המיטוכונדריון: יעד מבטיח למחלת כליות

תַקצִיר:תפקוד לקוי של המיטוכונדריה חשוב בפתוגנזה שלמחלות כליה שונותוהמיטוכונדריה עשויות לשמש מטרות טיפוליות המחייבות חקירה נוספת. שינויים בביוגנזה של המיטוכונדריה, חוסר איזון בין תהליכי היתוך וביקוע המובילים לפיצול מיטוכונדריאלי, מתח חמצוני, שחרור ציטוכרוםc ו-DNA מיטוכונדריאלי וכתוצאה מכך לאפופטוזיס, מיטופאגיה ופגמים בחילוף חומרים אנרגטיהם המנגנונים הפתופיזיולוגיים המרכזיים העומדים בבסיס התפקיד שלתפקוד לקוי של המיטוכונדריהבמחלות כליות. נכון לעכשיו, אסטרטגיות שונות מכוונות למיטוכונדריה לשיפור תפקוד הכליות וטיפול בכליות. הסוכנים המשמשים באסטרטגיות אלה יכולים להיות מסווגים כמפעילי ביוגנזה, מעכבי ביקוע, נוגדי חמצון, מעכבי mPTP וסוכנים המשפרים את המיטופגיה ותרופות מגינות על קרדיוליפינים. מספר תרופות להורדת גלוקוז, כגון אגוניסטים לרצפטורים של פפטיד-1 דמויי גלוקגון (GLP-1-RA) ומעכבי שיתוף-טרנספורטר של נתרן-גלוקוז-2 (SGLT-2) ​​הם ידוע גם כבעל השפעות על מנגנונים אלו. בסקירה זו, אנו מתארים את התפקיד של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה במחלת כליות, את אפשרויות הטיפול הנוכחיות המיועדות למיטוכונדריה המשפיעות על הכליות ואת התפקיד העתידי של המיטוכונדריה בפתולוגיה של הכליות.

מילות מפתח:תפקוד לקוי של המיטוכונדריה; פגיעה חריפה בכליות; מחלת כליות כרונית

לחץ כאן כדי לקבל סיסטאנצ'ה באיכות גבוהה להגנה על הכליות

1. הקדמה

פגיעה בכליות חריפה (AKI) היאאובדן פתאומי של תפקוד הכליותעם עלייה בקריאטינין ובחנקן אוריאה בדם (BUN) המתרחשת תוך מספר שעות או מספר ימים [1]. בנוסף לכליות, AKI יכול גם להשפיע לרעה על מערכות איברים אחרות כולל המוח, הלב והריאות, ולגרום לתחלואה משמעותית [2]. מחלת כליות כרונית (CKD) מוגדרת על ידי הפרעות במבנה או בתפקוד הכליות הנמשכות פרק זמן ארוך (כלומר שלושה חודשים או יותר) [3]. האטיולוגיות של CKD כוללות סוכרת, יתר לחץ דם, גלומרולונפריטיס, דלקת כליות tubulointerstitial כרונית, מחלות תורשתיות או ציסטיות, מחלות לב ושבץ מוחי [4,5]. AKI ו- CKD קשורים קשר הדוק בכך ש- AKI הוא תורם חשוב להתפתחות CKD ו- CKD גורם לנטייה ל- AKI [3]. שני המצבים מייצגים בעיה גלובלית של בריאות הציבור ולכן נחוצה הבנה טובה יותר של המנגנונים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס AKI ו-CKD לשיפור האסטרטגיות הטיפוליות שלנו ופיתוח גורמים חדשים למחלות אלו.

