מסלול הקינורן - קשר חדש בין חסינות מולדת וסתגלנית באנדוקרינופתיות אוטואימוניות חלק 2

3.4. Kynurenines והמרכיבים של מערכת החיסון המולדת

IFN- וציטוקינים Th1 אחרים, כגון IL-1, TNF- ו-IL-2, עשויים לעורר את הפעילות של IDO1 [138]. הביטוי של אנזימים אחרים של KP - KMO, KYNU ו-3-HAAO - נמצא גם בשליטה של ​​IFN- [139]. APCs מקצועיים, כגון DCs, מונוציטים ומקרופאגים, יכולים לבטא IDO1 בעקבות חשיפה ל-IFN [61,75], והם עשויים לבטא גם אנזימים אחרים של KP בתנאים אלה. אכן, הוכח שכל האנזימים של ה-KP באים לידי ביטוי במקרופאגים [140] ושתאים אלו יכולים לייצר כמה קינורינים, כולל AA, 3-HK, 3-HAA, PA ו-QUIN, לאחר ההפעלה [141].

הביטוי של QUIN נצפה בתאים מונוציטיים היקפיים של חולים עם מחלת אלצהיימר [142]. יתרה מכך, תרבית המונוציטים שטופלה ב-IFN- ובתוספת TRP יצרה KYN ו-3-HKYN, ונויטרופילים ייצרו גם KYN [63]. באופן דומה, הביטוי של אנזימי KP הודגם ב-DCs שמקורו במונוציטים אנושיים, שהיו מסוגלים לתווך אפופטוזיס של תאי Th בעקבות גירוי עם IFN- [143]. McIlroy et al. [144] הוכיח כי התבגרות DCs מובילה להיווצרות של KYN, 3-HKYN ו-3-HAA. יחד, התאים השייכים לחסינות מולדת, במיוחד APCs, יכולים לתרום לפירוק TRP ולהצטברות של kynurenines - המטבוליטים שמקורם ב-TRP בקרבת תאים אחרים של מערכת החיסון.

הוכח שמטבוליטים של KYN, בפרט, KYN עצמו, מדכאים את הפעילות של תאי NK ו-APC. Loughman et al. [145] הוכיחו ש-KYN, 3-HKYN ו-3-HAA פגעו בכימוטקסיה של נויטרופילים ודיכאו ישירות את הנדידה הטרנספיתלית שלהם שנגרמה על ידי UPEC. יתר על כן, קטבוליזם TRP באמצעות KP משפיע לרעה על כדאיות התא. הצטברות מטבוליטים שמקורם ב-TRP רעילה לתאי NK ולתאי TPH-1 שמקורם במונוציטים ויכולה לגרום למוות של תאים על ידי אפופטוזיס [110,146]. השפעות אלו מתווכות, לפחות בחלקן, על ידי הפעלת KYN של AhR, המתבטאת בכל התאים השייכים למערכת החיסון המולדת.

מחלת אלצהיימר היא מחלה נוירולוגית נפוצה מאוד בקרב קשישים, שעלולה להוביל לתוצאות שליליות כמו אובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית. בשנים האחרונות, יותר ויותר מחקרים הראו כי לחסינות יש תפקיד חשוב בהתרחשות והתפתחות מחלת האלצהיימר.

ראשית, חסינות מעורבת ישירות בפינוי של חלבונים הקשורים למחלת אלצהיימר מהמוח. בנסיבות רגילות, ניקוי האשפה במוח מסתמך בעיקר על מערכת הגלימפה. אצל חולי אלצהיימר, לעומת זאת, תפקוד מערכת הלימפה נפגע לעיתים קרובות, ולכן מסתמכים על תאי חיסון לניקוי עודף עמילואיד.

שנית, חסינות יכולה להאט את התקדמות מחלת האלצהיימר על ידי הפחתת רמות הדלקת. דלקת היא אחת הסיבות לכך שמחלות נוירולוגיות רבות מתקדמות, ומחלת האלצהיימר אינה יוצאת דופן. מחקרים מצאו שמרכיבים מסוימים של מערכת החיסון יכולים לעכב את התרחשותן של תגובות דלקתיות, ובכך להפחית את תסמיני המחלה.

בנוסף, חסינות גם עוזרת לשפר את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות. למולקולות החיסון יש גם תפקיד חשוב בתקשורת הנוירונית במוח. מספר מחקרים הראו שנוכחות של כמה תאי חיסון יכולה להקל על האינטראקציה בין נוירונים, ובכך לשפר את יכולת המוח ללמוד ולזכור.

באופן כללי, לחסינות יש תפקיד מכריע בהתפתחות מחלת האלצהיימר. בנוסף לתגובות הפיזיולוגיות, לרגשות חיוביים מבחינה פסיכולוגית תפקיד חיובי בחיזוק החסינות. כדי למנוע ולטפל במחלת האלצהיימר, עלינו לשמור על בריאות חיסונית טובה, ולשמור על גישה חיובית ואופטימיות בליבנו, כדי לספק תמיכה טובה יותר לגופנו ולמוחנו. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את החסינות. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות, מכיוון ש-Cistanche עשיר במגוון חומרים נוגדי חמצון, כגון ויטמין C, קרוטנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לסלק רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני. שפר את ההתנגדות של מערכת החיסון.

יתרונות לחץ cistanche tubulosa

KYN יכול לגרום לייצור של IDO1 תוך תאי דרך לולאת המשוב החיובי, לדוגמה, KYN יכול לערב AhR בציטוזול של DCs, ואינטראקציה KYN-AhR הביאה להגברה של ביטוי IDO1 [87], עם דיכוי סימולטני של מגרה ושיתוף פעולה. ביטוי של מולקולות מעוררות ב-DCs, כמו גם לקדם את הייצור של ציטוקינים אנטי דלקתיים על ידי תאים אלה [147]. באופן דומה, נמצא כי KYNA מפעיל גם את AhR, אך באופן שונה מ-KYN. האינטראקציה של KYNA/AhR הביאה לייצור של IL פרו-דלקתי -6 [148]. עם זאת, KYNA הוא גם ליגנד לקולטן GPR35-מצמד חלבון 35, המתבטא במונוציטים אנושיים, נויטרופילים, DCs, אאוזינופילים, תאי NK ותאי T. האינטראקציה KYNA-GPR35 מפחיתה את התגובה הדלקתית במונוציטים ומקרופאגים הנגרמת על ידי גירוי עם LPS ושולטת בשחרור ציטוקינים בתאי NK [149].

לסיכום, נראה שהפעלת KP 1-מתווכת IDO בתאי החסינות המולדת יכולה לתרום באופן מועיל להגבלת התגובה הדלקתית המוגזמת, ולהגן על הרקמה המקומית מנזק המתווך בדלקת.

3.5. IDO1, KYN Pathway Metabolites ומרכיבי המערכת החיסונית הסתגלותית 3.5.1. קבוצות משנה של תאי T

תאי T מתחלקים לשני סוגים עיקריים: תאי T ציטוטוקסיים ותאי עוזר T. תאי T המבטאים את מולקולת ה-CD4 (תאי CD4 פלוס T) הם תאי T עוזרים (Th), ואילו תאי T המבטאים את מולקולת CD8 (תאי CD8 פלוס T) הם תאי T ציטוטוקסיים, שיכולים להרוס ישירות תאים ממאירים, נגועים וזקנים [ 150]. התאים חיוניים לתגובות חיסוניות במהלך ההגנה של המארח מפני פתוגנים מזיקים, אך הם יכולים גם למלא תפקיד חשוב כמניעים של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות [151]. נכון להיום, ניתן לחלק תאי Th למספר תת-אוכלוסיות: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, תאי T עוזר זקיקים (Tfh) וטרגס, בהתאם לפרופיל הציטוקינים שהם מייצרים [150,151]. ההתמיינות של כל תת-קבוצה Th תלויה בביטוי של גורמי שעתוק ספציפיים: T-bet עבור תאי Th1, חלבון קושר GATA 3 (GATA3) עבור תאי Th2, קולטן יתום הקשור לרצפטור של חומצה רטינואית- t (ROR t) , AhR עבור תאי Th17 ו-Th22, לימפומה של תאי B-6 (Bcl-6) עבור תאי Tfh, ו-Foxp3 עבור Tregs [152]. תת-קבוצות התאים מוגדרות על ידי הציטוקינים החתימים שהם מבטאים ותפקודי האפקטור המיוחדים שלהם.

תאי Th1 מוגדרים על ידי הייצור שלהם של IL-2 ו-IFN-, אך הם גם מייצרים מספר ציטוקינים, כולל TNF-, לימפוטוקסין ו-GM-CSF. תאי Th1 יעילים במיוחד בהפעלת מנגנונים מיקרוביים מקרופאגים כנגד פתוגנים תוך תאיים. הם מעורבים בדלקת מתווכת תאים ובתגובות רגישות יתר מסוג מושהה [150,152].

תאי Th2 הם הידועים ביותר בייצור של IL-4, IL-5 ו-IL-13, כמו גם IL-9 ו-IL-10. תאים אלו ממלאים תפקיד בחיסול טפילים חוץ-תאיים ומעורבים באלרגיות ובמחלות אטופיות [150,153]. הם אחראים בעיקר לחסינות הומורלית באמצעות הפעלה של תאי B, תאי פיטום וייצור אימונוגלובולין E. הוכח שביטוי IL-4 in vivo יכול להגן על תאי B אוטו-ריאקטיביים מפני אפופטוזיס, לשפר את הישרדותם, ולעורר הפעלה של תאי B אוטו-ריאקטיביים [154]. מצד שני, ציטוקינים Th2 יכולים לתווך הגנה מפני דלקת1-תלויה ב-Th או עשויים לדכא ישירות את התפתחות Th1/Th17 באמצעות IL-4/IL-13, בהתאמה [150].

