אלו יכולים לעורר תאים שונים של מערכת החיסון ולהגביר את פעילותם החיסונית.

לחץ על היתרונות הבריאותיים של cistanche

מילות מפתח

סרטן, חסינות, דלקת, עצבים, מערכת עצבים והתחדשות.

1|מבוא

מערכת העצבים ההיקפית (PNS) כוללת עצבים מחוץ למערכת העצבים המרכזית (CNS), כולל עצבים גולגולתיים נבחרים, שורשי עמוד השדרה, גרעינים תחושתיים ואוטונומיים, עצבים סומטיים וצמתים נוירו-שריריים. התפקיד של ה-PNS נחשב מוגבל למספר פונקציות חיוניות, כולל שליטה בשרירים מפוספסים רצוניים, העברת מידע חושי לא חזותי ל-CNS וויסות תפקוד אוטונומי. עצבים היקפיים אופיינו היטב גם בפציעות ובמחלות. באופן מסורתי, הפרעות בתפקוד עצבים היקפיים כוללים נוירופתיות היקפיות, פגיעות עצביות היקפיות והפרעות עצביות שריריות, כגון טרשת צדדית אמיוטרופית, ניוון שרירים, מיאסטניה גרביס וניוון שרירי עמוד השדרה.

בשנים האחרונות צץ תחום מדעי המוח של הסרטן והדגיש את תפקידם של עצבים מעבר למחלות עצבים היקפיות מסורתיות ולמגוון מערכות איברים אחרות.1,2עצבים מופיעים כמקדמי צמיחה והפצה של סרטן ולמרות שמנגנוני הפעולה שלהם צריכים לבירור מלא, נראה שהעצבים מעוררים מסלולי איתות שונים בתאי סרטן וברכיבים תאיים אחרים של המיקרו-סביבה הגידולית (TME).1,3 מלבד תאי גידול ותאי סטרומה, תאי מערכת החיסון הם מרכיב עיקרי ב-TME וגם מקיימים אינטראקציה עם עצבים ועצבוב גידולים, שכעת יש לראות בהם סימן היכר של סרטן.3 באופן רחב יותר, עצבים מתוארים יותר ויותר בשל תפקידיהם הרגולטוריים בחסינות ובדלקת. למחלות ממחלות מעי דלקתיות4 ועד אנדומטריוזיס5 יש אטיולוגיות עצביות, לפחות בחלקן. מעניין לציין שתפקידם של העצבים בהמרצת הצמיחה וההפצה התאית נקשר זה מכבר להתחדשות של בעלי חיים, כאשר העצבים נחוצים לבנייה מחדש של חלקי גוף שאבדו,6 וההרחבה האחרונה של הרעיון של תלות עצבים מהתחדשות לסרטן וחסינות. אבן דרך חשובה.7

בסקירה זו, אנו שואפים להציע פרספקטיבה על ביולוגיה משחררת ותפקידם של עצבים מחוץ למערכת העצבים בבריאות ובמחלות. תחילה נדגיש את הידע הנוכחי על תלות עצבים בהתחדשות ותפקידם המתהווה של עצבים הן בסרטן והן בחסינות. הדמיון הבולט בפעילות העצבים בין סרטן, התחדשות וחסינות מדגישים את ההשפעה הטרופית של העצבים ומצביעים על כך שהכוונה לעצבים ולאותות נוירו היא גישה טיפולית מבטיחה לטיפול במחלות אנושיות שונות.

2|תלות של התחדשות בעצבים

2.1|תפקיד העצבים בהתחדשות

מעורבות עצבית בהתחדשות הגפיים התגלתה בתחילה בסלמנדרה, שיש לה את התכונה המדהימה לחדש נספחים (גפיים וזנב) לאחר קטיעה. החל מיצירת ניצן תאי, הנקרא בלסטמה, התחדשות של איבר וזנב מתרחשת תוך מספר שבועות בלבד ומצריכה חדירת עצבים לתוך הבלסטמה. דנרבציה של הגדם מונעת היווצרות וגדילה של הבלסטמה, ובהיעדר עצבים, במקום התחדשות, מתרחש ריפוי פצעים פשוט. תלות עצבית בהתחדשות דווחה לראשונה באמצע המאה ה-196 בהקשר של התחדשות איברי סלמנדרה ומאוחר יותר הוכחה שהיא חלה גם על רקמות שאינן נספחים ומינים אחרים. בהתחדשות של עדשת הדו-חיים, הרשתית העצבית והמוח הקדמי, התחדשות יכולה להתרחש רק בנוכחות השלכות עצב הריח.