לכליה יש את הרמה השנייה הגבוהה ביותר של מיטוכונדריה וחמצן אחרי הלב, ולכן היא אחד האיברים הדורשים אנרגיה בגוף האדם [3,6]. מיטוכונדריה הם אברונים תוך תאיים שהם חיוניים ביצירת אדנוזין טריפוספט (ATP), ויסות תהליכים קטבוליים ואנאבוליים שונים, שמירה על סידן תוך תאי, הומאוסטזיס חיזור וייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS), תרמוגנזה וויסות של התפשטות ומסלולים אפופטוטיים מהותיים [3,7]. לכן, תחזוקה נכונה של המיטוכונדריה חיונית לתפקוד תקין של תאים.

לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה יש תפקיד חשוב בפתוגנזה של מחלות כליה שונות והמיטוכונדריה עשויה לשמש מטרות טיפוליות המחייבות חקירה נוספת. שינויים בביוגנזה של המיטוכונדריה, חוסר איזון בין תהליכי איחוי וביקוע המובילים לפיצול מיטוכונדריאלי, מתח חמצוני, שחרור של ציטוכרום c ו-DNA המיטוכונדריאלי וכתוצאה מכך לאפופטוזיס, מיטופאגיה וליקויים במטבוליזם האנרגיה הם תחומי המחקר העיקריים בנוגע לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה ב מחלות כליות [3,7]. מספר סוכנים המכוונים לתהליכים מיטוכונדריאליים שונים הופיעו לאחרונה כגישות טיפוליות פוטנציאליות בפתולוגיה של הכליות. על פי המנגנונים שלהן, ניתן לסווג את התרכובות הללו כמפעילי ביוגנזה, מעכבי ביקוע, נוגדי חמצון, מעכבי נקבוביות מעבר נקבוביות של מיטוכונדריה (mPTP), כמו גם גורמים המשפרים מיטופאגיה ותרופות המגנות על קרדיוליפין [3,7]. בנוסף, מספר תרופות להורדת גלוקוז כגון מעכבי שיתוף של נתרן-גלוקוז-2 (SGLT-2) ​​ואגוניסטים לרצפטורים דמויי גלוקגון-1 (GLP-1-RA ) הוכחו לפעול על תהליכים מיטוכונדריאליים אלה [8].

בסקירה זו, אנו מתארים את תפקיד המיטוכונדריה במחלת כליות. אנו מסבירים בתחילה את המנגנונים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס תפקוד לקוי של המיטוכונדריה במחלת כליות. לאחר מכן נדון בגישות הטיפוליות הפוטנציאליות המכוונות לתהליכים מיטוכונדריאליים שונים כדי לשמר ולשחזר את תפקוד המיטוכונדריה, כמו גם לשפר את הטיפול בחולים עם מחלות כליה תוך הדגשת הניסויים הקליניים הנוכחיים החוקרים את הטיפולים הממוקדים למיטוכונדריה. בנוסף, אנו מסבירים את ההתפתחויות החדשות ברפואת המיטוכונדריה.

2. מיטוכונדריה כמווסת מפתח של מחלות כליות: הבסיס הפתופיזיולוגי

תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי נקשר לאחרונה לפתופיזיולוגיה של צורות שונות של מחלות כליות, ואפשר לספק גישה חלופית לטיפול בפתולוגיה של הכליות. שינויים בביוגנזה של המיטוכונדריה, חוסר איזון בין תהליכי איחוי וביקוע המובילים לפיצול מיטוכונדריאלי, עקה חמצונית, שחרור ציטוכרום c ו-DNA המיטוכונדריאלי וכתוצאה מכך לאפופטוזיס, מיטופאגיה ופגמים במטבוליזם האנרגיה הם המוקדים העיקריים של המחקר בנוגע לתפקיד הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי ב מחלות כליות. חשוב לציין, הפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי מבני ותפקודי מתרחשים מוקדם יותר באופן משמעותי מכל הפרעה כלייתית הניתנת לזיהוי, כפי שהוכח על ידי זיהוי של פגמים אולטרה-מבנה המיטוכונדריאליים 3 שעות לאחר הזרקת גליצרול הנמשכת עד 144 שעות במודלים של עכברי AKI המושרים על ידי גליצרול [9,10] . בנוסף, הגנה על המיטוכונדריה באמצעות מנגנונים שונים הוכיחה שהיא מגנה מפני AKI אם ניתנת לפני תחילת הפגיעה בכליות או מגינה מפני מעבר CKD אם ניתנת לאחר פגיעה בכליות [11-13]. לכן, ההערכה של הדינמיקה המיטוכונדריה היא בעלת חשיבות עליונה להבנה, מניעה וטיפול טובים יותר של מחלות כליה (איור 1).