תאי Th17 הם המקור העיקרי של IL-17A (המכונה בדרך כלל IL-17) ו-IL-17F, למרות שתאים אחרים, כולל תאי NK ומקרופאגים, הראו גם הם מבטאים IL-17. משפחת הציטוקינים IL-17 כוללת מספר תרכובות המעורבות בהגנה על משטחי רירית מפני פתוגנים חוץ-תאיים. ישנם שישה בני משפחה ידועים IL-17 כרגע, המסומנים באותיות מ-A עד F [155]. IL-17A ו-IL-17F היו מעורבים בספקטרום רחב של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות - לאחר קישור עם הקולטנים שלהם - IL-17RA ו-IL-17RC, שני הציטוקינים יכולים לגרום להפרשה של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כמו IL-6, IL-1, IL-8, TNF- וכימוקין CXCL1, ומעדיפים דלקת רקמות, גיוס נויטרופילים, הפעלה של תאי חיסון מולדים ושיפור תפקודי תאי B [156]. בנוסף, איתות IL-17 גורם לשחרור של מתווכים דלקתיים אחרים, כמו מולקולת הידבקות בין-תאית 1 (ICAM-1), פרוסטגלנדין E2 ומטריצת מטלופרוטאינזים, מה שעשוי ליזום מספר לולאות משוב חיוביות שגדלות עוד יותר הפרשת IL-17, הגורמת לדלקת כרונית ולנזק לרקמות [157]. מלבד IL-17, תאי Th17 יכולים להפריש גם IL-21, IL-22, IL-25 ו-IL-26 (בבני אדם); עם זאת, רוב התפקודים הפתוגניים של תאי Th17 היו קשורים להפרשת IL -17 [158]. בגלל התפקיד החשוב של IL-17A ו-IL-17F בהשראת דלקת רקמות, הוכח כי תאי Th17 ממלאים תפקיד קריטי באטיופתוגנזה של מחלות אוטואימוניות רבות, שבהן נחשב Th1 במקור גורם דומיננטי. תפקוד Th17 תלוי בשילובים של ציטוקינים המתבטאים בסביבה המקומית, וויסות ההתמיינות של תאים אלו מתווך על ידי ציטוקינים מורכבים וגורם שעתוק, אשר עלול לגרום לתפקודים פתולוגיים וגם לתפקוד מגן של תאים אלו במחלות דלקתיות ואוטואימוניות.

הוכח שתאי Th17 יכולים לייצר את הציטוקין האנטי דלקתי IL-10 כאשר הם קיבלו גירוי עם IFN- או IFN- [159]. להיפך, הוכח כי IL-23 מפחית את הביטוי של IL-10 בתאי Th17 מתפתחים, תוך גרימת תת-קבוצה של Th17 פרו-דלקתית שעלולה לייצר IL-17 [160]. יתר על כן, תאי Th17 מפגינים פלסטיות גבוהה - הם יכולים להתמיין לתת-קבוצות אחרות של תאי T בהגדרות שונות, לדוגמה, תאי Th17 בוגרים יכולים לעבור טרנספורמציה על ידי IL-6 לתאי Th1 המייצרים IFN- [161].

טרגים ממלאים תפקיד מכריע בסובלנות חסינות ושליטה על אוטואימוניות [162]. Tregs מבטאים את גורם שעתוק החתימה - Foxp3 - שחשוב בפיתוח, בידול ובפונקציות הרגולטוריות שלהם [163]. תתי קבוצות של Treg המבטאות Foxp3 כוללות גם Tregs (nTregs) המתרחשים באופן טבעי בתימוס ומושרים באמצעות Tregs של התבגרות פוסט-תימית (iTregs), שיכולים להתמיין עוד יותר לתאי Foxp3 plus (Th3) ו-Foxp3−, הנקראים גם Tr1 [164] . התמיינות Th3 מתרחשת בעיקר לאחר בליעה פומית של אנטיגנים אקסוגניים, ותאים אלו מסייעים להפרשת IgA על ידי שחרור TGF- ומציגים תכונות מדכאות לגבי תאי Th1 ו-Th2 [165]. תאי Tr1, בהיותם מקור דומיננטי ל-IL-10 במערכת החיסון, ממלאים תפקיד חשוב בעיכוב של אוטואימוניות ודלקת [166]. ההשפעות המדכאות את מערכת החיסון של IL-10 מתווכות באמצעות השפעתו על ויסות מטה של ​​הביטוי של MHC-II ומולקולות קו-סטימולטוריות: CD80, CD86 ו-CD28 על APCs, והפחתת מופעלים תאי מאסט, מקרופאגים וכן הפחתת שחרור הציטוקינים הפרו-דלקתיים שלהם [167].

TGF- מיוצר על ידי תאי nTreg ו-Th3; עם זאת, תאים חיסוניים ולא חיסוניים רבים עשויים גם לסנתז ציטוקין זה. TGF- נחוץ ליצירת iTregs מכיוון שהאינדוקציה של ביטוי Foxp3 המונעת על ידי TGF- הופכת תאי T תמימים ל-Tregs. משוב חיובי זה בין TGF- ו-Foxp3 ממלא תפקיד חיוני בשמירה על סבילות היקפית ותחזוקה של Tregs [168]. In vivo, Tregs המייצרים TGF הוכחו כמדכאים תגובות של תאי T אוטואימוניים, מעכבים ייצור IL-17 ומגבירים את הביטוי של Foxp3 בתאי Th [169].

כיום, Tregs מוכרים כמווסתים חיסוניים חשובים במחלות דלקתיות ואוטואימוניות רבות, וטיפולים תאיים המשתמשים בתאים אלו עוברים כיום ניסויים קליניים לטיפול בפתולוגיות אלו [170,171]. עם זאת, כדאי לזכור שלחלק מהציטוקינים המיוצרים על ידי Tregs, כולל IL-10 ו-TGF-, לא תמיד יש פוטנציאל אנטי דלקתי, ובתנאים מסוימים, הם יכולים לשפר את התפקוד והפעילות של תאים פתוגניים . הוכח ש-IL-10 יכול להפעיל תאי B, להגביר את תפקודם כ-APC ולהניע את הבשלת תאי B לתאי פלזמה [172]. TGF- קשור גם למספר השפעות פרו-דלקתיות, כמו התפתחות של תאי IL-17- המייצרים Th17, המעודדים דלקת [158]. TGF- יכול ליצור IL-9-מייצר תאי Th, שמקדמים פתולוגיה של רקמות. גם TGF- וגם IL-10 משפרים את ההישרדות של תאי CD8 פלוס T ומגבירים את ייצורם של IL-17 ו-IFN- [173,174]. נראה כי תופעה זו היא כנראה מנגנון שבאמצעותו מערכת החיסון שומרת על איזון.

3.5.2. IDO1, Kynurenines ו-T Cells

כפי שהוצג לעיל, אינדוקציה של IDO1 בתאים השייכים לחסינות המולדת הובילה לדלדול של TRP ויצירת KYN ומטבוליטים שלו (איור 2), שהם הרגולטורים החשובים של חסינות אדפטיבית [25], התורמים לטווח הארוך. סובלנות חיסונית מתמשכת על ידי מספר מנגנונים ברורים (איור 3).

אחת התיאוריות המוקדמות יותר מניחה כי פירוק TRP מדכא את התפשטות תאי T על ידי הפחתה משמעותית של המשאב של חומצת אמינו זו במיקרו-סביבות רקמות מקומיות. הונחה כי תאי T חסרי TRP אינם יכולים לסנתז מספיק חלבונים להתרבות לאחר הצגת אנטיגן על ידי APCs [175]. דלדול 1-תלוי TRP ב-IDO מפעיל את חיישן חומצות האמינו - GCN2K בתאי CD4 פלוס T [176] - השולט בתוכניות תעתיק ותרגליות המצמדות את צמיחת התאים לזמינות חומצות אמינו [177]. באמצעות הפעלת GCN2K, IDO1 יכול להפחית את הוויסות של אנזימים המשתתפים בסינתזה של חומצות שומן בתאי CD4 פלוס T [176]. סינתזת חומצות שומן מווסתת עם הפעלת תאי T והיא הכרחית למניעת מוות של תאים מתרבים [178].

לפיכך, הפעלה תלויה ב-IDO1- של GCN2K והפחתה של סינתזת חומצות שומן פוגעות בשגשוג ובהתמיינות של תאי CD4 פלוס T לשושלת תאי אפקטור. Fallarino et al. [81] הוכיחו שגם דלדול TRP וגם התערובת של מטבוליטים עיקריים של TRP: KYN, 3-HKYN ו-3-HAA יכולים לגרום לוויסות מטה התלוי ב-GCN2K של קומפלקס זטה של ​​קולטן תאי T (TCR) שרשרת בתאי CD8 פלוס T, מה שהביא לפגיעה בתפקוד האפקטור הציטוטוקסי של תאים אלו. בעוד שתאי T CD4 פלוס CD25- בתנאים אלה הומרו לפנוטיפ Treg באמצעות תהליך הדורש GCN2K, ירידה בייצור IL-2 ועלייה של IL-10 ו-TGF- . הרעבה של TRP באמצעות IDO1 לא פועלת רק באמצעות השבתת TCR, אלא, בשילוב עם אינדוקציה של Fas, מתווך עצירת מחזור התא באמצע שלב ה-G1 המוביל לאפופטוזיס של תאי T, אנרגיה משובטית ועיכוב של תגובות תאי T ספציפיות לאנטיגן [ 56].

המחקר החדש יותר של Eleftheriadis et al. [179] הראה ש-IDO1, באמצעות הפעלת GCN2K, מווסת את הרמות של TCR complex zeta chain ו-cMyc, וכתוצאה מכך הפחתה של האנזימים המרכזיים המעורבים בגליקוליזה אירובית וגלוטאמינוליזה, הנדרשים לתאי T המתרבים במהירות, המופעלים. המחקר המצוין השתמש במערכת ללא KKYN-APCs של תאי T מבודדים ומשופעלים, והמחברים הוכיחו כי ההפעלה הישירה של GCN2K על ידי TRP מספיקה לעיכוב של שגשוג תאי T ושזה עשוי להיות מנגנון פנימי של תאים עבור שליטה בהפצה. יתרה מכך, הוכח ש-3-HAA גורם לדיכוי חיסוני על ידי גרימת אפופטוזיס בתאי T באמצעות דלדול גלוטתיון [80]. חיישי ואח'. [180] זיהה מנגנון פוטנציאלי נוסף של פעולת 3-HAA, הכוללת עיכוב של 3-אותת איתות חלבון קינאז תלוי-phosphoinositide בתאי T, שהביא לאפופטוזיס של תאי T.

ברוב המחקרים שהוזכרו, המאפיינים המדכאים את מערכת החיסון של IDO1 הוערכו במצע תרבות נקי מחומצות שומן. עם זאת, כאשר חומצות שומן חופשיות נוספו לתרביות תאים, IDO1 הגביר את חמצון חומצות השומן החופשיות ולמרות שהוא קידם התמיינות של Tregs, הוא לא גרר אפופטוזיס או עיכב את התפשטות תאי CD4 פלוס T [181]. למרות ש-IDO1 מפחית את הגליקוליזה והגלוטאמינוליזה על ידי הפעלת GCN2K, הוא עשוי להגביר את חמצון חומצות השומן החופשיות על ידי הפעלת AhR, המספק את האנרגיה הדרושה להישרדות ותאי T של CD4 פלוס T [182]. לפיכך, בניגוד להשערה הקודמת לפיה מסלולים מתווכים ב-IDO1-דיכאו את תפקוד תאי CD4 פלוס T על ידי גרימת אפופטוזיס, עיכוב שגשוג וקידום התמיינות לפנוטיפ רגולטורי של תאי T, הנתונים העדכניים יותר גילו שבסביבה רגילה מכיל חומצות שומן, לא ניתן לייחס את ההשפעה המדכאת את מערכת החיסון של IDO1 לירידה בשגשוג ובהישרדות תאי CD4 פלוס T.