התחדשות הדגים, הסנפיר והברבל דורשת גם עצבוב ליצירת בלסטמה רגנרטיבית ובנייה מתקדמת של מבנה מתפקד במלואו.8-10 ביונקים נדרשים עצבים להתחדשות הלב באמצעות גירוי צמיחת תאי גזע. ,11 ובהתחדשות חוד הספרות (השארית של התחדשות הגפיים בדו-חיים), הדנרבציה גם חוסמת את ההתחדשות.12,13

2.2|הבסיסים המולקולריים לתלות עצבים בהתחדשות

ההבנה של מעורבות עצבים בהתחדשות ברמה המולקולרית נותרה במידה רבה לבירור.

מצד אחד, תאי בלסטמה מייצרים גורמים נוירוטרופיים המושכים עצבים במבנה הרגנרטיבי, ומצד שני, עצבים משחררים גורמים מיטוגניים שונים ונוירוטרנסמיטורים המעוררים איתות נוירו בתאי בלסטמה. הוכח כי נוירגולין וגורם גדילה עצביים (NGF) מקלים על העצבים במהלך התחדשות הלב11 ובהתחדשות קצה הספרה, מנגנון Wntmediated, הכרחי כדי למשוך עצבים המעודדים צמיחת תאי בלסטמה.13 תאי חיסון, ובפרט מקרופאגים, עשויים גם הם לתרום למשיכה של עצבים לבלסטמה. מקרופאגים מפרישים גורמים נוירוטרופיים שיכולים לעורר צמיחה עצבית,14 ונראה כי מנגנון זה משחק בהתחדשות.15

חשוב לציין, הוכח שעצבים גדלים מפרישים סדרה של גורמי גדילה ונוירוטרנסמיטורים דרך קצות העצבים. טרנספרין, 16 חומר P,17 גורמי גדילה פיברובלסטים (FGFs) וחלבון מורפוגנטי של העצם2 (BMP2), 18 גורם גדילה שמקורו בטסיות (PDGF) ואונקוסטטין,19 וכן הגורם המורפוגנטי nAG (קובע למיקום פרוקסימודיסטלי)20, 21 כולם הוכחו כמשתחררים על ידי קצות העצבים במהלך התחדשות וממריצים באופן פעיל את הצמיחה של התחדשות. עצבים גם גורמים לביטוי יתר של היסטון דאצטילאז 1 (HDAC1) התורם לשגשוג של תאים רגנרטיביים.22 דנרבציה גורמת למניעת המולקולות המשוחררות העצבים המפורטות לעיל וכתוצאה מכך לפגיעה או הפחתה חזקה ביכולות ההתחדשות. יש לציין, ככל הנראה, רשימה זו של גורמים טרופיים המשתחררים על ידי עצבים אינה ממצה, כאשר שחקנים מולקולריים אחרים כנראה עדיין לא התגלו.

חשוב לציין, יש לקחת בחשבון את המורכבות התאית של העצבים במנגנונים המולקולריים של תלות עצבים. ואכן, עצבים היקפיים עשויים לא רק מנוירונים אלא כוללים גם תאי שוואן תומכים, המעורבים גם בהשפעה המעוררת של עצבים בהתחדשות על ידי ייצור ושחרור ישיר של גורמים טרופיים כגון PDGF.19-21

2.3|עצבים כמקור לתאי גזע/אב

מלבד שחרור מולקולות על ידי קצות העצבים בתאי הבלסטמה, התגלה לאחרונה מנגנון חשוב של תלות עצבית בהתחדשות. בהתחדשות קצה ספרות ותיקון העור, עצבים היקפיים מספקים מאגר של תאי קודמים מזנכימליים התורמים ישירות להתחדשות.23 תאי קודש עצביים (Mesenchymal) שמקורם באנדונאוריום יכולים לנדוד אל הבלסטמה ומאוחר יותר להתפתח לאבות של תאים לא עצביים, ותורמים לתאים שאינם עצביים. הצמיחה וההתמיינות של הבלסטמה, ובפרט היווצרות העצמות.23

באופן דומה, תאי מזנכימה עצביים שמקורם בציצה עצבית תרמו לדרמיס במהלך ריפוי פצעי עור.23 ממצאים אלו תומכים במודל שבו עצבים היקפיים תורמים ישירות תאים מקדימים כדי לקדם את התיקון וההתחדשות של רקמות פגועות.

יחד, לא רק עצבים מעוררים התחדשות באמצעות אינטראקציות מולקולריות מבוססות פרקרין, אלא גם הם יכולים לספק מקור לתאי קודמים התורמים ישירות להתחדשות. פונקציה כפולה זו של עצבים ממקמת אותם בתפקיד מרכזי כמתזמרים לאינטראקציות התאיות והמולקולריות המתרחשות במהלך ההתחדשות, וכפי שנתאר בסעיף הבא, יש קווי דמיון חזקים בין התפקיד ומנגנון הפעולה של עצבים בהתחדשות ובסרטן. (איור 1).