2.1. שינויים בביוגנזה של מיטוכונדריה

משותף לקולטן גמא המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור 1-alpha (PGC-1), מתווך מכריע של מטבוליזם מיטוכונדריאלי וביוגנזה, היה מעורב בפתופיזיולוגיה של AKI ו-CKD. PGC-1 מתבטא בעיקר בקורטקס הכלייתי ובצומת הקורטיקומדולרי, אזורים בכליה עם הדרישה המטבולית הגבוהה ביותר ונשימה תאית [14]. PGC-1 מעורב ישירות בוויסות גורמי שעתוק מרובים הלוקחים חלק בביוגנזה ובמטבוליזם של המיטוכונדריה, כולל קולטן מופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR), קולטן הורמון סטרואידים ERR1, חלבון מדכא שעתוק YY1, גורם גרעיני אריתרואיד { {10}}גורם 2 קשור (NRF2), וגורם נשימה גרעיני 1 (NRF1) [15]. PGC-1 היה מעורב בפתופיזיולוגיה של AKI, מעבר AKI ל-CKD ו-CKD באמצעות השפעותיו על זרחון חמצוני, חמצון חומצת שומן בטא וביוגנזה מיטוכונדריה [16].

איור 1. דרכי הנתיב הפתופיזיולוגי בתפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי במחלות כליה כולל ביוגנזה מיטוכונדריאלית חריגה, חוסר איזון היתוך-ביקוע, DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA) הפועל כדפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs), תגובת חלבון לא מקופלת, מתח חמצוני ומיטופגיה חריגה. PTEN, induced kinase 1; mtDNA, DNA מיטוכונדריאלי; SODsuperoxide dismutase; GSH, גלוטתיון; SRT1, sirtuin 1; PGC-la, רצפטור גמא קו-מפעיל 1 אלפא המופעל על ידי פרוקסיזום; PPAR-a, קולטן מופעל על ידי פרוקסיזום alphaERRl, קולטן הקשור לאסטרוגן 1; NRE, גורם נשימה גרעיני; MFN, מיטופוסין; OPAl, ניוון אופטי חלבון 1; DRP1, חלבון 1 הקשור לדינמין; UPR, תגובת חלבון נפרשת; DAMP, דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק; cGAS, סינתאז מחזורי GMP-AMP; ROS, מיני חמצן תגובתיים; ציטוק, ציטוכרום c; ו-TRAP1, חלבון 1 הקשור לקולטן לגורם נמק של גידול נמק. חיצים המצביעים כלפי מעלה מצביעים על "עלייה". חיצים כלפי מטה מציינים "ירידה".