איזון תאי IDO1, Kynurenines ו-Th1/Th2

נתונים ניסויים הראו של-IDO1 יש תכונות מדכאות חיסוניות חשובות המעורבות בסובלנות חיסונית ובוויסות Th1/Th2. הביטוי של IDO1 ב-DCs גרם לדיכוי של שגשוג תאי T אנושיים, ויצר פריבילגיה חיסונית מקומית [75]. פעילות IDO1 ב-pDCs חוסמת את ההתרחבות של תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס T תמימים, ויצירת לימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs) ותאי Th1, תוך השפעה פחותה על תאי Th2 [80]. מנגנון דומה נצפה בנוגע ל-IDO1-המבטא אאוזינופילים אנושיים, שעיכבו באופן מועדף תאי Th1 אך קידם תאי Th2 [62]. יתרה מכך, ירידה בייצור ציטוקינים Th1 ועלייה ברמות הציטוקינים Th2 הוכחה בתאי טחול עכברים לאחר עיכוב תרופתי של IDO1 [183]. תוצאות אלו הצביעו על כך שאינדוקציה מועדפת של אפופטוזיס בתאי Th1, אך לא בתאי Th2, נבעה מהרגישות המוגברת של תאי Th1 לייצור KYN המושרה ב-IDO1- או היווצרות מטבוליטים במורד הזרם של KP [184].

עם זאת, in vivo, מחקרים על אסתמה הנגרמת על ידי אולבומין בעכברים סיפקו תוצאות סותרות. בעלי חיים עם מחסור ב-IDO1-הראו תגובות Th2 חלשות יותר בהשוואה לבקרות, כאשר מתמודדים עם אנטיגן בשאיפה ורמות ה-IgE הספציפי לאנטיגן שלהם היו נמוכות יותר, מה שמעיד על מחסור ב-IDO1- מוגן מפני אסטמה הנגרמת על ידי אולבומין [ 185]. בעוד שבמודל עכברי אחר של אסטמה המשתמש באותה רגישות, אינדוקציה של ביטוי IDO1 עיכבה אסטמה הנגרמת על ידי Th2- [186]. ההסבר המקיף להשפעות הסותרות הללו נעשה על ידי MacKenzie et al. [187], שמצא שבמהלך הצגת אנטיגנים ופתוגנים על ידי DCs עבור תאי T, תאי Th תמימים הופכים לתת-קבוצות של Th1, וייצור INF- יוצר מיקרו-סביבה דומיננטית של Th1, המעכב את התמיינות Th2. מכיוון ש-IFN- משרה DCs לבטא IDO1, הפחתה ברמת ה-TRP, הקשורה לעלייה ב-kynurenines, גורמת לאפופטוזיס של תאי Th1 ולהישרדות נבחרה של תאי Th2, הפועלת כלולאה רגולטורית להגבלת תגובות תאי Th1 פעילות יתר.

עדויות אחרונות מצביעות על כך שהתכונות האימונומודולטוריות של IDO1 נובעות במידה רבה מהצטברות של מטבוליטים של KYN בשילוב עם דלדול TRP [32]. הוכח שקטבוליטים של KP הם מתווכים ביולוגיים חשובים בוויסות תפקוד תאי Th1 ו-Th2, אם כי תאי Th2 פחות רגישים למטבוליטים של TRP [188]. תוספת של מטבוליטים אקסוגניים KYN KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN ו-PA לתרביות תאי T הראתה שתרכובות יכולות לעכב שגשוג ולעורר אפופטוזיס של תאי T פעילים ברמות TRP רלוונטיות יותר מבחינה פיזיולוגית מאשר תיאוריית "דלדול ה-TRP" הקודמת תציע [59,110,183,189]. HAA ו-QUIN גרמו לאפופטוזיס סלקטיבי במבחנה של תאי Th1 של עכברים אך לא Th2. תהליך זה נצפה בריכוזים נמוכים יחסית של kynurenines אלה, לא דרש אינטראקציות של ליגנד Fas/Fas, והיה קשור להפעלה של קספאז-8 ושחרור ציטוכרום c מהמיטוכונדריה [80]. אוריהארה וחב'. [190] הוכיח ש-QUIN הצליח להפחית את ייצור ציטוקינים Th1, Ca2 פלוס שטף, התפשטות והישרדות של תאים דמויי Th1- באמצעות אינדוקציה מוגברת של מוות תאי, בעוד שתאים דמויי Th2- נחסכו, מה שמוביל להגברת הדומיננטיות2-כמו הדומיננטיות. יחד, נראה כי השינוי של מאזן Th1/Th2 המעדיף את הישרדות תאי Th2 הנגרם על ידי הפעלת KP מגביל את ההפעלה הבלתי מבוקרת של חסינות אדפטיבית.

יש להדגיש כי ההשפעות המתוארות של מטבוליטים של KP על ההשפעה והכדאיות של תאי מערכת החיסון האדפטיבית ניתנות לתיווך חלקי על ידי AhR, שמתבטא בצורה שגויה בתתי סוגים מסוימים של תאי T, כגון תאי Th, Th17 ו-Treg תמימים, ואילו תאי Th1 מובחנים לחלוטין אינם מצליחים לווסת את AhR לאחר הפעלה ואינם יכולים להיות מווסתים ישירות על ידי קשירת AhR [191]. ה-AhR המופעל מדכא את התגובות החיסוניות בתנאים רגילים, ואילו הפחתת פעילות AhR מגבירה את התגובות הללו [192]. עם זאת, תוצאות המחקרים שחקרו את תפקידו של AhR בוויסות התגובה החיסונית שונות לעיתים. הפעלת ה-AhR על ידי רעלנים סביבתיים שונה מזו שנראתה בעקבות גירוי עם הליגנדים הטבעיים שלו, למשל, הפעלת AhR של תאי T על ידי דיוקסין הוכחה כמעכבת חסינות על ידי יצירת Tregs, בעוד שהיא החמירה את החסינות בעקבות הפעלה על ידי {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), ליגנד אנדוגני שמקורו ב-TRP [193].

בהסכמה לתיאוריה זו, Ambrosio et al. [194] מצא שטיפול בדיוקסין בזיהום ב-Trypanosoma cruzi בעכברים הביא למוות מוגבר של תאי T משופעלים ולמספר מוגבר של Tregs המייצרים TGF-. ליגנד AhR החלש -3-HKYN - הצליח גם לגרום ל-Tregs ולשפר את היחס הבלתי מאוזן בין תאי T משופעלים ל-Tregs במהלך השלב הכרוני של הזיהום, אך הוא יעיל רק באופן חלקי בשליטה על הטפילה ואינו מסוגל למגר אותו. יתרה מכך, נצפתה גם השפעה שלילית של הפעלת AhR חזקה על התפתחות תאי CD8 בתוספת T בזיכרון. קשירת AhR הגבילה את ההתמיינות של תאי CD8 פלוס זיכרון T, כנראה על ידי ויסות עקיף, תלוי AhR של DCs, בדומה לזה שנצפה עם תאי Th1 [193].

איזון תאי IDO1, Kynurenines ו-Tregs/Th17

IDO1 תורם לוויסות החיסון על ידי סיוע לתפקוד ה-Tregs. ב-pDCs של עכברים שטופלו ב-TGF-, IDO1 יכול ליצור איתות לסובלנות חיסונית ארוכת טווח על ידי הפיכת תאי CD4 פלוס T לתוך Foxp3 פלוס Tregs מדכא חיסון [81,195], אשר, בתורו, יכול לגרום לביטוי IDO1 ב-pDCs ונויטרופילים [83]. Tregs לא פעיל פונקציונלית רכשה פעילות מדכאת חזקה כאשר צמחו יחד עם IDO{10}}המבטאים pDCs. ראוי לציין ש-PDC מוסמכים1-מונעים תגובה של תאי T-אפקטורים ומקדמים התמיינות של Tregs רק כאשר תנאים או טיפולים מקומיים גורמים ל-pDCs לבטא IDO1 וכי איתות GCN2K היה מכריע גם להפעלת Tregs. יתר על כן, תהליך זה תלוי IDO1/GCN2K של הפעלת Tregs היה מוגבל MHC ונמנע על ידי חסימת CTLA4 [196]. קולטני B7 ב-DCs חיוביים ל-IDO1- נקשרים ל-CTLA4 ב-Tregs מה שגורם להם להתרבות, והחסימה של ציר CTLA4/B7 פגעה בפעילות האנזימטית של IDO1 ובהפעלת Tregs, מה שמצביע על כך ש-CTLA4 פלוס Tregs קושרים את B7 ב-pDCs כדי לשמור על פעילות IDO1 ב-pDCs [84]. טרגים שהופעלו על ידי IDO1 הגבירו בצורה יוצאת דופן את ביטוי PD-L1 ו-PD-L2 ב-DCs מטרה, והיכולת של Tregs לדכא שגשוג תאי T בוטלה על ידי נוגדנים נגד מסלול PD-1/PD-L אך לא הייתה תלויה ב IL-2, IL-10, או TGF- [196].

לכן, פעילות IDO1 ב-pDCs מקדמת בידול דה-נובו של Treg ממבשרי CD4 פלוס תמימים, ואותן תוצאות התרחשו כאשר מבשרי CD4 פלוס תמימים תורבו עם מדיום TRP נמוך/קינורינים גבוה, מה שמצביע ישירות על קטבוליזם TRP ביצירת Tregs [81]. יתרה מכך, הוכח כי ביטוי IDO1 חוסם את ההמרה של Tregs לתאי Th17 על ידי הפעלה של מסלול GCN2K ודיכוי ייצור IL-6 ב-pDCs [82]. באופן זה, IDO1 לא רק מדכא תאי אפקטור T ישירות אלא גם בעקיפין עשוי להשפיע על פעילות מדכא Tregs לגבי תאי Th1, Th2 או Th17. עם זאת, נראה שהעיכוב של תגובת/שגשוג תאי T תלוי במיקרו-סביבה, שכן החשיפה של Tregs ל-IL pro-inflammatory-6 מוכרת כדי להחליף Tregs בוגרים לפנוטיפ המזכיר תאי Th17 [197]. בתורו, KYN כתוצאה מהפעלה של IDO1 קידמה כשלעצמה ביטוי IDO1 באמצעות פעולה אגוניסטית על AhR ב-DCs [77,78,198], יצירת לולאה חיובית חיזקה השפעות מתווכות IDO בתאים אלה. דווח כי הפעלת ליגנד של AhR הן על תאי T והן על pDCs תורמת לפיתוח Tregs ודיכוי Th17 [199,200]; עם זאת, הוכח גם שהוא מפעיל את IDO1 ב-DCs [198], מה שמציע לולאה קדימה בהפעלת AhR המושרה על ידי KYN. בהתאם לאלה, הודגם התפקיד המגן של הפעלת IDO1 בדלקת אנצפלומיאליטיס אוטואימונית (EAE) בחולדות [201], וביטוי IDO1 ב-DCs המושרה על ידי מתן אסטרוגן הוביל לאפופטוזיס נלווה של תאי T הקשורים לדיכוי EAE ולירידה בשיעור של הישנות במהלך ההריון [202]. לעומת זאת, החסימה התרופתית של IDO1 הובילה להגברת תגובות Th1 ו-Th17, ירידה בתגובות Treg והחמרה של EAE באופן כללי [203].