3|תפקידם של העצבים בסרטן

3.1|חשיבות העצבים בסרטן

מחקרים קודמים הצביעו על ביטוי ומעורבות של גורמי גדילה נוירוטרופיים, כגון NGF24 ונוירוטרופינים אחרים,25 וכן איתות של נוירוטרנסמיטר26 בצמיחת הגידול. פלישה פריניורלית (פלישה של עצבים על ידי תאים סרטניים) ידועה כבר כמה שנים,27 אך תפקידם של העצבים בהיווצרות גידולים לא הוכר עד לאחרונה. התלות העצבית בהתחדשות זכתה להתעלמות על ידי קהילת הסרטן למרות הדגמות, שהוצגו כבר בשנות ה-50, שדנרבציה יכולה להוביל להאטה או אפילו לעצירה של צמיחת הגידול בסרטן צוואר הרחם,28 pheochromocytoma29, וגידולים מושתלים בעכבר.30 עם זאת, מחקר הסרטן על תפקידם של העצבים הואץ בשנת 2013 כאשר דווח על השפעת הדנרבציה על התפתחות סרטן הערמונית.31 המחברים מצאו שדנרבציה של עצבים סימפטיים (אדרנרגיים) ופאראסימפטתיים (כולינרגיים) הפחיתה הן את התקדמות הגידול והן את היווצרותם. של גרורות בעכבר. איתות בטא אדרנרגי וכולינרגי בתאי גידול, שהופעל ככל הנראה על ידי שחרור של נוראדרנלין ואצטילכולין מהעצבים הסימפתטיים והפאראסימפטיים, בהתאמה, הביא לגירוי של קולטני בטא אדרנרגי וכולינרגי ובסופו של דבר הוביל לגידול והפצה של גידול הערמונית31. במחקר נפרד, עצבים סימפטיים הוכחו גם כגורמים למעבר אנגיו-מטבולי, באמצעות שחרור של נוראדרנלין, וכתוצאה מכך וסקולריזציה של גידולי הערמונית, ובכך מקדמים את צמיחת הגידול והפצתו הכוללת.32

באופן מעניין, תלות עצבית זו בסרטן הערמונית הסבירה את העובדה שנצפתה זמן רב שלגברים עם פציעות חוט השדרה הייתה שכיחות נמוכה יותר של סרטן הערמונית, 33 שכן פציעת חוט השדרה גורמת לדנרבציה תפקודית, והחשיבות המכרעת של איתות עצבי בסרטן הערמונית מוכרת כעת. .34 מניעת חדירת עצבים סימפטיים ופאראסימפטיים בערמונית, או מיקוד למסלולי האיתות שלהם, נבדקת כעת בניסויים קליניים עם חוסמי בטא (אנטגוניסטים של קולטנים בטא אדרנרגיים).34 מחקרים אפידמיולוגיים קיימים העלו כי השימוש חוסמי בטא יכולים להפחית את התמותה בסרטן הערמונית. 35 מעניין לציין שההשלכות הקליניות של תפקיד העצבים בסרטן חורגות מעבר לטיפול, שכן ניתן להשתמש בעצבים גם כדי לזהות סרטן ערמונית מסכני חיים (שדורשים התערבויות טיפוליות אגרסיביות) כתוצאה מעצירות סרטן הערמונית (שצריך רק מעקב פעיל). חדירת עצבים אכן גבוהה יותר בסרטן הערמונית בסיכון גבוה בהשוואה לסרטן ערמונית בסיכון נמוך31 ופלישה פרינוראלית, הקשורה לחדירת עצבים, הוכחה לאחרונה כמנבא בלתי תלוי להתקדמות גרורתית בסרטן הערמונית.36

בנוסף, מכיוון שניתן לראות את גזעי העצבים בערמונית באמצעות הדמיית תהודה מגנטית (MRI), צפיפות העצבים הנקבעת על ידי MRI יכולה להיות דרך לא פולשנית לזהות סרטן ערמונית אגרסיבי בזמן האבחנה.37 לפיכך, במונחים קליניים, עצבים מעורבות יכולה לשמש לביסוס פרוגנוזה של סרטן, כדי לחזות את תוצאות המטופל, ובטיפול למניעה או הפרעה לאיתות נוירונים. כפי שיתואר להלן, סביר להניח שגם ניתן להרחיב את הממצאים וההשלכות הקליניות הללו בסרטן הערמונית לגידולים אנושיים אחרים, אם לא כולם.