2.1.1. PGC-1 ו-AKI

תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי מזוהה כמעט אוניברסלית במצב של AKI, בעוד שחמצון רקמות לא משתנה במקרים כאלה [14]. נפיחות מיטוכונדריה היא תכונה שכיחה ומוקדמת של איסכמיה כלייתית בעוד שרוב הצורות של AKI, כולל סוגים רעילים, דלקתיים ואיסכמיים, נקשרו להצטברות טריגליצרידים בקליפת המוח שעלולה להפוך בסופו של דבר לחמצן [17-19]. המאפיינים הנפוצים ביותר כוללים ירידה בהיתוך ופיצול מוגבר של המיטוכונדריה, שחרור מוגבר של ציטוכרום C ו-ROS והחמרה של אפופטוזיס, הפרעה בייצור חלבוני שרשרת הובלה אלקטרונית, הפרעה בדיפולריזציה של הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה וירידה ברמת ניקוטינאמיד אדנין המיטוכונדריאלי. (NAD+) רמות [20-23]. שינויים כאלה בדינמיקה המיטוכונדריאלית עשויים להימנע או להפחית על ידי הפעלה של sirtuin 1 (SIRT1) או דיכוי של חלבון 1 (DRP1) של מתווך ביקוע, כפי שהראה מחקר שנערך על מודלים עכברים של AKI המושרה על ידי ציספלטין, שבו אדנוזין אגוניסט של חלבון קינאז מונו-פוספט (AMPK) 5-aminoimidazole4-carboxamide-1- -D-ribofuranoside (AICAR), או הסוכן נוגד החמצון ALCAR, שיקמו גם את הביטוי של SIRT3 וגם את תפקוד הכליות [21, 24]. בנוסף, דגמי SIRT3-נוקאאוט חוו צורות חמורות יותר של AKI כאשר ניתנו ציספלטין [21].

הוכח כי ביטוי PGC-1 מופחת בסביבה של AKI יחד עם המולקולות במורד הזרם שלו, כפי שהוכח ממחקרים שנערכו על מודלים של עכברים ספטי, המדגימים מתאם ישיר בין רמות הביטוי ומידת העלבון שהופכת על ידי החלטה של ​​עלבון [14]. יתר על כן, מחקרים הוכיחו כי דגמי עכברי נוקאאוט של PGC-1 רגישים יותר ל-AKI מסיבות שונות בעוד שביטוי יתר ספציפי לאבובית הכליה של PGC-1 נקשר לעמידות ל-AKI, במיוחד במקרים של cisplatin. AKI ופגיעת איסכמיה-פרפוזיה מחדש [25-27]. באופן דומה, מפעילים במעלה הזרם של PGC-1 כולל AICAR, שהיא מולקולת מפעיל קטנה של AMPK, ו-resveratrol, שהוא מפעיל של sirtuin, הפחיתו את חומרת AKI [28-30]. רמות של מפעילים כאלה של PGC-1 מופחתות גם ב-AKI כצפוי [31,32].

2.1.2. PGC-1 ומחלות גלומרולריות

הרגולציה של PGC-1 נחקרה רבות בחולים ובמודלים של בעלי חיים של מחלות גלומרולריות, במיוחד מחלת כליות סוכרתית. דגימות קליפת הכליה מחולים עם מחלת כליות סוכרתית מדגימות ביטוי מופחת של PGC-1 אשר עשוי להיות מיוחס להורדת ויסות מווסתים של PGC-1, כגון סירטואינים ו-FOXO1 [33-35]. מחקרי רצף RNA גילו כי באמצעות ביטוי של RNA ארוך שאינו מקודד, המכונה גן 1 מווסת טאורין (Tug1), מפעיל במעלה הזרם של PGC-1 הופחת בגלומרולי ובפודוציטים הסוכרתיים בעודו ספציפי לפודוציטים ביטוי יתר של Tug1 הביא לשיפור בשינויים היסטולוגיים בתגובה להיפרגליקמיה [36]. מתווך נוסף של PGC-1 במחלת כליות סוכרתית הוא PKM2, אנזים המזרז את השלב האחרון של הגליקוליזה, אשר מווסת מטה בחולים כאלה בעוד שמודלים של נוק-אאוט של PKM2- של בעלי חיים הראו תכונות היסטופתולוגיות גרועות יותר [ 37].