KYNA זוהה גם כאגוניסט חזק של AhR [148], עם זאת, מחקרים המדגימים ישירות את ההשפעה האפשרית בתיווך AhR של KYNA על האפנון של ציר Treg/Th17 היו חסרים. אמנם, KYNA דווח כמקטין את ביטוי IL-17 בתאי T משופעלים ומדלדל את תאי Th17 בדרך אחרת - על ידי פעולה על קולטן G-protein-coupled 25 (GPR35) על DCs, מה שגורם לדיכוי ה-IL שלהם הפקה -23 [204]. ללא קשר, המחקר האחרון של Engin et al. [205] הראה שהצטברות של KYNA, עקב ביטוי יתר של IDO1 על ידי הפעלת AhR, גורמת למסלול האיתות AhR/IL-6/STAT3 והתמיינות של תאי CD4 פלוס T תמימים לכיוון תאי Th17. בעוד שהוא מעכב Tregs, מה שמוביל לחוסר איזון של Treg/Th17 ולסערת ציטוקינים, מה שגורם להשלכות הקטלניות של זיהום SARS-CoV-2. ממצא חדש זה מצביע על כך ש-KYNA עשוי לשחק תפקיד הפוך ל-KYN באפנון האיזון של ציר Treg/Th17. זה עולה בקנה אחד עם התצפית הקודמת ש-IDO1 ממלא תפקיד חיוני בהמרה של Tregs לתאי Th17 על ידי חסימת ייצור IL-6, הדרוש להמרה זו. הפנוטיפ של Tregs מתוכנת מחדש לאחר חסימת IDO1-תואר כדומה ל"תאים T-helper multifunctional", המבטאים יחד ציטוקינים שונים, כמו IL-2, IL-17, IL{{ כ"ט}}, ו-TNF- [206].

מטבוליט אחר של KYN במורד הזרם - 3-HAA - הוכח כמפחית את תגובות Th1 ו-Th17 ומעלה את תגובת Treg, בין השאר על ידי פעולה עקיפה של DCs. מתן תרכובת זו הביא לשיפור של EAE בעכברים [203]. DCs שטופלו ב-3-HAA במבחנה הפחיתו את ייצור ה-IL-6 שלהם והגביר את הביטוי של TGF-. יתרה מכך, כאשר 3- DCs שטופלו ב-HAA תורבו יחד עם תאי CD4 פלוס T תמימים, יצירת Tregs גורה [203]. תוצאות אלו הוכיחו ש-IDO1, על ידי יצירת 3-HAA, יכול לשפר את ביטוי TGF ב-DCs ולקדם בידול של Tregs. יתרה מכך, הטיפול עם N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl) anthranilic acid, נגזרת פעילה דרך הפה של 3-HAA אנלוגי (tranilast), הדגימה גם היא אפקט דיכוי ב-EAE, כאשר נצפו פחות וקלים יותר הישנות ב החיות המטופלות [207].

באופן דומה, חומצה צינבארינית, מטבוליט אנדוגני KYN פחות מוכר, הייתה מסוגלת להגן מפני EAE על ידי שיפור Tregs על חשבון Th17 [208].

לסיכום, גם KYN וגם המטבוליטים שלו במורד הזרם משפיעים על האיזון של מערכת Th17/Tregs, ומעבירים את האיזון הזה לטובת ה-Tregs המדכאים את מערכת החיסון.

3.6. איתות Kynurenines ו-IL-2

תאי הזיכרון CD4 פלוס T הם קריטיים כדי להבטיח הגנה חיסונית ארוכת טווח, ודלדול שלהם קשור לדלקת מתמשכת. ההישרדות של תאי הזיכרון CD4 פלוס T תלויה באותות המסופקים על ידי ציטוקינים -שרשרת קולטן, כגון IL-2 [209]. Dagenais-Lussier ועמיתיו [210] הראו שהייצור המוגבר של KYN מתאם עם איתות IL-2 פגום בזיכרון CD4 פלוס תאי T של נבדקים נגועים ב-HIV, מה שמוביל לאפופטוזיס שלהם בתיווך Fas. הטיפול בתאי זיכרון CD4 פלוס T עם הריכוז הפיזיולוגי של KYN (5 µM) במבחנה עיכב איתות IL-2 באמצעות המנגנון הקשור לייצור ROS [210].

בסך הכל, הנתונים המוצגים כאן מצביעים על כך שהפעלת IDO1 יכולה לשנות את הפונקציה של APCs ולהמיר את הפונקציה של תאי T מקומיים מתפקוד אימונוגני לטולרגני. עם זאת, אנזימי KP במורד IDO1 יכולים גם ליזום סובלנות על ידי DCs ללא תלות במניעת TRP. הייצור הפרקריני של kynurenines עשוי להיות מנגנון אחד המשמש תאים מוסמכים ל-IDO1- להמרת DCs חסר אנזים תפקודי זה לפנוטיפ סובלני בסביבה עשירה ב-IFN- - [211]. מצד שני, כמה מחקרים זיהו תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס ספציפיים ל-IDO1-באנשים בריאים וחולי סרטן המסוגלים להסיר תאים המבטאים IDO1-, כולל IDO1- DCs חיוביים ותאי גידול. התגובה החיסונית האנטי-IDO1 מייצגת כנראה מנגנון רגולטורי נגדי, שמטרתו להגביל את דיכוי החיסון בתיווך 1- של IDO כדי לחזק את התגובה החיסונית הספציפית לאנטיגן [212-214].

3.7. תאי IDO1 ו-B

בעוד שרוב הספרות התמקדה בחקירת ההשפעות המדכאות של IDO1 הקשורות לתאי T, מספר מחקרים מעריכים את תפקידו של IDO1 בתגובת תאי B. התפקיד העיקרי של תאי B הוא ייצור של נוגדנים. עם זאת, זוהתה תת-אוכלוסיה של תאי B המווסתים תגובות חיסוניות ללא תלות בייצור נוגדנים [215]. תאים אלו, המכונים לימפוציטים B רגולטורים (Bregs) התגלו על סמך יכולתם לעכב תהליכים חיסוניים אפקטוריים [216] באמצעות מנגנון מבוסס IL-10-, שאחראי על ויסות מטה של ​​דלקת [217]. מעבר לייצור IL-10, היו כמה הצעות שחלק מהאפקט החיסוני הזה של Bregs תלוי באינטראקציות עם שושלות תאים רגולטוריות אחרות; הם עשויים לדכא התמיינות Th1 ו-Th17 ולהפעיל את ההשפעה המעכבת הישירה על הצגת אנטיגן על ידי DCs, בעוד שהם מעוררים התמיינות Tregs [218].

בשנת 2009, Scott et al. [219] ראה כי לעיכוב תרופתי של פעילות IDO1 הייתה תוצאה בלתי צפויה של שיפור תסמיני דלקת מפרקים במודל של דלקת מפרקים שגרונית בעכברים. הפחתה זו של תסמיני דלקת פרקים נבעה מתגובת תאי B מופחתת, שמשקפת ירידה בטיטרי נוגדנים עצמיים, בעוד שלא זוהה הבדל באחוז של Tregs, וגם לא ברמות של ציטוקינים Th1/Th2/Th17. לעומת זאת, ציטוקינים הקשורים לדלקת, כמו MCP-1, IL-6 ו-IL-10, הופחתו בעכברים אלו. מחקר זה הראה ש-IDO1 ממלא תפקיד מפעיל בביסוס פרופיל תאי B האוטו-ריאקטיביים בתחילת התגובה האוטואימונית, מה שמעיד על תפקידו שלא היה מוערך בעבר בגירוי תפקוד תאי B. ממצא זה הצביע על כך ש-IDO1 אינו רק מדכא חיסון אלא ממלא תפקיד מורכב יותר בוויסות תגובות דלקתיות, במיוחד מונע על ידי תאי B אוטו-ריאקטיביים.

שנה לאחר מכן, Vinay et al. [220] הוכיח את קיומה של תת-אוכלוסיית לימפוציטים מסוג B של עכברים, שבה IDO1/IDO2 מושרה ברמת ה-mRNA עם גירוי עם אימונוגלובולין CTLA-4, אך לא הוערך ביטוי חלבון או פעילות אנזימטית במחקר זה. CTLA-4 הוא מווסת מעכב מרכזי של שגשוג והתרחבות תאי T, ומסלול ה-CTLA-4 דרך קשירה ל-CD80 ו-CD86 ב-APCs יכול להגביר את ביטוי Foxp3 המושרה על ידי TGF-, המוביל לאינדוקציה של Tregs [221]. בנוסף, מעורבות CTLA-4 של ligands B7 על DCs, באמצעות אינדוקציה של IDO1, עשויה להיות כרוכה בשמירה על סובלנות היקפית [83]. Godin-Ethier ועמיתיו [222] אישרו כי שני הגנים IDO1/IDO2 וגם חלבון IDO ניתנים לוויסות מעלה בלימפוציטים B אנושיים בתגובה לאותות של תאי T; עם זאת, הם דיווחו רק על פעילות אנזימטית חלשה/נעדרת מהתאים המבטאים IDO אלה, והגיעו למסקנה כי ייתכן ש-IDO אינו מנגנון נגד ויסות המשמש לימפוציטים B כדי לווסת את התגובה החיסונית כלפי מטה.