לאחר סרטן הערמונית, דווח על ההשפעה המעוררת של עצבים בסרטן הקיבה. בסרטן קיבה, המבוסס על דנרבציה כירורגית וכימית, הוכח כי העצב הנרתיק נחוץ להתחלת והתקדמות הגידול.38 ניסויי דנרבציה, כמו גם שימוש במעכבים או מיקוד מולקולרי נגד איתות כולינרגי, הדגימו את תפקידם של עצבים פאראסימפטיים ב קידום סרטן הקיבה.38,39 מעניין לציין כי הודגמה לולאת הזנה קדימה שבה תאי סרטן קיבה מייצרים ומשחררים NGF כדי לקדם את העצבים של הגידול, ובתמורה, איתות כולינרגי מפעיל את השגשוג וההפצה של תאי גזע של סרטן הקיבה באמצעות Yap- ו מסלולים בתיווך Wnt.39

בקרצינומה של תאי בסיס של העור, אבלציה כירורגית של עצבים תחושתיים בזקיקי שיער מדכאת את היווצרות הגידול, ועצבים תחושתיים ממריצים את התפשטות תאי הגזע באמצעות מנגנון הכרוך בהפעלה של איתות קיפוד שמקורו בעצבים.40 חשוב לציין, זה הוכיח שהתפקיד המעורר של עצבים בסרטן אינם מוגבלים לעצבים אוטונומיים (סימפטיים ופאראסימפטיים) אלא שגם עצבים תחושתיים מעורבים.

נראה כי התפתחות סרטן הלבלב נמצאת תחת השפעה עצבית מאוזנת שבה עצבים תחושתיים41,42 ועצבים סימפטיים43 ממריצים את הצמיחה של תאי סרטן הלבלב, באמצעות קולטן נוירוקינין ואיתות בטא-אדרנרגי, בהתאמה, בעוד שעצבים פאראסימפטתיים מדכאים את צמיחת הסרטן באמצעות איתות כולינרגי. ויסות פעילות הלב, סוג של ויסות חיובי לעומת שלילי על ידי עצבים סימפטיים לעומת פאראסימפתטיים מבוסס היטב,45 ואותו עקרון של השפעות עצביות מנוגדות עשוי להיות ישים גם בהתקדמות הסרטן. יש לציין, גם צפיפות העצבים וגם גודל העצבים גדלים בסרטן הלבלב, ושינויים אלה עשויים לעניין כסמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים.46

בסרטן השד, יש גם השפעה דיפרנציאלית של עצבנות סימפטית לעומת פאראסימפתטית. באמצעות מניפולציה גנטית בעכבר, הגדילה וההתקדמות של סרטן השד הואצו בעקבות גירוי של עצבים סימפטיים בגידולי שד, אך הופחתו בעקבות גירוי של עצבים פרה-סימפטיים.47 הייתה גם צפיפות עצבים סימפטית מוגברת וירידה בגידולים הקשורים לתוצאות קליניות גרועות. ובמתאם עם ביטוי גבוה יותר של מולקולות נקודת ביקורת חיסונית.47 נתונים אלה מוכיחים שבדומה לסרטן הלבלב, לסוגי עצבים שונים עשויה להיות השפעה דיפרנציאלית, ואולי הפוכה, על התפתחות גידולי שד; יש להבהיר אם זה חל על סוגי סרטן אחרים

למרות שסרטן המוח מתרחש ב-CNS, הוכחה ההשפעה של נוירונים על התפתחות סרטן המוח. תאים עצביים הוכחו כמקדמים צמיחת גליומה באמצעות שחרור של חלבון סינפטי נוירוליגין-3 (NLGN3) הממריץ את התפשטות תאי הגליומה באמצעות מסלול איתות PI3K-mTOR.48

שחרור NLGN3 מעורר על ידי פעילות עצבית48 וניתן לכוון אותו במודלים של בעלי חיים כדי להפחית את התפתחות תאי גליומה.49 שחרור חלבונים אחרים, כגון פליאוטרופין מתאי עצב, יכול לקדם פלישת תאי גליומה50 ובתמורה, תאי גליומה יכולים גם להשפיע פעילות נוירונים.51 מנגנון אחד הקושר את סרטן המוח ואיתות סינפטי תלוי בנוכחות של מוטציות מוביל בגן PI3K, מה שמושך קשר חשוב בין חוסר היציבות הגנומית של הסרטן לבין הפעלת אותות עצביים.52 מחקרים אלה בסרטן המוח מתרחבים. ההדגמה שתאי עצב ומקרומולקולות חיוניים בסרטן ויכולים להיות ממוקדים בטיפולים עתידיים.

3.2|המוח כמקור אפשרי לתאי אבות גידולים

מחקר שנערך לאחרונה זיהה שכמה תאי אבות עצביים המיוצרים באזור התת-חדרי - אזור נוירוגני במוח - יכולים לחצות את מחסום הדם-מוח ולצאת למחזור הדם.53 תאים אלה יכולים לחדור ואז להתגורר בגידול הערמונית שם הם יוצרים נוירונים אדרנרגיים חדשים התורמים לגירוי של גדילה והפצה של סרטן הערמונית.53 פרדיגמה חדשה זו, שבאמצעותה המוח הוא מקור לתאי אבות המשתתפים בהתקדמות הגידול, דומה לגילויים האחרונים בתחום ההתחדשות המצביעים על פריפריה. עצבים כמקור לתאי גזע ואב מזנכימליים המשתתפים בצמיחת ה-regenerate.23

3.3|תפקידם של עצבים בחסינות סרטן ודלקת

ההצלבה בין עצבים ותאי חיסון נחשבת מעורבת בחסינות ודלקת בסרטן. אינטראקציות נוירואימוניות, ממערכת העצבים למערכת החיסון ולהיפך מבוססות היטב,54 והשפעתן על התקדמות הסרטן נסקרה.55 לא רק איתותים נוירו שונים, ובפרט איתות אדרנרגי, נחוצים ליצירת תאי חיסון מ. מח העצם,56 אך גם החדירה וההפעלה של תאי מערכת החיסון ב-TME יכולים להיות מונעים על ידי איתות אדרנרגי ולתרום לגרורות.26 האינטראקציה בין העצבות לדלקת מומחשת גם על ידי העובדה שעצב הוואגוס מווסת תאי T זיכרון, התוצאה היא עיכוב צמיחת תאי מדכא שמקורו במיאלואיד בטחול, וקידום התקדמות הסרטן באמצעות דיכוי תאי T ציטוטוקסיים.57 ביחד, במונחים של אינטראקציות נוירואימוניות בסרטן, נראה שרק קצה הקרחון היה נחקר עד כה, ובשנים הקרובות אמורות לראות הרחבה ניכרת של תחום המחקר הזה.

בסך הכל, התפקיד של העצבים בסרטן וההשלכות הטיפוליות הנובעות מכך מתעוררים, עם קווי דמיון מרשימים בין ההשפעה הרגולטורית של עצבים בהתחדשות וסרטן (איור 1). יש לציין כי ישנם גם הבדלים בתפקידם של עצבים בהתחדשות לעומת סרטן, שכן מעולם לא תואר איזון בין השפעות עצביות מעוררות ומעכבות בהתחדשות. האם התפקידים הכפולים של עצבים בהתחדשות לא תוארו בגלל שהם לא קיימים או בגלל שזה הוחמץ עד עכשיו נותר להבהיר. בכל מקרה, הרעיון של תלות עצבים בהתחדשות הורחב כעת לסרטן, ומעבר לסוגי הסרטן שתוארו לעיל, עצבוב של TME מדווח במספר הולך וגדל של גידולים ממאירים, כמו בלוטת התריס (58) ובוושט (59) מחלת הסרטן.

4|תפקידם של העצבים בדלקת ובחסינות

4.1|נוירואימונולוגיה

הנוירואימונולוגיה התמקדה בעיקר ב-CNS ובהפרעות נוירו-דלקתיות הקשורות, כגון טרשת נפוצה, כמו גם בתפקיד של אינטראקציות נוירואימוניות במחלות נוירו-דגנרטיביות ונוירו-פסיכיאטריות. התאוששות מטראומה. טרשת נפוצה היא דוגמה קלאסית להשפעות המזיקות של הפעלה חריגה של מערכת החיסון, שבה לימפוציטים מסוג T ומתווכים דלקתיים אחרים תוקפים את מעטפת המיאלין במערכת העצבים המרכזית.59 אינטראקציות נוירואימוניות במערכת העצבים המרכזיות מתרחבות למיקרוגליה ולמערכת המשלים, עם תפקידים בהפרעות נוירודגנרטיביות. , כולל מחלת אלצהיימר.60 לאחרונה, המחקר של אינטראקציות נוירואימוניות הקשורות ל-PNS הגיע לחזית.61

4.2|הצלבה בין נוירונים היקפיים ותאי חיסון

בניגוד לאונקולוגיה, מחקר על מערכת העיכול (GI) הכיר זה מכבר בתפקידם של נוירונים, כולל אלו של מערכת העצבים האנטרית (ENS), במחלות גסטרואנטרולוגיות נבחרות, כגון מחלות מעי דלקתיות (IBD), ומשמש להמחשה עקרונות כלליים הרלוונטיים לנוירואימונולוגיה היקפית.4 מערכת העיכול מאופיינת ברשת צפופה ומורכבת של עצבים ונוירונים המתאמים תפקודים פיזיולוגיים של המעי.62 בנוסף, מערכת העיכול מלאה במגוון תאי חיסון המקיימים אינטראקציה עם עצבים ונוירונים. . דיבור צולב נוירואימוני במעיים הוא קריטי לשמירה על פיזיולוגיה והומיאוסטזיס תקינים וכן להיות מעורב במגוון של הפרעות מעיים כולל זיהום, אלרגיה למזון ו-IBD.63

במעיים, נוירונים ונוירונים ENS מסתבכים ומתקשרים עם תאי חיסון כולל מקרופאגים. הנחת יסוד אחת לפיזיולוגיה של המעיים היא שגם תאי חיסון וגם תאי עצב חשים סכנה ומתקשרים זה עם זה. ה-PNS ומערכת החיסון משמשים כזקיפים לפתוגנים מסוכנים, חומרים מזיקים וגירויים אחרים. איור 2 ממחיש השקפה פשוטה ופרגמטית של הומאוסטזיס וביולוגיה משובשת. איור 2A מציג מעי הומאוסטטי עם תקשורת סובלנית בין נוירונים ותאי חיסון. אנו מייעדים את המצב הטלרגני באמצעות סימונים, I0 או N0. כאשר נוירונים ו/או תאי חיסון מקבלים גירוי דלקתי, הם הופכים למצב דלקתי שאנו מתארים כ-I1 או N1. אם הגירוי הדלקתי קצר או חסר משמעות, נוירונים ותאי חיסון יכולים לחזור לקו הבסיס ולהומאוסטזיס. אבל אחרת, שיפוץ ראשוני והתחלת מחלה מתחילים.

ככל שהמחלה מתקדמת, לתאי החיסון יש תפקיד גדול בהנעת הדלקת והתקדמות המחלה והם יכולים לגייס נוירונים נוספים למצב המחלה כמו באיור 2B. ככל שהמחלה מתקדמת עוד יותר וניתן לטפל בה, למשל, בתרופות נוגדות TNF, תאי החיסון מוחזרים למצב I0, אך אם סטיית הנוירונים האנטרית אינה נפתרת, נוירונים יכולים להביא את תאי החיסון חזרה למצב מופעל I1 כפי שמוצג באיור 2C. הפעלה של מסלולים נוגדי דלקת עצביים יכולה להיות בעלת פוטנציאל לטיפול ב-IBD שעמיד בפני טיפולים אחרים, בעיקר חיסוניים.

נוירונים ENS המשפיעים על תאי מערכת החיסון של המעי כוללים נוירונים אפרנטיים ראשוניים פנימיים, נוירונים פפטידיים כלי דם במעיים היוצאים אל הרירית ונוירונים כולינרגיים המשפיעים על מקרופאגים בשכבות השרירים החיצוניות. מסלולים, כולל כולינרגיים, משפיעים על תאי חיסון בעלי פוטנציאל אנטי דלקתי.61 אצטילכולין הוא מוליך עצבי חשוב לתקשורת בין נוירונים חיצוניים/פנימיים ו-ENS לתאי מערכת החיסון. ה- GPCRs המוסקריני ותעלות היונים המגודרות בליגנד ניקוטיני מתבטאים בדפוסים משתנים על פני תת-קבוצות של נוירונים ותאי חיסון המאפשרים איתות ספציפי. זה מתבטא במספר סוגים נוירונים ובמיוחד על עצבים היקפיים כולל ה-ENS. מספר מחקרים פרה-קליניים אישרו את הפוטנציאל הטיפולי של התמקדות בהשפעות אנטי-דלקתיות המתווכות לקולטן אלפא 7 ניקוטין אצטילכולין באמצעות אפנון של ציטוקינים פרו-דלקתיים.64 לבד או בשילוב, אפנון נוירופפטיד ו/או נוירוטרנסמיטר עשוי לשחזר הומאוסטזיס נוירואימוני עם יתרונות אנטי דלקתיים פוטנציאליים עבור IBD .

מחוץ למערכת העיכול, להצלבה נוירואימונית יש תפקיד רחב בשמירה על המצב הטלרגני, כמו גם גורם במגוון מחלות. תפקידם של ה-PNS ומערכות החיסון כזקיפים לאותות מסוכנים נפוץ עם רקמות מחסום, כולל העור, מלאות בתאי חיסון, נוציפטורים ונוירונים תחושתיים המשמשים לזיהוי מגוון של התראות סכנה. תאים לימפואידים מולדים וה-PNS מתקשרים וקובעים את מצבם של תאי חיסון גרים, כולל מקרופאגים ופיברובלסטים.65 למעשה, נראה כי אינטראקציות נוירואימוניות ממלאות תפקיד מהותי בפסוריאזיס, מחלת עור דלקתית כרונית, לרבות תפקוד לקוי של נוירונים נוציספטיביים.66 אינטראקציות נוירואימוניות במחלה אינן מוגבלות לעור ולמערכת העיכול. לדוגמה, ה-PNS ממלא תפקיד חשוב בפתופיזיולוגיה של אנדומטריוזיס, מצב מתיש כרוני.67 עצבים תחושתיים המקיפים ומעצבבים את הנגעים האנדומטריוטיים לא רק מניעים את הכאב הכרוני והמתיש הקשור לאנדומטריוזיס אלא גם תורמים לפנוטיפ פרו-גדילה על ידי הפרשת גורמים נוירוטרופיים ואינטראקציה עם תאי חיסון שמסביב.

5|מסקנה: תרגום קליני מתהווה

תפקידה של מערכת העצבים בבריאות ובמחלות מתרחב, והחקירה המתגבשת של מדעי המוח של מחלות אנושיות פותחת גבול חדש בביו-רפואה. מהתחדשות לסרטן, חסינות ומעבר לכך, הבנה טובה יותר של התפקיד שממלאת מערכת העצבים כמנצחת התזמורת של גדילה והתמיינות התאית והרקמות צריכה לשרטט אפיקים חדשים לניהול בריאות ומחלות אנושיות.

תרגום טיפולי של מדעי המוח של סרטן כבר מופיע עם הכוונה לאיתות נוירונים אדרנרגיים וכולינרגיים ב-TME, שהוכח כיעיל בהפחתת התקדמות הגידול in vivo,31,38,43,44, אך כעת צריכות להיות העדויות הניסויות והקליניות הקיימות. נבדק בניסויים קליניים. כמה ניסויים קליניים כבר הושלמו, ועוד נמצאים בדרך לגבי השימוש בחוסמי בטא למיקוד איתות אדרנרגי בסרטן.

בסרטן השד, חוסמי הפחיתו את הסמנים הביולוגיים של גרורות בניסוי אקראי שלב II68 ועיכבו את התקדמות הסרטן עם מופחתת תמותת חולים.69 יש לציין גם שבשלב זה, פעילויות האיתות הנוירו המדווחות בסרטן הן בעיקר אדרנרגיות וכולינרגיות, אבל אין לזלזל בתפקיד הפוטנציאלי של מסלולי איתות נוירו אחרים. לדוגמה, קולטן דופמין D2 נמצא בקורלציה עם פרוגנוזה של סרטן קיבה70, ומיקום מחדש של אגוניסטים לקולטן דופמין D2 יכול לשפר את הכימותרפיה ולטפל בגידולים גרורתיים בעצמות71; לכן, דופמין ואיתות שלו מופיעים גם כמטרות תקפות בסרטן. מלבד פגיעה באיתות נוירונים, גישה מבטיחה נוספת היא למקד גורמי גדילה נוירוטרופיים למניעת עינבון של הגידול.72 הוכח כי נוגדנים חוסמים נגד NGF24 וגורמי גדילה נוירוטרופיים אחרים,25 או מעכבים תרופתיים של קולטני טירוזין קינאז Trk39,43,44 שלהם. התקדמות הגידול, וההשפעה של אסטרטגיות אנטי-נוירוטרופיות של גורמי גדילה משתרעת גם על עיכוב של כאב המושרה מסרטן.73 כאב הוא נושא רציני באונקולוגיה, והפרספקטיבה של מיקוד בו-זמנית להתקדמות סרטן וכאב סרטן על ידי מיקוד לגורמי גדילה נוירוטרופיים ו מסלולי האיתות שלהם אטרקטיביים במיוחד.

מלבד טיפולים, התחום המבטיח הנוסף למדעי המוח בסרטן הוא פרוגנוזה של הגידול. קביעת תוצאת הגידול בזמן האבחון חשובה יותר ויותר לבחירת הטיפול ולפילוח המטופל, ומכיוון שחדירת עצבים ב-TME קשורה לתוקפנות הגידול, 31,46,74,75 הערכת צפיפות העצבים עלולה להפוך לחלק מ- ניתוחים קליניים-פתולוגיים שגרתיים באונקולוגיה, כמו גם תועלת גוברת באמצעות הדמיה, במיוחד בסרטן הערמונית.37 באופן דומה, גורמי גדילה נוירוטרופיים והקולטנים שלהם מתבטאים יתר על המידה בגידולים אנושיים,76-79 והם יכולים להיות בעלי ערך גם בקליניקו-פתולוגיה של הסרטן . יש לציין, הביטוי של גורמי גדילה נוירוטרופיים קשור לפרוגנוזה של סרטן בכלבים ולכן הערך של כימות גורמי גדילה נוירוטרופיים בקליניקופתולוגיה עשוי לחול גם על אונקולוגיה וטרינרית.80