מכיוון שהפעלה של מסלולי PGC-1 במורד הזרם גורמת להפחתה בפרוטאינוריה באמצעות ביטוי מוגבר של נפרין וסינפטופודין, התפקיד הפוטנציאלי של PGC- 1 נחקר במודלים של עכברים עם תסמונת נפרוטית [38,39]. יתרה מכך, PGC-1 היה מעורב בפתופיזיולוגיה של פיברוזיס בכליות דרך מסלולים שונים [40-42]. עם זאת, יש צורך ברור במחקרים עתידיים להבנה טובה יותר של הפתופיזיולוגיה המדויקת הבסיסית

2.2. חוסר איזון מיטוכונדריאלי היתוך-ביקוע

פיצול מיטוכונדריאלי באמצעות חוסר האיזון בין תהליכי ההיתוך והביקוע הוא אירוע מפתח בפתופיזיולוגיה של AKI, AKI-to-CKD מעבר ו-CKD. לביקוע המיטוכונדריאלי יש תפקיד במהלך חלוקת תאים ואפופטוזיס בעוד שהיתוך מיטוכונדריאלי מעורב באופטימיזציה של תפקוד המיטוכונדריאלי והפחתת מתח האברונים [43]. ביקוע מיטוכונדריאלי מתחיל על ידי גיוס DPP-1 לממברנה המיטוכונדריאלית החיצונית באמצעות הקולטנים שלו, גורם הביקוע המיטוכונדריאלי (MFF), חלבון הדינמיקה המיטוכונדריאלית MID49 ו/או MID51 בצומת הרשת המיטוכונדריה-אנדופלזמית, ולאחר מכן האוליגומריזציה של DPP-1 ליצירת מבנה דמוי טבעת כדי להתכווץ ולהקל על הביקוע יחד עם דינמין-2 [44–46]. מצד שני, היתוך מיטוכונדריאלי כולל היתוך של ממברנות חיצוניות הנעזרות על ידי מיטופוסין-1 ו-2 (MFN-1/2) והיתוך של ממברנות פנימיות בתיווך OPA1 [47].

החלבון DPP-1, המעורב בביקוע של המיטוכונדריה, מווסת למעלה בעוד ששני חלבונים, כלומר MFN ו-OPA1, המעורבים בהיתוך מיטוכונדריאלי, מווסתים במחלות כליה [11,48]. בנוסף, האוליגומריזציה של Bax ו-Bak ואחריה האינטראקציה עם הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה גורמת לעלייה בחדירות הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה ולשחרור גורמים פרו-אפופטוטיים, כגון ציטוכרום c [49-51]. שינויים פרמקולוגיים או גנטיים המונעים פיצול מיטוכונדריאלי הוכחו כמגנים מחדש במודלים של בעלי חיים של AKI בתגובה לאיסכמיה-פרפוזיה חוזרת או סוכנים נפרוטוקסיים [12,52-54]. באופן דומה, דווח כי פיצול מיטוכונדריאלי הוא סמן פוטנציאלי להערכת התקדמות המחלה במחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית במודלים של בעלי חיים [55].

2.3. DNA מיטוכונדריאלי כ-DAMPs

DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA) המשוחרר כתוצאה מפיצול מיטוכונדריאלי פועל כמולקולה של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs) ומוביל להפעלה של תגובות חיסוניות מולדות ואדפטיביות וחדירה של רקמות דרך תאים דלקתיים [56]. mtDNA מוביל להפעלה של מסלול גואנוזין מונופוספט-אדנוזין מונופוספט (GMP-AMP) סינתאז (cGAS)-ממריץ של גנים אינטרפרון (STING) מחזוריים הגורם לתגובת חלבון לא מקופלת [33,57,58]. תגובה זו מביאה להפעלה של mPTP המובילה לאפופטוזיס ולשחרור אינטרפרון-גמא, מה שגורם לחדירת רקמות דרך מקרופאגים פרו-דלקתיים [56].