בניגוד ל-Godin-Ethier et al. [222], Nouël ועמיתיו [65] חושפים מסלול רגולטורי חדש בתאי B, המתווך על ידי ציר TGF-/IDO1 באופן תלוי CTLA-4-. הם הראו לראשונה שתאי B המושרה על ידי CTLA-4 יכולים לייצר IDO1 ולהפוך לתאי B מווסתים יעילים (regs), שהיו מסוגלים ליצור תאי Tregs, Tr1 ו-Th3 כאשר תורבו יחד עם תאי T, ואילו הם מדכאים את האינדוקציה של תאי Th1. מחברים אלה גם הראו כי ציר TGF /IDO1 ממלא תפקיד חשוב בתיווך פונקציות רגולטוריות עמידות בתאי B, מה שמצביע על נקודות מבט חדשות לניהול עתידי של מחלות אוטואימוניות [65]. כמו כן, הבחינו ש-IL-21 עשוי לגרום לפנוטיפ Breg בתאי B אנושיים, הקשור לביטוי של מולקולות אימונו-רגולטוריות: גרנזים B, IL-10 ו-IDO1, וכי הגראנזים B השפלה תלויה של שרשרת הזטה מורכבת TCR עשויה לדכא את התפשטות תאי T [223]. באופן דומה, תאי הסטרומה המזנכימליים יכולים לקדם את ההישרדות והשגשוג של Bregs, ו-IDO1 משתתף חלקית בהשפעה זו [224]. פייפר וחב'. [225] זיהה את AhR כתורם רלוונטי לוויסות התעתיק של הבידול והתפקוד של IL-10-מייצר Bregs. הם הראו שעכברים עם מחסור ב-AhR ב-Bregs מפתחים דלקת מפרקים מחריפה, הקשורה להפחתה משמעותית ב-IL-10-היוצרים Bregs גם ב-Tregs, ומראים עלייה בתת-קבוצות של תאי Th1 ו-Th17 בהשוואה לעכברים, שיש להם Bregs מספיקים ב-AHR .

מחקרים אחרונים in vivo שבוצעו על מודלים של אוטואימוניות מצביעים על כך ש-IDO2 עשוי לשחק תפקיד שונה מ-IDO1 באוטואימוניות המתווכת בתאי B. הוכח כי IDO2 עשויה להיות מולקולה פרו-דלקתית התורמת לתגובות אוטומטיות של תאי B. תפקוד פתוגני זה של IDO2 תואר על ידי מרלו ועמיתיו במודל KRN של דלקת מפרקים אוטואימונית [226] ודלקת מפרקים הנגרמת על ידי קולגן [227]. עכברי נוקאאוט IDO2 מציגים ירידה בדלקת במפרקים, הפחתה בתאי B אוטו-ריאקטיביים ורמות נמוכות יותר של נוגדנים עצמיים פתוגניים בהשוואה לעכברים מסוג פרא, מה שמצביע על תפקוד IDO2 פתוגניים באוטואימוניות מתווכת נוגדנים [226]. מתן נוגדנים עצמיים ספציפיים ל-IDO הקל על דלקת פרקים בשני מודלים פרה-קליניים עצמאיים של דלקת מפרקים, והפחית את ההפעלה האוטו-ריאקטיבית של תאי T ו-B [227]. באותו אופן, נוסחת ה-DNA antiIDO2 3משפרת דלקת פרקים במודל פרה-קליני [228]. המחקר האחרון של צוות זה באמצעות עכברי נוקאאוט כפולים IDO1/IDO2 חשף תפקידים מנוגדים של IDO1 ו-IDO2 בחסינות: IDO1 מתווך השפעות דיכוי תאי T (כנראה על ידי ייצור KYN), בעוד ש-IDO2, שלמעשה אינו מייצר KYN, פועל ישירות ב-B תאים כמתווך פרו-דלקתי של תהליכים אוטואימוניים. לפיכך, נראה כי IDO2 הוא השחקן הדומיננטי באוטואימוניות מתווכת נוגדנים עצמיים באמצעות מנגנון בלתי תלוי IDO1- [229].

4. התפקיד של הפעלת IDO1 ו- KP באנדוקרינופתיות אוטואימוניות

4.1. T1DM - מחלה אוטואימונית עם פתופיזיולוגיה לא ברורה

T1DM היא הפרעה אוטואימונית, הנובעת מהתמוטטות של סבילות חיסונית המובילה להרס סלקטיבי של תאים בלבלב ולהפרעות בהפרשת אינסולין וכתוצאה מכך פגיעה חמורה בשליטה הגליקמית. בשלב הפרה-קליני האסימפטומטי מתרחשת נהירה של תאי מערכת החיסון לאיי הלבלב של לנגרהנס, ותהליך זה מקדים היפרגליקמיה והופעת המחלה. עם זאת, הנסיבות המניעות את השינוי החיסוני הזה עדיין מוסברות בצורה גרועה [3,9,230].

ההשערה הקלאסית לפיתוח T1DM הייתה שאצל אנשים עם נטייה גנטית, הפעלת מערכת החיסון (מחלה אוטואימונית בתיווך תאי T) על ידי טריגר סביבתי אחד או מרובים גורמת להרס של תאי הלבלב [231]. הגילוי של נוגדנים עצמיים של תאי אי הלבלב המכוונים נגד אוטואנטיגנים שונים [11] היווה טיעון חזק לפיו חלבונים ופפטידים ספציפיים לתאים היו ממוקדים על ידי מערכת החיסון [232]. בהסכמה להשערה זו, הוויסות החיסוני ההיקפי נראה לקוי בחולי T1DM, והדיבור המטריד בין תאים של חסינות אדפטיבית ומולדת עלול להאיץ או לעכב את התפתחות T1DM [24]. עם זאת, טיפולים מבוססי אימונו בנבדקים בסיכון גבוה לפתח T1DM מעכבים את ההתקדמות למחלה הגלויה אך אינם מונעים את הופעת T1DM [233].

הנתונים ממחקרים עדכניים הצביעו על תפקידם של -תאים כתורם מפתח ל-T1DM. תאי לבלב לא תקינים עשויים להשפיע על תפקוד תקין של מערכת החיסון בצורה כזו שהיא תצטרך לנקות את התאים הלא מתפקדים הללו. נראה כי מספר מחקרים שבוצעו לאחרונה תומכים בתיאוריה זו, למשל, נפחי הלבלב הקטנים יותר אצל אנשים בסיכון ל-T1DM [234]. השראת מתח הרשתית האנדופלזמית הוכרה כגורם תורם עיקרי לתפקוד לקוי של תאי בשלב מוקדם של T1DM [235] והביאה לניסוח של "השערה ממוקדת -תאי" חלופית [236]. לפי תיאוריה זו, ברגע שהתא מותקף, נוצרת סביבה דלקתית שנראה כי היא מעדיפה שחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים וכמוקינים נוספים על ידי תאי ה--, המושכים יותר תאים חיסוניים. במצב הדלקתי, תאים מציגים חשיפה גבוהה יותר למולקולות של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA) Class I, ויוצרים איתות נוסף לשאריות של תאי CD8 ציטוטוקסיים פלוס T, שתדירותם מוגברת בלבלב של חולים עם T1DM בהשוואה לאלו של בקרות בריאות [ 237].

Tregs, שיש להם תפקיד חשוב בדיכוי תאי T אוטו-ריאקטיביים אלה במצבים בריאים, מראים יכולת דיכוי מופחתת בחולים עם T1DM [238], מה שמצביע על כך שוויסות חיסוני לא מספיק יכול להיות הסיבה לתגובה אוטואימונית מועצמת המופעלת על ידי תאי T אוטו-ריאקטיביים. תיאוריה זו נתמכת על ידי העובדה שחולים עם סרטן, המטופלים במעכבי נקודת ביקורת חיסונית לשיפור תגובה חיסונית ודיכוי חיסוני מופחת, נמצאים בסיכון לפתח T1DM עקב אובדן ויסות חיסוני בשילוב עם הפעלה של תגובה חיסונית נגד רקמת הגידול [239 ]. המחקר העדכני יותר של Li et al. [240] מצא כי -תאים יכולים להשתתף באופן פעיל בפיתוח T1DM. בתנאי לחץ, תאים מייצרים ניאו אנטיגנים ויכולים להגביר את הביטוי של MHC I/II ומולקולות קו-סטימולטוריות המוצגות בדרך כלל על ידי ה-APC המקצועיים. תת-קבוצה זו של תאים דמויי APC פועלת יחד עם pDCs ברמה התאית כדי להפעיל תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס T, מה שמניע תגובות אוטואימוניות מוקדמות המובילות לפיתוח T1DM. השקפה זו, לפי התיאוריה של Roep et al. [236], חזר על ההשערה הקלאסית של התפתחות ה-T1DM שהניחה שתאי - הם רק משתתפים פסיביים במהלך הופעת ה-T1DM.

השילוב של שתי התיאוריות הללו הונח על ידי Peters et al. [241], המאמינים ש-T1DM הוא כנראה תוצאה של רשת מורכבת של חוסר תפקוד הן בתאי - והן במערכת החיסון, עם פגמים בחסינות מולדת והסתגלותית כאחד.

4.2. IDO1 ו-T1DM

למרות שמטבוליזם לקוי של IDO1-מתווך של TRP נצפה במחלות אוטואימוניות מובהקות [28], עד כה אין הרבה נתונים בספרות הזמינה, הנוגעים לתפקיד של IDO1 והפעלת KP באנדוקרינופתיות אוטואימוניות.

בין האנדוקרינופתיות הידועות, T1DM היא הפרעה אוטואימונית, שבה המשמעות של הפעלת IDO1 מתוארת היטב יחסית. באופן כללי, IDO1 מוכר כמווסת של חסינות - הוא לא רק מייצר kynurenines immunoregulatory, אלא הוא גם פועל כמולקולה מעבירה אותות, מקדם אימונו-סבילות במצבים פתופיזיולוגיים [242,243]. עם זאת, המצב הדלקתי המאפיין את השלב הפרה-קליני של T1DM יכול להשפיע על ביטוי ופעילות חלבון IDO1, ולפגוע בתפקידו בסבילות החיסונית בלבלב.\

המחקרים הפרה-קליניים בתחום T1DM מבוצעים במסגרות ניסוי שונות תוך שימוש במודלים של עכברים ללא השמנת סוכרת (NOD). המודל תואר כמודל אב טיפוסי של סוכרת אוטואימונית, הדומה למהלך T1DM בבני אדם [244]. חלק גדול מהעכברים הנקבות מתים בדרך כלל מסוכרת מסוג 1, המשקף את הופעתה של אינסוליטיס חמורה בגיל 4 שבועות, הקשורה להרס בתאי T של תאי הלבלב. הנטייה של עכברי NOD לפתח אוטואימוניות היא תוצאה של פגמים במנגנוני סובלנות היקפיים ומרכזיים כאחד [245]. מספר חריגות תוארו באותם בעלי חיים, כמו תפקוד APC לא תקין [246], הצטברויות לימפוציטים סביב האיים של לנגרהנס [247], או יצירה ותפקוד של Tregs בפריפריה [248]. נתונים שהתקבלו ממודל ספונטני זה של סוכרת מצביעים על כך שמונוציטים, מקרופאגים ו-pDC ממלאים תפקיד מפתח בהתפתחות מחלה זו [249].

באמצעות עכברי NOD במהלך שלב טרום סוכרת, Grohmann et al. [250,251] ציין כי IFN- אינו מצליח לגרום לתכונות סובלנות ב-DCs שלהם. השפעה זו הייתה קשורה לפעילות נמוכה של IDO1 ולפגיעה בקטבוליזם של TRP על ידי חסימה חולפת של מסלול STAT1 של איתות תוך תאי על ידי IFN-, שנגרם על ידי ייצור peroxynitrite. השימוש במעכב פרוקסיניטריט החזיר לאותם עכברים גם קטבוליזם מתאים של TRP וגם סבילות. היו דיווחים ראשונים על סוכרת ניסיונית, הקשורה בין סבילות חיסונית לקויה לפגיעה בקטבוליזם של TRP.

תצפית דומה נעשתה על ידי Fallarino ועמיתים לעבודה [252], שהשתמשו ב-CTLA-4, מעורר IDO1 נוסף. לאחר מכן, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] הבהיר תופעה זו, והראה שניתן לייחס מטבוליזם פגום של TRP לפגיעה ביכולת של IFN- לגרום לביטוי IDO1 הן ב-DCs והן בפיברובלסטים של בעלי חיים אלה על ידי מנגנון הקשור לזרחון STAT1 פגום במסלול האיתות IDO1. התפקיד המגן של IDO1 בהתפתחות סוכרת אוטואימונית אושר גם במודל של סוכרת המושרה על ידי סטרפטוזוצין. Fallarino et al. [254] זיהה את IDO1 כקולטן קריטי ל-Toll-like 9 (TLR9) במורד הזרם בוויסות אוטואימוניות. בחיות סוכרתיות, התקדמות המחלה לוותה בוויסות-על של IDO1 בבלוטות הלימפה של הלבלב, והיא הוחמרה על ידי מתן in vivo של מעכב IDO1. לעומת זאת, איתות דרך TLR9 גורם לביטוי IDO1 ב-DCs בטחול והחליש את המחלה באופן תלוי IDO. עם זאת, עכברים חסרי TLR 9-פיתחו צורה חמורה של המחלה, מלווה בחוסר אינדוקציה של IDO1 בבלוטות הלימפה הלבלב [254].

התמרונים המסוגלים לשמר רמות נאותות של IDO1 בעכברי NOD הוכחו כמחזירים סובלנות ספציפית לאוטואנטיגן על ידי DCs in vivo. פאלוטה וחב'. [255] הוכיח כי ויסות-על של ביטוי IDO1 ותפקוד אנזימטי ב-pDC של עכברי NOD עשוי לשחזר את תפקודם, וכתוצאה מכך ייצור מופחת של ציטוקינים פרו-דלקתיים ודיכוי הצגתם של תאים אוטואנטיגנים in vivo. מתן מעכב פרוטאזום - בורטזומיב - לעכברי NOD טרום-סוכרתיים גרם למניעת הופעת סוכרת באמצעות מנגנון הקשור לשיקום ביטוי IDO1 ב-pDCs מבעלי חיים אלה והתקנה מחדש של סבילות חיסונית לאוטיגן הלבלב [256]. באותו אופן, השימוש בפיברובלסטים עוריים עם ביטוי IDO1 יציב כטיפול תאי בעכברי NOD על ידי Zhang וחב'. [257] הביא לעלייה ברמות KYN בפלזמה והייתה לה השפעה מגנה על תאי איים, אשר נשמרה מפני רעילות שנגרמה הן על ידי תאי T אוטו-ריאקטיביים והן מהציטוקינים הפרו-דלקתיים. בנוסף, הם עיכבו בהצלחה תאי CD8 פלוס T, ותאי Th17, כמו גם הגבירו את ה-Tregs באיברים שונים של עכברי NOD. ההזרקות עם מינון גבוה יותר של IDO1- המבטאים פיברובלסטים הצליחו לשחזר נורמוגליקמיה באחוז גבוה של עכברי NOD. יתרה מכך, השתלת איים המבטאים IDO1- יכולה להאריך את הישרדות שתל האיים, והגנה זו מיוחסת לאיפונון המקומי של קטבוליזם TRP [258,259].

Fallarino et al. [260] השתילו תאי סרטולי בצפק, המספקים הגנה אימונולוגית מקומית בעכברי NOD, וצפו במניעה והחזרה של סוכרת ובנורמליזציה של גליקמיה בבעלי חיים אלה. השפעה זו הייתה קשורה לשיקום של סבילות חיסונית מערכתית, והיא הייתה תלויה במטבוליזם יעיל של TRP בשתלים, הפרשת TGF מוגברת ואחריה התמיינות Tregs ספציפית לאוטואנטיגן, והתאוששות של תפקוד תאי בחולי סוכרת. מתן גונדוטרופין כוריוני אנושי, הורמון הריון מפתח לעכברי NOD עיכב את ההפעלה של תאי CD4 פלוס ו-CD8 פלוס סוכרתיים במבחנה, ואת התקדמות T1DM in vivo על ידי הגברת הביטוי של IDO1 ב-DCs [261]. במחקר שנערך לאחרונה, Lemos et al. [262] השתמשו בננו-חלקיקי DNA, המפעילים את ממריץ מתאם האותות של גנים אינטרפרון (STING) והדגימו שטיפולים כאלה העלו את פעילות IDO1, אשר מווסתים את חסינות תאי T בטחול, בלבלב ובלוטות הלימפה של הלבלב של עכברי NOD. יתר על כן, טיפול זה עיכב את הופעת T1DM והפחית את שכיחות T1D כאשר ניתן לפני הופעת המחלה. מחקר זה גם גילה שלעכברי NOD יש פולימורפיזם STING שעשוי להיות אחראי בחלקו לחוסר ביטוי אינטרפרון ואינדוקציה של IDO1.

מצד שני, עדויות מתפתחות תומכות בכך שניתן לתקן הרס תאים הנגרם על ידי תגובות אוטואימוניות על ידי איתות AhR. בסקירה המקיפה האחרונה, Yue et al. [263] תיאר את ההשלכה הפוטנציאלית של הפעלת AhR בפתוגנזה של T1DM, תוך הצגת מנגנוני הרגולציה שלה בסוגים שונים של תאי חיסון. הפעלת AhR על ידי הליגנדים שלו לא רק מווסתת את ההתפתחות והתפקוד של תאים מדכאים חיסוניים, אלא גם מפחיתה את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים, ובדרך זו מחלישה תגובות אוטואימוניות במהלך התפתחות T1DM. עם זאת, עכברי NOD המועדים ל-T1DM מראים פעילות מופחתת של AhR [264], מה שיוצר את הצורך לחפש תרכובות חדשות ובטוחות שיכולות להפעיל את AhR ולהילחם בתגובות האוטואימוניות.

לסיכום, כל התוצאות הללו מצביעות על כך שבעכברי NOD המועדים ל-T1DM קיימת אי-ספיקה בציר IFN-/IDO1/AhR, ולכן כל ניסיון לחיזוק הציר הזה בתאים המתאימים של מערכת החיסון יכול להיות אחת הדרכים של מניעת T1DM במודל זה, באמצעות החזרת הסובלנות החיסונית לאנטיגנים אוטומטיים של הלבלב.

נעשה שימוש באסטרטגיות דיכוי אימונולוגיות יעילות כדי להגן מפני הופעת T1DM. לצורך כך פותחו החיסונים הכימריים המקשרים מולקולות מעוררות חיסוניות עם אוטואנטיגנים כדי לשפר את יעילות החיסון. הקישור של תת-היחידה של רעלן הכולרה לאוטיגן הסוכרת פרואינסולין יצר חלבון היתוך, שהיה מסוגל להגן מפני T1DM [265-267]. חיסון דרך הפה עם חיסון זה דיכא ביעילות הרס תאים וסוכרת קלינית בעכברי NOD בוגרים [265,267]. בנוסף, ביטוי IDO1 המושרה על ידי חיסון ב-DCs היה קשור להשראת סובלנות אימונולוגית [266,268]. תוצאות דומות הושגו על ידי הצוות של Ghazarian et al. [269] שהראה כי הפעלה של תאי T (iNKT) של רוצח טבעי בלתי משתנה בזמן זיהום הנגרמת על ידי enterovirus בלבלב - Coxsackievirus B4 - בתת-קבוצה של עכברי NOD 2-חסרי פרואינסולין יכולה למנוע התפתחות סוכרת. הם הבחינו כי במהלך הופעת סוכרת בעכברים אלו, התרחשה חדירת איי הלבלב על ידי מקרופאגים דלקתיים, שיצרו רמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים (IL-6, IL-1, TNF-), מה שהיה קשור להפעלה של תאי T המייצרים נוגדנים עצמיים נגד איים.

למרות שהזיהום הנגיפי עצמו האיץ את התפתחות הסוכרת, נוכחותם של תאי iNKT מגורים במהלך תקופה זו גרמה למקרופאגים שחדרו לבטא מספר אנזימים מדכאים, ביניהם IDO1 היה מספיק כדי לעכב תגובת תאי T אנטי-איים ולמנוע T1DM. מחקר זה מציע ש-IFN-, המפעיל החזק של ביטוי IDO1, יכול למלא תפקיד מגן או מזיק בהתפתחות סוכרת. שחרור IFN- חזק מוקדם לאחר זיהום ויראלי מגביר את ביטוי IDO1 כדי להפחית את הדלקת הנגרמת על ידי הנגיף. עם זאת, אם בשלב זה תאי iNKT אינם פעילים, ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים עשוי להגביר את הגיוס וההפעלה של תאי T פתוגניים, המייצרים IFN-. בתנאים אלה, IDO1 אינו מתבטא עוד בלבלב, וייצור IFN- יוביל להרס תאי [269].

אסטרטגיה נוספת ששימשה כדי לנטרל את הפיתוח של T1DM הייתה מווסת המיקרוביוטה של ​​המעיים. Dolpady et al. [270] נתן פרוביוטיקה מועשרת ב-Lactobacillaceae דרך הפה לעכברי NOD והראה שהשינוי במיקרוביוטה של ​​המעיים עיכב את ביטוי IL-1, בעוד שהוא הגביר את השחרור של IDO1 ו-IL-33 מהאינפלמזום. שינויים אלה במיקרו-סביבת המעי קידמו התמיינות של DCs טולרוגניים עם הפחתה בו-זמנית של התרחבות תאי Th1 ו-Th17 ברירית המעי ובתוך בלוטות הלימפה של הלבלב. תוצאות אלו הצביעו על אפשרות טיפולית חדשה בשימוש בפרוביוטיקה לוויסות נגד אוטואימוניות ולמניעת T1DM.

תצפיות שנעשו על מודלים של בעלי חיים אושרו במהלך מחקרים קליניים בחולים עם T1DM. בבני אדם, ידוע כי הביטוי והפעילות של IDO1 מציגים שונות בין-אישית גדולה יחסית, לעתים קרובות כתוצאה מפולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) בגן האנזים, במיוחד בתנאים פתולוגיים [271,272]. Orabona et al. [273] גילה כי בילדים עם T1DM, הביטוי ורמות החלבון של IDO1 היו נמוכות מאוד או נעדרות בתאי דם חד-גרעיניים (PBMCs) בתגובה ל-IFN-. הפגם של IDO1 נמצא בקורלציה לביטוי קולטן IL-6 גבוה יותר, וילדים עם SNPs ב-IDO1 נמצאים בסיכון מוגבר לפתח T1DM. בחולי T1DM החולקים הפלוטיפ IDO1 שכיח שכזה, דגירה של PBMCs במבחנה עם tocilizumab, נוגדן הומני שחוסם קולטן IL-6, הצילה את פעילות IDO1. באותו מחקר, הטיפול בעכברי NOD עם tocilizumab מנרמל את הגליקמיה באמצעות מנגנונים תלויי IDO. לפיכך, ה-SNPs התפקודי של IDO1 היו קשורים לקטבוליזם פגום של TRP ב-T1DM אנושי, וההשפעה הטיפולית של tocilizumab דרשה ביטוי IDO1 שלם. אנקווטיל וחב'. [274] דיווחו גם על ביטוי לקוי של IDO1 בתאי אנושיים של חולי T1DM בהשוואה לביקורות בריאים. ביטוי IDO1 היה קיים בעיקר בתאים מייצרי אינסולין וכמעט נעדר מאיונים חסרי אינסולין ברקמת הלבלב האנושית, במיוחד בחולים עם מספר נוגדנים עצמיים נגד תאים. יתרה מכך, אובדן מתקדם של ביטוי IDO1 נצפה במהלך T1DM, עם ירידה משמעותית של IDO1 בזמן שקדם להרס התאים [274]. זוסו וחב'. [275] תיאר ואפיין אוכלוסייה של MDSCs אנושיים, המכונים MDSCs fibrocytic, שנמצאים באופן תעתיק בין DCs, מקרופאגים ופיברוציטים. תת-קבוצה זו של MDSC מקדמת התמיינות של Tregs מתאי CD4 פלוס T תמימים ומעוררת נורמוגליקמיה במודל עכבר קסנוגני של T1DM. כדי להפעיל את התפקוד הפרוטולרוגני החזק שלהם, MDSCs פיברוציסטיים דורשים מגע ישיר עם תאי T מופעלים, מה שמוביל לביטוי והפרשה של IDO1.

במונוציטים ו-pDC שמקורם בדם היקפי של חולי T1DM, Badal ועמיתיו [276] צפו בביטוי מופחת של IDO1, אשר העיד כי לתאים אלו יש יכולת סובלנית מופחתת בהשוואה לעמיתיהם הבריאים הרגילים. לעומת זאת, pDCs של אותה קבוצת T1DM הראו תדירות גבוהה משמעותית של pDCs המבטאים IFN- מאשר לבקרות בריאים, בעוד שלמונוציטים הייתה תדירות דומה לתדירות הביקורת של תאים המבטאים IFN- -. מעניין לציין שבעקבות גירוי חוץ-גופני עם DNA עצמי מתאי תאים מתים וקומפלקסים של פפטיד LL37 (DNA-LL37), שני מונוציטים וגם pDCs מחולי T1DM הפגינו ביטוי גבוה יותר של IFN. יתר על כן, היכולת הפוסט-גירוי להצגת אנטיגן והיכולת הקו-גירוי של תאים אלה הייתה גבוהה יותר בקבוצת T1DM מאשר בביקורות, ובשלב התרבות המשותף, הם הצליחו להפעיל תאי CD4 פלוס T אוטולוגיים ולעורר אפופטוזיס של תאים מתורבתים. תוצאות אלו תומכות בתפקיד הבלתי מעורער של איזון מופרע בין התאים השייכים למערכת החיסון המולדת, אשר עשוי להיות כרוך הן בסובלנות חיסונית על ידי ביטוי של IDO1 או יכול להיות מוטה לכיוון פנוטיפ פרו-דלקתי על ידי ביטוי של IFN- בנסיבות מסוימות.

בהתחשב בכל הנתונים הללו ממודלים של בעלי חיים ומחקרים בבני אדם, נראה ששיקום מנגנוני מערכת החיסון של IDO1 עשוי להיות מועיל מבחינה קלינית בחולים עם T1DM.

4.3. IDO1 ו- Autoimmune Thyroiditis

מחלת השימוטו ומחלת גרייבס הן הצורות הנפוצות והשונות ביותר של דלקת בלוטת התריס האוטואימונית, שמובילות למוות של תירוציטים או לתפקוד יתר, בהתאמה [4]. עד כה, קיימים רק מחקרים בודדים שבהם נחקר תפקידו של IDO1 בהופעת מחלות אלו.

בחולים עם GD, היחס בין KYN בסרום ל-TRP, כמו גם ביטוי IDO1 בתאי B ו-DCs, עלו בהשוואה לנבדקים בריאים. לתאי CD4 פלוס T שמקורם בחולי GD יש ביטוי טריפטופאניל-tRNA synthetase (TTS) משופר ושגשוגם לא עוכב בנוכחות IDO1-מבטא DCs. לעומת זאת, לתאי CD4 פלוס T שמקורם בבקרות בריאות היה ביטוי TTS נמוך, ושגשוגם היה מעוכב בתנאים דומים [277]. מכיוון ש-TTS יכול לנטרל באופן תפקודי דיכוי חיסוני מתווך של IDO על ידי יצירת מאגר TRP, החוקרים הגיעו למסקנה שביטוי TTS מוגבר בתאי CD4 פלוס T עשוי למנוע דיכוי חיסוני מתווכת IDO1-, ומקשר בין חילוף חומרים מופרע של TRP למנגנון פתוגני המעורב בפיתוח GD. עם זאת, במחקר אחר, יחס נמוך יותר של KYN ל-TRP ועלייה משמעותית ברמות TRP זוהה בסמים מחולי HT ו-GD בהשוואה לביקורות תואמות [278]. החולים, בעיקר אלו עם מחלה קשה, מראים מספר מופחת של pDCs היקפי וביטוי לקוי של מספר מולקולות אימונו-רגולטוריות, כולל IDO1 על ידי תאים אלו. בעוד יותר pDCs וביטוי מופחת של מולקולות מווסתות זוהו ברקמת בלוטת התריס מחולים אלה. נתונים אלו מצביעים על כך שהפרופורציה והפנוטיפ הלא תקינים של pDCs עשויים לתרום לפתוגנזה של דלקת בלוטת התריס האוטואימונית.

מעניין לציין שהתסמינים של GD, בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, משתפרים משמעותית במהלך ההיריון ומופיעים מחדש לאחר הלידה, מכיוון שסינסיוטרופובלסטים של השליה יכולים לסנתז את המולקולות הפעילות האימונולוגית, כולל IDO1, המדכאות את התגובות החיסוניות. לעומת זאת, לא מתרחש שינוי קליני ב-HT במהלך ההריון, אם כי יש להעלות את המינון של levothyroxine במהלך ההריון, באופן דומה בכל צורות תת פעילות בלוטת התריס [279].

קופולה וחב'. [280] להעריך במבחנה את היכולת של תאי גזע לימבלים דמויי פיברובלסט אנושיים, הפנוטיפ המועדף על ידי מערכת החיסון, להפעיל אימונומודולציה על PBMCs מחולות HT נשיות ובקרות בריאות. לאחר חשיפה לציטוקינים Th1, תאים אלה ביטאו ציטוקינים שונים, כולל IDO1, תוך שמירה על הפנוטיפ השלילי שלהם עבור MHC class II ומולקולות קוסטימולטוריות. במהלך תרבות משותפת, תאים אלה דיכאו שגשוג ב-PBMCs פעילים בריאים, בעוד שחוסר האיזון Th של תאי T אוטו-ריאקטיביים מחולי HT שוחזר במלואו. תוצאות אלו הצביעו על הפעלה לא מתאימה של לימפוציטים T אוטו-ריאקטיביים בסביבה הדלקתית שנוצרה ב-HT, ומצביעות על כך שיצירת סביבה סובלנית יכולה להפוך את התקדמות המחלה.

דלקת בלוטת התריס האוטואימונית (EAT) נחקרה באמצעות עכבר הנקרא מודל NOD-H2h4 המתפתח באופן ספונטני. בעלי חיים אלו איבדו את ההתפתחות הספונטנית של סוכרת אך רכשו דלקת בבלוטת התריס. דלקת בלוטת התריס אוטואימונית בעכברים אלו היא מחלה אוטואימונית מתווכת תאי T שהורסת את זקיקי בלוטת התריס [281].

הוכח שחסימת CTLA-4 החמירה דלקת בלוטת התריס האוטואימונית בעכברי NOD-H2h4 וגרמה לביטוי חזק של IDO1 בבלוטות בלוטת התריס של עכברים וב-APC היקפיים. יתרה מכך, הביטוי המוגבר של IDO1 נצפה גם בבלוטת התריס של חולים עם מלנומה גרורתית, שקיבלו טיפול בנוגדן חוסם CTLA-4. המחברים פירשו את העלייה ב-IDO1 כמנגנון נגד ויסות, המגן מפני דלקת מוגזמת הנגרמת על ידי החסימה של CTLA-4. באופן דומה, עכברי NOD-H2h4 פיתחו צורה מוחלשת של בלוטת התריס כאשר הוזרקו אדנוווירוס המבטא IDO1 ישירות לבלוטת התריס לאחר תחילת מתן יוד במי השתייה. הביטוי המקומי של מולקולה חיסונית זו מגן ביעילות על בלוטות התריס מפני התקפות אוטואימוניות אך אינו משפיע על חסינות מערכתית [282]. לאחרונה, Qiu et al. [283] תיעד את התפקיד של IDO1-שגרמה להתרחבות של Tregs בהפחתה בתיווך Prunella vulgaris של דלקת בלוטת התריס האוטואימונית ניסיוני בחולדות. הם הראו כי מתן תרכובת צמחים זו גרמה לביטוי IDO1 mRNA וחלבונים בטחול ובמעי, הגביר את יחס ה-KYN/TRP בסרום וייצור של IL-10 ו-TGF-, וקידם את התרחבות ה-Trigs בטחול. מעניין לציין שרמות ה-MRNA של IDO1 ויחס KYN/TRP היו דומים בין קבוצת ביקורת בריאות לחולדות שלא טופלו עם EAT. כפי שהוסבר על ידי המחברים, הביטוי המוגבר של IDO1 היה מנגנון מפצה, שבאמצעותו חולדות עם EAT ניסו להפחית את התגובה החיסונית המופעלת מעצמה בתחילת המחלה. מנגנונים נגד רגולציה אלה מוצו ככל הנראה במהלך פיתוח EAT, מה שהוביל להפחתה בביטוי IDO1 לרמה שזוהתה בבעלי חיים בריאים.

לאור מעט המחקרים לעיל, נראה שהביטוי המקומי של IDO1 יכול להגן ביעילות על בלוטות התריס מפני התקפות אוטואימוניות. השערה זו נתמכת על ידי מחקר שנערך על רקמת קרצינומה של בלוטת התריס וקווי תאי קרצינומה של בלוטת התריס [284]. ביטוי הגנים IDO1 היה גבוה יותר ברקמת קרצינומה של בלוטת התריס בהשוואה לבלוטת התריס הרגילה, והוא היה קשור לצפיפות Foxp3 פלוס Tregs במיקרו-סביבה של הגידול. IDO1 התבטא גם בשורות תאי סרטן בלוטת התריס האנושיות במבחנה, ובשורת תאים עם הביטוי הגבוה ביותר של IDO1, זוהתה רמת ה-KYN המוגברת גם במצע התרבות התא, מה שמעיד על פעילות IDO1 פונקציונלית. התרבות המשותפת של קו תאים זה עם לימפוציטים T פעילים הביאה לחסימת התפשטות לימפוציטים, בעוד שההתמיינות של Tregs גדלה. ההשפעה החיסונית המוזכרת לעיל הייתה בתיווך הגורם המסיס - KYN.

לפי מיטב הידע שלנו, בספרות הזמינה, אין נתונים עד כה בנוגע למשמעות של הפעלת KP בתיווך IDO1- בהתפרצות והתקדמות של אנדוקרינופתיות אוטואימוניות אחרות, מלבד המחקר של Gupta וחב'. [285], הדגמה תגובתיות של IDO1 בצינורות הלבלב של חולים עם דלקת לבלב אוטואימונית מסוג 2.

5. מסקנות ונקודות מבט לעתיד

מחלות אוטואימוניות נובעות בדרך כלל מאובדן סבילות עצמית, מה שמוביל ליצירת לימפוציטים בעלי תגובה עצמית וייצור נוגדנים עצמיים הגורמים לנזק לרקמות. הפעלה מתווכת IDO של KP הוכחה כחשובה בקישור בין תהליכים חיסוניים מולדים וסתגלניים, כגון עיכוב תגובות תאי T לגירוי אנטיגני, אפנון תפקודי APC, יצירה ותחזוקה של פעילות מדכא Treg ועיכוב של פרו-דלקת ייצור ציטוקינים. לפיכך, נראה כי מניפולציה של ציר IDO1/KYN/AhR היא אסטרטגיה מבטיחה לטיפול במגוון מחלות אוטואימוניות כרוניות, כולל אנדוקרינופתיות אוטואימוניות. למרות שרוב המחקרים המדגימים קשר בין שינויים בחילוף החומרים של TRP באמצעות KP לבין ויסות חיסוני בוצעו במבחנה או במודלים ניסיוניים של בעלי חיים, כמה מהנתונים שנאספו מצביעים על כך שניתן להעבירם לבני אדם. זה פותח אפשרויות מעניינות ליישומים טיפוליים של מעוררי IDO1 במצבים שבהם מנגנוני סבילות חיסונית נכשלים, כגון אנדוקרינופתיות אוטואימוניות. לבד, או בשילוב עם טיפולים אחרים שכבר קיימים, גישה זו עשויה ליצור שילוב טיפולי חדש, שיכלול מספר היבטים של התהליך הפתוגני, ויספק הגנה מלאה יותר ומניעה אפשרית של הופעת המחלה.

תרומות מחבר:

המשגה, AK; כתיבה-הכנת טיוטה מקורית, א"ק; הדמיה, AK; כתיבה - סקירה ועריכה, IK כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית:

לא ישים.

הצהרת הסכמה מדעת:

לא ישים.

הצהרת זמינות נתונים:

לא ישים.

ניגוד עניינים:

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. וואנג, ל.; וואנג, FS; Gershwin, ME מחלות אוטואימוניות אנושיות: עדכון מקיף. ג'יי מתמחה. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]

2. רוז, NR חיזוי ומניעה של מחלות אוטואימוניות במאה ה-21: סקירה ותצוגה מקדימה. אמ. J. Epidemiol. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. מחלות אנדוקריניות אוטואימוניות. מינימום אנדוקרינול. 2018, 43, 305–322.

4. אנטונלי, א.; פרארי, SM; קוראדו, א.; די דומניקאנטוניו, א.; Fallahi, P. הפרעות אוטואימוניות בבלוטת התריס. אוטואימונית. Rev. 2015, 14, 174–180. [CrossRef]

5. אידה, מ.א.; Macharia, BN הפרעות אוטואימוניות בבלוטת התריס. ISRN אנדוקרינול. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, מחלת ל. גרייבס. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]

7. וידיה, ב.; Pearce, SH אבחון וניהול של תירוטוקסיקוזיס. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. אנטונלי, א.; פלאחי, פ.; אליה, ג.; Ragusa, F.; Paparo, SR; רופילי, I.; פטריציו, א.; גונלה, ד.; גיוסטי, ג; Virili, C.; et al. מחלת גרייבס: ביטויים קליניים, פתוגנזה חיסונית (ציטוקינים וכימוקינים) וטיפול. השיטות הטובות ביותר. מילון קלינ. אנדוקרינול. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; פטרוצ'לי, ר.; ורוטי, א.; קיארלי, פ.; Marziliano, C. גורמים גנטיים וסביבתיים משפיעים על הופעת סוכרת מסוג 1. רופא ילדים סוכרת 2016, 17, 559–566. [CrossRef]

10. רוג'רס, MAM; קים, סי; Banerjee, T.; Lee, JM תנודות בשכיחות סוכרת מסוג 1 בארצות הברית משנת 2001 עד 2015: מחקר אורך. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; לינץ', KF; שץ, ד"א; אילונן, י. לרנמרק, Å.; הגופיאן, וושינגטון; Rewers, MJ; היא, JX; סימל, OG; טופארי, ג'; et al. השכיחות של 6-שנה של נוגדנים עצמיים הקשורים לסוכרת בילדים בסיכון גנטי: מחקר TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]

12. זיגלר, א.ג; רוורס, מ.; סימל, או.; סימל, ט.; Lempainen, J.; סטק, א.; וינקלר, ג; אילונן, י. Veijola, R.; קניפ, מ.; et al. המרה סרוקית לנוגדנים עצמיים של מספר איים וסיכון להתקדמות לסוכרת בילדים. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]

13. אינסל, ר"ע; Dunne, JL; אטקינסון, MA; צ'יאנג, JL; דאבליה, ד; גוטליב, הרשות הפלסטינית; גרינבאום, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; לרנמרק, Å.; et al. שלב סוכרת קדם-סימפטומטית מסוג 1: הצהרה מדעית של JDRF, האגודה האנדוקרינית והאגודה האמריקאית לסוכרת. טיפול בסוכרת 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]

14. Husebye, ES; אנדרסון, MS; Kämpe, O. Autoimmune Polyendocrine Syndrome. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]

15. Cutolo, M. Autoimmune polyendocrine syndromes. אוטואימונית. Rev. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. בן-סקוברונק, א.; מיכלצ'יק, א.; פיקרסקי, ר.; ויסוקה-לוקאסיק, ב.; Banecka, B. Type III Polyglandular Autoimmune Syndrome בילדים עם סוכרת מסוג 1. אן. Agric. סביבה. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Betterle, C.; פרסטו, פ.; Furmaniak, J. אפידמיולוגיה, פתוגנזה ואבחון של מחלת אדיסון במבוגרים. J. Endocrinol. תחקור. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. המר, ב.; קרשנשטיינר, מ.; Korn, T. תפקיד התגובות החיסוניות המולדות והסתגלניות במהלך של טרשת נפוצה. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]

19. Schön, MP חסינות מסתגלת ומולדת בפסוריאזיס והפרעות דלקתיות אחרות. חֲזִית. אימונול. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. פאן, ל.; גוש; וואנג, JH; שו, מ.; Yang, SR פתוגנזה אימונולוגית וטיפול בזאבת אדמנתית מערכתית. World J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]

21. Gianchecchi, E.; דלפינו, DV; Fierabracci, A. NK cells במחלות אוטואימוניות: קישור תגובות חיסוניות מולדות ואדפטיביות. אוטואימונית. Rev. 2018, 17, 142–154. [CrossRef]

22. וואהרן-הרלניוס, מ.; Dörner, T. מנגנונים אימונופתוגניים של מחלה אוטואימונית מערכתית. Lancet 2013, 382, ​​819–831. [CrossRef]

23. פרארי, SM; פלאחי, פ.; אליה, ג.; Ragusa, F.; רופילי, I.; Paparo, SR; Antonelli, A. הפרעות אוטואימוניות של בלוטת התריס וסרטן. סמינר. סרטן ביול. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. שמש, ל.; שי, ש; הוא גרם.; לי, ז; כנופיה, X.; שמש, ג; גואו, ו.; Wang, G. Two to Tango: דיאלוג בין חסינות מסתגלת וחסינות מולדת בסוכרת מסוג 1. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Routy, JP; רוטי, ב.; גרציאני, GM; Mehraj, V. The Kynurenine Pathway היא חרב פיפיות באתרים בעלי זכויות חיסוניות וסרטן: השלכות על אימונותרפיה. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. גונזלס, א.; וארו, נ.; אלגרה, ע.; דיאז, א.; Melero, I. דיכוי חיסוני מנותב דרך מסלול kynurenine: גישה ביוכימית ופתופיזיולוגית. עו"ד קלינ. Chem. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; קמה, IP; נולן, EA; דיין, PP מטבוליזם טריפטופן בדלקת: מסמן ביולוגי למטרה טיפולית. חֲזִית. אימונול. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. מערכת kynurenine ו- Immunoregulation. J. Neural. Transm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]

29. בו, ל.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway and Updates of Kynurenine Pathway in Neurologic Diseases. חֲזִית. אימונול. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. מונדנלי, ג'; יאקונו, א.; Carvalho, A.; Orabona, C.; וולפי, סי; פאלוטה, MT; מטינו, ד.; אספוסיטו, ש.; Grohmann, U. מטבוליזם של חומצות אמינו כיעד תרופתי במחלות אוטואימוניות. אוטואימונית. Rev. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com