לסיכום, תרגום קליני המתהווה כיום בתחומי מדעי המוח של הסרטן וביולוגיה משחררת עשוי לסלול את הדרך להתפתחויות קליניות נוספות בתחום חסינות, דלקת, סרטן ורפואה רגנרטיבית. יתרה מכך, מערכת העצבים, במיוחד המוח, היא מרכז האינטגרציה של קוגניציה, רגשות ואינטראקציות חברתיות. הפענוח של המנגנונים הפסיכולוגיים המעורבים בבריאות הגופנית כבר היה חלוץ,81 וניתן לצפות שההתפתחויות האחרונות של מדעי המוח שתיארנו כאן עשויות להוביל להבנה טובה יותר של התרומה של תשומות נוירופיזיולוגיות, קוגניטיביות וחברתיות. בבריאות האדם ובמחלות.

תודות

אנו מודים בהכרת תודה על דיונים חזקים עם Grazia Piizzi המובילים למושגים המוצגים באיור 2.

ניגוד עניינים

פרל ס. הואנג וג'ון א. וגנר הם עובדים של Cygnal Therapeutics ועשויים להחזיק במניות ו/או באופציות למניות. הוברט הונדרמרק הוא חבר במועצה המייעצת המדעית של Cygnal Therapeutics.

תרומות מחבר

כל המחברים שיתפו פעולה במסמך והציעו תיקונים מהותיים ואישור של הגרסה הסופית.

הפניות

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Tumor neurobiology and the war of nerves in cancer. סרטן דיסקוב. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. מפת דרכים לתחום המתפתח של מדעי המוח בסרטן. תָא. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. הרגולציה העצבית של סרטן. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. מיקוד נוירונים אנטריים ומקלעת לניהול מחלות מעי דלקתיות. מטרות סמים של Curr. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. הכאבים של אנדומטריוזיס. מַדָע. 2005;308:1587-1589.

6. טוד טי ג'יי. על תהליך הרבייה של חברי הסלמנדרה המימית. QJ אמנויות ספרות מדע. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. תלות בעצבים: מהתחדשות לסרטן. תא סרטן. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. עקרונות התחדשות. עיתונות אקדמית; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. הכרח באספקת עצבים נאותה להתחדשות של סנפיר החזה הקטוע ב- teleost Fundulus. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. דנרבציה פוגעת בהתחדשות של סנפירי דג הזברה שנכרתו. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. מחמוד A, O'Meara C, Gemberling M, et al. עצבים מווסתים את התפשטות הקרדיומיוציטים והתחדשות הלב. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. ניתוח משובט מגלה תפקידים תלויי עצב ובלתי תלויים בתחזוקה והתחדשות של רקמת גפה אחורית של יונקים. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. הפעלת Wnt באפיתל הציפורן מצמידה את צמיחת הציפורן עם התחדשות ספרות. טֶבַע. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. גורמים שמקורם במקרופאג מעוררים התחדשות של עצב הראייה. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. מקרופאגים נדרשים להתחדשות איברי סלמנדרה בוגרים. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferrin הכרחי ומספיק להשפעה העצבית על הצמיחה בבלסטמות התחדשות גפיים של דו-חיים. צמיחת מפתחים שונה. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. תמציות עצבים וחומר P מפעילים את מסלול האיתות של phosphatidylinositol ומיטוגנזה בהתחדשות הקדמית של ניוט. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF ו-BMP שמקורם בגרעיני השורש הגבי מווסתים השראת בלסטמה בהתחדשות הגפיים ב- Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. מבשרי תאי שוואן נטולי התמיינות המפרישים גורמים פראקריניים נדרשים להתחדשות קצה ספרת היונקים. תא גזע של תא. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. בסיס מולקולרי לתלות העצבית של התחדשות הגפיים בחולייתן בוגר. מַדָע. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. מנגנון הפעולה של חלבון ניוט שיפוע קדמי מופרש. PLoS ONE. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. ביטוי מתיווך עצבי של היסטון דאצטילאזות מווסת את התחדשות הגפיים באקסולוטלים. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. תאי קדם Mesenchymal בעצבים בוגרים תורמים לתיקון והתחדשות של רקמות יונקים. תא גזע של תא. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. גורם גדילה עצבי הוא יעד טיפולי פוטנציאלי בסרטן השד. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. גורם נוירוטרופי שמקורו במוח ונוירוטרופין-4/5 מתבטאים בסרטן השד וניתן לכוון אותם לעיכוב הישרדות תאי הגידול. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. מערכת העצבים הסימפתטית משרה מתג גרורתי בסרטן שד ראשוני. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Invasion Perineural in cancer: סקירה של הספרות. מחלת הסרטן. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com