בנוסף, mtDNA פגיע מאוד ללחץ חמצוני, בעיקר בשל היעדר הגנת היסטון והמיקום הקרוב לייצור ROS. מיטופגיה ואוטופגיה הם מסלולים דומיננטיים של פירוק mtDNA, אם כי הם לא המסלולים היחידים [59]. הוכח כי mtDNA מחומצן ניזוק במודלים של בעלי חיים עם פציעות איסכמיה-רפרפוזיה זמן קצר לאחר רפרפוזיה, AKI המושרה אלח דם ו-AKI המושרה על ידי ציספלטין, אשר ניכר מהרמות המוגברות של 8-הידרוקסי-2- דיאוקסי גואנוזין כסמן לנזק של DNA חמצוני [60-63].

2.4. מיטופגיה

מיטופאגיה היא תהליך אוטופגיה סלקטיבי שבו מסירים מיטוכונדריה לא תפקודיות שהצטברו. האות הראשון הוא אובדן פוטנציאל הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה [64]. בעקבות פגיעה במיטוכונדריה, מגייסים את הקינאז של סרין/תרעונין-חלבון PINK1, אשר מיובא באופן מכונן לתוך המטריצה ​​המיטוכונדריאלית, בקרום המיטוכונדריאלי החיצוני. PINK1 המצטבר מגייס מולקולות פרקין בקרום המיטוכונדריאלי החיצוני ומקדם את פעילות הליגאז E3 שלו באמצעות זרחון, וכתוצאה מכך בניית שרשראות פולי-אוביקוויטין על גבי הממברנה החיצונית הפועלות כאתר קישור פוטנציאלי לחלבונים המעורבים בתהליך האוטופגיה/מיטופאגיה [65, 66].

ההשפעות של פציעות איסכמיה-רפרפוזיה על מודלים של עכברים, שבהם 30 דקות של איסכמיה כליה דו-צדדית ואחריה 24 שעות של רפרפוזיה, היו שנויות במחלוקת. למרות שמחקר גילה כי פגיעה כזו גורמת לעלייה בתהליך האוטופגיה המאופיינת במספר המיטוכונדריות הנבלעות באוטופגוזומים ובכמות החלבונים המיטוכונדריאליים המושפלים על תאי צינורית פרוקסימליים של הכליה, מחקר אחר הראה תוצאות סותרות הטוענות לירידה באוטופגיה מיטופאגיה [67–69]. הוויסות העל של המיטופגיה הוכח במודלים של בעלי חיים של AKI המושרה על ידי גורם נפרוטוקסי או אלח דם [70,71]. מודלים של עכברי פרקין-נוקאאוט מדגימים תוצאות היסטופתולוגיות וקליניות גרועות יותר בעקבות חשיפה לציספלטין או לחומר ניגוד או אלח דם [72].

תפקידה של מיטופאגיה ב-CKD הוערך גם במחקרים מרובים. הפחתה ביצירת שלפוחית ​​אוטופגית יחד עם ויסות מטה של ​​PINK1 וביטוי פרקין הוכחו במודלים של מחלות כליה סוכרתיות על נבדקי עכברים [73,74]. ביטוי של מולקולה אחרת, כלומר אופטינורין, אשר גורם למיטופאגיה ולכן מוביל להפחתה ביצירת ROS ותגובות פרו-דלקתיות, מופחת בחולים עם מחלת כליות סוכרתית כפי שמוצג מדגימות ביופסיה [75]. באופן דומה, פגיעה במיטופגיה הודגמה בפודוציטים כאשר הם נחשפים לסביבת גלוקוז גבוהה או בדגימות ממודלים של עכברים של מחלת כליות סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין [76,77]. יתר על כן, מיטופאגיה פגומה הייתה מעורבת גם בפתופיזיולוגיה של מחלת כליות כרונית שאינה סוכרתית [78,79].

למרות שהמיטופאגיה נתפסה כמנגנון הגנה על ידי הסרת מיטוכונדריה פגומה ללא שחרור של מולקולות פרו-אפופטוטיות או פרו-דלקתיות כולל ציטוכרום c או mtDNA, היא עלולה להפוך לחוסר תפקוד עם התקדמות מחלת הכליות.

2.5. מתח חמצוני והגנה נוגדת חמצון

אנזימים נוגדי חמצון עיקריים כוללים סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), קטלאז, פרוקסירדוקסין וגלוטתיון פרוקסידאז [80]. אנזימים נוגדי חמצון מווסתים ומעוכבים בתגובה לפציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת, כפי שמוצג על ידי מודל עכבר של פיברוזיס בכליות, בעוד שתוסף עם חומרים מחקים SOD מהיום 2 עד 14 מביא להפחתה בפיברוזיס בכליות [81]. ממצאים דומים של הפחתה בפיברוזיס בכליות הוכחו במודלים של בעלי חיים של AKI המושרה על ידי ציספלטין באמצעות חומרים מחקים SOD [82]. בנוסף, היווצרות יתר של ROS ומנגנוני נוגדי חמצון פגומים מובילים גם לנזק מבני לחלבונים וממברנות המיטוכונדריאליות הגורם לשחרור תוכן המיטוכונדריאלי לציטוזול או להידרדרות נוספת של אנזימים נוגדי חמצון. אנזים נוגד חמצון אחר, המכונה קטלאז וממוקם בפרוקסיזומים, הוכח כמופחת במודלים של AKI באמצעות הפחתה במספר ובתפקוד של הפרוקסיזומים, והוא עשוי להיות הפיך באמצעות מתן ביטוי יתר ספציפי לאבובית פרוקסימלית של NAD חלבון תלוי דיאצטילאז SIRT1 [83,84]. יתר על כן, קרדיוליפין ממוקמים בממברנת המיטוכונדריה הפנימית, ומונעים את שחרור הציטוכרום c לתוך הציטוזול אשר עובר חמצון והופך לא מתפקד בתגובה ללחץ חמצוני [85]. מולקולה שנקשרת באופן סלקטיבי לקרדיוליפין ומונעת את החמצן שלו, כלומר פפטיד Szeto-schiller 31 (SS-31), הוכחה כמגינה מפני סוגים שונים של מעבר AKI ו-AKI ל-CKD [86 ,87].

בנוסף לתפקידים ההרסניים שלהם, ל-ROS שנוצר בתוך המיטוכונדריה יש פוטנציאל לווסת מסלולי איתות מרובים, כולל ההפעלה של המסלול הדלקתי של NLRP3-. זה מוביל לתגובה דלקתית, לרבות שחרור ציטוקינים וגיוס של תאי חיסון פרו-דלקתיים לרקמה, גורם 1 המושרה בהיפוקסיה (HIF1) המוביל לאנגיוגנזה, ומסלול גורם הגדילה המתמר (TGF) המוביל לרקמה פיברוזיס [88-90].

2.6. תגובת חלבון לא מקופלת

חלבונים מיטוכונדריאליים מקודדים על ידי ה-DNA הגרעיני והמיטוכונדריאלי, וחלבונים כאלה נוטים להתנוונות בעיקר עקב עקה חמצונית. בדומה למערכת ויסות החלבון הציטוזולי, מערכת בקרת החלבון המיטוכונדריאלי תלויה בחלבוני המלווה המעורבים בקיפול החלבון ובפרוטאזות שמסירים חלבונים לא רצויים [91]. מוטציות בגן TRAP1 המקודדות לחלבון מלווה מיטוכונדריאלי, המתבטא מאוד בצינוריות הפרוקסימליות ובאיבר העולה העולה של Henle, מעורבות בפתופיזיולוגיה של הפרעות מולדות שונות בכליות ובדרכי השתן, כגון האסוציאציה VACTERL [92] . בנוסף, שינויים בביטוי של TRAP1 דווחו במודלים של בעלי חיים של AKI [93,94]. עם זאת, המחקרים החוקרים את התפקיד של תגובות חלבון פרושות במיטוכונדריה בפתופיזיולוגיה של הפרעות כליות הם מוקדמים, והצורך במחקרים עתידיים ברור

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop