מערכת הגליוקסלאז במחלות הקשורות לגיל: התערבות תזונתית כאסטרטגיית אנטי-אייג'ינג חלק 2

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

3. ביולוגיה של מערכת הגליוקסאלז בהזדקנות ומחלות הקשורות לגיל

3.1. המעורבות של מערכת הגליוקסאלז בהזדקנות ומחלות הקשורות לגיל

תהליך ההזדקנות מאופיין בפגיעה הדרגתית בתכונות התפקוד של תאים, רקמות ואיברים שלמים. זה עשוי להתחיל בפגיעה בתהליכים תאיים, כגון תפקוד מיטוכונדריאלי, פרוטאוסטזיס ומערכות ניקוי רעלים. בין העלבונות או הלחצים הקשורים לפשרות אלו ניתן למנות ירידה הקשורה לגיל בפעילות GLO1, AGEs שמקורם ב-MG וחוסר תפקוד רקמות הקשור לגיל [109]. לדוגמה, Morcos et al. מצאו ירידה רחבה של ביטוי ופעילות GLO1 ב- Caenorhabditis elegans עם הגיל וכי ביטוי יתר של Glo1 הגדיל את תוחלת החיים החציונית והמקסימלית [110]. בנוסף, אובדן Glo1 הפחית את תוחלת החיים והוכיח כי הירידה בפעילות GLO1 מגבירה את ייצור ROS המיטוכונדריאלי, ובסופו של דבר מפחיתה את תוחלת החיים. Sharma-Luthra et al. הראה פעילות GLO1 מופחתת בכבד ובטחול של עכברים במהלך תוחלת החיים. עם זאת, פעילות GLO1 גדלה בכליות לאחר 24 חודשים[111]. פעילות GLO1 של רקמת כבד חולדה יורדת עם הגיל, כמו גם תחת היפוקסיה בחולדות צעירות [112]. פעילות GLO1 ירדה גם במהלך ההזדקנות בכ-50 אחוז ברקמות הכבד של 80-עכברים בר-טיפוס בני שבוע, בהשוואה לעכברי 10-בר-טיפוס בני שבוע [79]. הפחתה זו ב-GLO1 הייתה בולטת ביותר בכבד. זה נצפה גם בעכברים סוכרתיים [79]. מעניין לציין שהירידה שנצפתה בפעילות GLO1 הייתה קשורה לאובדן זרחן של GLO1 עם ההזדקנות. זרחון GLO1 לא נבדק ברקמות אחרות. נותר להבהיר אם הבדלים תלויי רקמות ביחס של שינוי זה לאחר שעתוק יכולים להיות מאחורי ההבדלים בפעילות GLO1.

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

בבני אדם, מספר מחקרים חקרו את השפעת ההזדקנות על GLO1. מחקרים אלו מצאו הפחתה בפעילות GLO1 ברקמות מרובות, כגון רקמות עורקים, עדשות, מוח ותאי דם אדומים עם הגיל [113-119]. עם זאת, ניתוח שיטתי להבהרת שינויים in vivo בפעילות GLO1 הקשורה לגיל לא פורסם עד היום. השמנת יתר היא גורם סיכון למחלות כרוניות במהלך ההזדקנות וישנן עדויות מתגברות התומכות בקשר גנטי בין גלול להשמנה [20,120,121]. מטה-אנליזה של לוקוסים של תכונה כמותית בעכברים קישרה את Glo1 לפנוטיפים הקשורים להשמנה [122]. בבני אדם, GLO1 היה קשור להיקף הזרוע העליונה ולעובי קפל העור העל-איליאק, ומדידות אנתרופומטריות שימשו כסמנים ליתר לחץ דם [123]. בעכברי ob/ob חסרי לפטין, מודל של השמנת יתר של עכברים, חלבון GLO1 ירד בכבד [124]. בנוסף, נצפתה עלייה מוגברת במשקל בעכברים חסרי Glo הניזון עם דיאטות עתירות שומן וירידה במשקל ובשומן בעכברים מהונדסים המבטאים יתר על המידה Glo1 עם דיאטה עתירת שומן [125,126], התומכים בתפקיד פונקציונלי של GLO1 ולחץ דיקרבוניל בהשמנה . בסך הכל, עדויות אלו מצביעות על כך שהוויסות הפחת של GLO1 עלול להוביל לתפקוד לקוי של תאים ורקמות הנגרם על ידי מתח דיקרבוניל, שהוא מניע פוטנציאלי להשמנה [20,121].

בהתחשב בכך שרמת ה-AGEs תלויה בריכוז הגלוקוז בדם, ביטוי ופעילות GLO1 נחקרו גם לגבי סוכרת. כמה מחקרים הראו שביטוי יתר של זוהר בחולדות ועכברים מהונדסים עלול לעכב את התפתחותם של סיבוכים מיקרו-וסקולריים בסוכרת, כגון נפרופתיה, רטינופתיה ונוירופתיה [104,108,127]. מחקרים חוץ גופיים הראו שהירידה בפעילות GLO1 גרמה להצטברות של MG בתאי אנדותל בטיפול בגלוקוז גבוה [61,128,129]. לעומת זאת, ביטוי יתר של GLO1 בתאים אלה במהלך לחץ גליקציה במבחנה עיכב את היווצרות AGEs [61]. בנוסף, ניתוח במבחנה הראה שביטוי יתר של GLO1 הפחית סיבוכים של כלי הדם בתנאים היפרגליקמיים [107]. מספר מחקרים במודלים סוכרתיים של עכברים וחולדות הראו שחלבון או פעילות GLO1 ירדה ברקמות שונות, כולל כליות, עצב סיאטי, כבד ורקמות חוץ-כליות [15-17,107,130]. ​​מצד שני, אדום לתאי דם של עכברים סוכרתיים הייתה פעילות GLO1 גבוהה יותר מאשר לעכברים שאינם סוכרתיים [131]. לגבי מחקרים בבני אדם, פעילות GLO1 גדלה בתאי דם אדומים אצל אנשים עם סוכרת בהשוואה לנבדקים בריאים [116]. בנוסף, לחולים עם סוכרת וסיבוכים מיקרו-וסקולריים הייתה פעילות גבוהה משמעותית של GLO1 בתאי דם אדומים בהשוואה לחולים ללא סיבוכים, מה שמעיד על תגובה מפצה פוטנציאלית ללחץ דיקרבונילי מוגבר [116]. יחד, ממצאים אלה תואמים לעלייה ברמת הגלוקוז, ומעוררים אפקט הורמטי [80].

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

כל המחקרים האפידמיולוגיים שפורסמו מצביעים על כך שאנשים שצורכים דיאטות עם אינדקס גליקמי נמוך מוגנים מפני AMD, ואפילו מפני התקדמות של AMD[132,133]. בהתאם לנתונים אלו, ככל שמנויים יותר לים התיכון, הדיאטה עם האינדקס הגליקמי נמוך יותר, וההגנה טובה יותר מפני AMD מוקדם או מאוחר[134]. נצפה גם ההיפך. נתונים אלה מרמזים שיש קשר בין היכולת שלנו לעבד גלוקוז לבין הסיכון ל-AMD. הם גם מציעים שהגנה מפני עודף גלוקוז או מטבוליטים של גלוקוז, על ידי GLO1, תהיה מועילה. קיימת ספרות מוגבלת לגבי תפקידה של מערכת הגליוקסאלז במחלות עיניים. עם זאת, העדויות הולכות וגדלות מצביעות על קשר בין הפגיעה במערכת הגליוקסאלז לבין התפתחות DR. הביטויים של GLO1 ו-GLO2 מווסתים מטה בחולים עם DR, מה שמצביע על כך שחוסר תפקוד במערכת ניקוי רעלים זו עשוי להיות מאחורי התפתחות רטינופתיה בבני אדם [135,136]. מעניין לציין שפולימורפיזם המשבש את פעילות מקדם GLO1 נקשר עם רטינופתיה בנבדקים עם סוכרת [137]. פעילות GLO1 גדלה בתמציות רשתית ממודל עכבר שהיה מוגן מפני vasoregression הנגרמת על ידי היפרגליקמיה (סימן היכר של DR) על ידי אובדן של ערוצי TRPC (Transient Receptor Potential-Canonical) [138]. באופן ישיר יותר, מודל עכברוש מהונדס המביע יתר על המידה GLO1 עיכב היווצרות AGE ברשתית ומנע נגעי DR [108]. בסך הכל, אנו משערים שהגברת פעילות GLO1 יכולה להפחית את ה-AGE של הרשתית בהקשר של סוכרת ולמנוע פתולוגיות הקשורות ל-AGE [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>פולימורפיזם C היה קשור לסיכון מוגבר לסיבוכי CVD [140]. מחקרים נוספים הראו שיעור תמותה גבוה בחולים עם מוטציה הומוזיגוטית GLO1 419CC [141]. בנוסף, מספר מחקרים בבעלי חיים מצביעים על תפקידו של GLO1 ב-CVD. בעכברים חסרי אפוליפופרוטאין E (ApoE-/-), מודל עכבר מבוסס של טרשת עורקים, עיכוב GLO1 על ידי bromobenzyl-glutathione cyclopentyl diester הגביר את הידבקות כלי הדם והגברת האתרוגזה [142]. בנוסף, נראה כי ביטוי יתר של GLO1 משמר את תפקוד הלב לאחר אוטם שריר הלב על ידי הגברת כלי הדם [143]. יתר על כן, GLO1 מווסת למטה בהיפוקסיה הקשורה לאיסכמיה של רקמות [75,144].אנטי אייג'ינג cistancheיחד מחקרים אלה מרמזים על תפקיד חשוב עבור GLO1 ב-CVD.

מספר מחקרים מצביעים על תפקיד ל-GLO1 במחלות ניווניות, כגון אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD) והוצע כי לחץ דיקרבוניל עשוי להיות סימן היכר של AD[145]. הביטוי והפעילות של GLO1 ירדו בשני השלבים המתקדמים של AD ועם העלייה בגיל בהשוואה לבקרות תואמות גיל[117,118]. רמות GLO1 ירדו בקליפת המוח של בני אדם מבוגרים בהשוואה למוחות צעירים. רמות גבוהות של GLO1 נמצאו בחולי אלצהיימר וכמות ה-GLO1 ירדה גם היא עם הגיל[119]. עם זאת, מספר מודלים של בעלי חיים מצביעים על כך שביטוי GLO1 מוגבר במחלה ניוונית. ביטוי GLO1 גדל במוחם של עכברים טרנסגניים טאו מוטנטים P301L אשר מפתחים סבכים נוירו-פיבריריים, סימן היכר היסטופתולוגי של AD ודמנציה [118]. בנוסף, Ciavardelli et al. מצא ביטוי מוגבר של GLO1 במוח הקטן של עכבר AD טריפל-טרנסגני, המבטא פרסינילין מוטנטי (M146V), חלבון מבשר עמילואיד (ראה), וטרנסגנים tau(P301L) ופיתח התקדמות נוירופתולוגית של AD[146]. עכברי PD עם מחסור ב-synuclein ניסיוני הגדילו את ביטוי GLO1 ברקמת המוח בהשוואה לבקרות מסוג בר, מה שמרמז של-synuclein עשוי להיות תפקיד בוויסות מתח דיקרבוניל בתיווך MG ובכך היענות ללחץ עלתה בביטוי GLO1 [147].

מחקרים שונים חקרו קשר בין GLO1, תפקוד המוח, התנהגות ומצב פסיכו-סוציאלי. GLO1 נקשר עם חרדה למרות שהספרות נותרה שנויה במחלוקת. כפילויות של GLO1 היו קשורות להתנהגות דמוית חרדה בזנים של עכברי מעבדה [148]. עכברים מהונדסים המבטאים יתר על המידה גלול הציגו פנוטיפ של חרדה.cistanche benefíciosירידה ב-MG, אגוניסט לקולטן GABAA, במוח על ידי ביטוי יתר של GLOl הוצעה כדי להסביר את הקשר למצב החרדה [105]Kollmannsberger et al. הבחינה שהחדרה של כפילות זוהר למודל עכבר לא גרמה לפנוטיפ החרדה בעכברים אלה [149], מה שמרמז על ספי מינון גנים פוטנציאליים. ספרות קודמת הצביעה על קשר בין הגברת ביטוי GLO1 לבין חרדה; וההפך, חרדה קשורה לירידה בביטוי GLOl[150,151]. GLOl נקשר גם להפרעות המשפיעות על מצב הרוח. מחסור קליני חריג ב-GLO1, עקב מוטציה נדירה של שינוי מסגרת של GLO1, היה קשור לסיכון גבוה לסכיזופרניה חמורה [26]. מחקר אחר הראה שביטוי GLOl של לויקוציטים בדם היקפי ירד בחולי הפרעה דו-קוטבית [152]. מחקר שנערך לאחרונה הראה שטיפול ב-MG הפחית את רמות הדופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית של עכברים יחד עם ירידה של כ-25% בחלבון GLOl, וכתוצאה מכך ליקויים בזיכרון והתנהגות דמוית דיכאון [153]. בנוסף, חלבון GLO1 והפעילות ברקמות המוח הופחתו במודל העכבר ההזדקן המושרה על ידי D-גלקטוז [154]. כל המחקרים הללו מצביעים על תפקיד רלוונטי של מערכת הגליוקסאלז בתפקוד המוח.

GLOl נחקר ונקשר למחקרים על צמיחת גידול וטיפול בסרטן (נסקרו ב-[155]). הגן האנושי GLO1 הוא נקודה חמה לשונות מספר העתקות, כפי שאושר במחקרי אוכלוסיה אנושיים [156,157], והגברת ביטוי GLO1 הקשור לגידולים אנושיים [158]. נראה כי למערכת הגליוקסלאז יש תפקיד כפול בסרטן: תפקוד מדכא גידולים באוכלוסייה בריאה ומתווך של עמידות לריבוי תרופות בסרטן מבוסס. בקצרה, תאי גידול דורשים שיעור גבוה של ניקוי רעלים של MG כדי לנטרל את השיעור הגליקוליטי הגבוה.Cistanche Extract Anti Radiationפעילות וביטוי GLO1 מוגברים בדרך כלל בתאי גידול רבים. זה מפחית את רמות ה-MG התוך-תאי ונמנע מאפופטוזיס המושרה על ידי MG [20]אכן, ביטוי יתר של GLO1 ניסיוני מפחית את רמות ה-MG התוך-תאי, מה שמפחית את ההפעלה של מסלול p38 MAPK-NFKB, מעכב את החלבונים הפרואפופטוטיים Bax ו-p53, ובסופו של דבר, משפר את ביטוי חלבון אנטי-אפופטוטי Bcl-2 [159,160] יתר על כן, ביטוי יתר של GLOl בגידולים אנושיים מקושר בדרך כלל להגברת הגנים של Glol [158]. ביטוי יתר של GLO1 יכול להירכש גם על ידי טרנספורמציה ממאירה מקושרת אונקוגנים [161] וטיפול כרוני עם תרופות נוגדות גידול [162]. אחד הגורמים המעכבים GLOl הראשונים שפותחו בתאי גידול היה ה-Sp-bromobenzyl glutathione cyclopentyl diester שמוביל לאפופטוזיס בתאי סרטן GLO1-המבטאים יתר על המידה[164].

3.2.מודלים מהונדסים גנטית לחקר ביולוגיה של מערכת גליוקסלאז

ספרות הולכת וגדלה מצביעה על כך שהצטברות של AGEs רעילים משפיעה על תפקוד התא בכל הרקמות, וממלאת תפקיד פתוגני בהתקדמות של הזדקנות מולקולרית ותאית [109]. עם זאת, עד כה, חסרים כלים תרופתיים מתאימים להפחתת היווצרות AGEs או להאיץ את הפירוק ה-AGEs בהקשר קליני. מסיבות אלו, היה מאמץ משמעותי לפתח מודלים גנטיים לחקר תפקוד מערכת גליאוקסלזה in vivo. מודלים תאיים ובעלי חיים שימשו כדי להוכיח את המעורבות הסיבתית של MG ו-AGE בהפרעות פתולוגיות מרובות. בטבלה 1 מסוכמים מחקרים רלוונטיים המתמקדים בקשר בין תאים מהונדסים גנטית של Glol ומודלים של בעלי חיים (Glow knockdown, KD; Glol knockout, KO; גלול ביטוי יתר), הצטברות של MG ו-AGEs רעילים ברקמות, אפנון תוחלת חיים באורגניזמים מניעה או התפתחות של מחלות הקשורות לגיל.

לגבי מחקרי Glo1 KD, ישנם מספר מחקרים המראים שהמחסור ב-GLO1 מאיץ את הצטברות של AGEs שמקורם ב-MG ו-MG. דווח כי הצטברות תוך תאית של MGby GLO1 KD משבשת הומאוסטזיס של קולגן ב-L6 myoblasts [165]Nigro et al. מצאו גם רמות מוגברות של MGand AGEs בתאי אנדותל אבי העורקים של עכבר GLO1 KD [166]. GLO1 KD בעכברים שאינם חולי סוכרת גרמו לשינוי בחלבונים גלומרולריים על ידי MG, מה שגרם לשינויים במורפולוגיה של הכליות בדומה לנפרופתיה סוכרתית [127]

לאחרונה, טכנולוגיית CRISPR-Cas אפשרה יצירת אורגניזמים גלו1 KO ברי קיימא [167]. באופן מוזר, חלק מהנתונים הן בתאי KO והן במודלים של בעלי חיים לא הראו רמות מוגברות של MG ברקמות, מה שמצביע על כך שדרכים חלופיות, כגון אלדוזה רדוקטאז ו-DJ-1 עשויות להגביר את היעילות הקטליטית ולהגן על חלבונים מפני גליקציה [{ {4}},92,94,168]. Galligan וחב' מצאו שהמחסור ב-GLO1 בתאי HEK293 עשוי לגרום לפעילות דגליקאז של DJ-1, להפחית את שקיעת MG-H1 על כרומטין [86] ו-Shu-macher וחב' ראו אלדוזה רדוקטאז מוגבר פעילות בכבד ובכליות של עכברי Glo1 KO [94]. עליות ברקמות Minn, כמו גם הידרואימידאזולונים שמקורם ב-MG ובחלבונים שמקורם ב-AGE, נצפו בבעלי חיים שמהם גלול היה KO [93,169]. כמו כן נצפו הצטברות שומנים והיפרגליקמיה בשלב מאוחר יותר בחיים [169]. באופן דומה, האכלת יתר של Danio rerio Glo1 KO הביאה לעלייה ברמות MG ברקמה שגרמה להיפרגליקמיה, עמידות לאינסולין ושינוי בכלי הדם ברשתית [93].

לעומת זאת, מחקרים מרובים המשתמשים בביטוי יתר של הגן Glo1 הראו השפעות הגנה. Morcoset al. הראה שביטוי היתר של Glow הגדיל את תוחלת החיים ב-Caenorhabditis elegans, והפחתת glyoxal ו-MG-נגזרים הידרואימידאזולונים, שינוי חלבון שמקורו ב-MG, כמו גם סמנים ביולוגיים של עקה חמצונית [110]. במודלים של סוכרת, ביטוי יתר של Glo1 הפחית שינויים בחלבון גלומרולרי על ידי MG, הפחית את סמני הלחץ החמצוני ומנע התפתחות של פתולוגיה של כליות סוכרתית [127].cistanche herbaבהתאם לתצפיות אלו, לעכברים עם ביטוי יתר של Glol היו רמות נמוכות יותר של MG במוח [105]. Vulesevic et al. מצאו הפחתה של סמנים ביולוגיים במחזור של דלקת, כגון VCAM-1(מולקולת הדבקה של תאי כלי דם 1) ו-E-selectin (מולקולת הידבקות אנדותל-לויקוציטים 1), והפחתת ביטוי RAGE בעכברים המבטאים יתר Glo1 סוכרתיים [170 ]. מחקרים אחרים עם מודלים של חולדות המבטאים יתר על המידה GLO1 הביאו תוצאות דומות, והראו ירידה בריכוז של glyoxal ו-MG-Hydroimidazolones ברקמות, הפחתה ביצירת AGE ומניעת תפקוד לקוי של הכליות והאנדותל בתגובה לסוכרת הנגרמת [103,104,108]. נזק מופחת נצפה גם בנוירוגליה סוכרתית ברשתית ובתאי כלי הדם עם ביטוי יתר של Glo1 [108]. בתאים המבטאים יתר על המידה Glo1, רמות MG ירדו ועיכבו שינויים בחלבון הנגרמות על ידי MG [171,172]. לבסוף, העלאת הוויסות של GLO1 ואלדוזה רדוקטאז היו מגנים מפני שינויים בנפרופתיה סוכרתית בחולי סוכרת [173] מה שמרמז כי הגברת מערכת זו יכולה להיות גישה טיפולית אפשרית לעיכוב התפתחות של מחלות הקשורות לגיל.

4. התערבות תזונתית לשיפור מערכת הגליוקסלאז והפחתת הצטברות של AGEs

יש עניין הולך וגובר בגילוי מווסתים של מולקולות קטנות עם יכולת לווסת מערכות גליאוקסלאז. הוא וחב' סיכמו לאחרונה מבחני מיקרו-לוחים בעלי תפוקה גבוהה לזיהוי מווסתים חדשים, מבנים כימיים וקשר המבנה-פעילות בין חלבון GLO1 למאפננים (נסקרו ב-[174]).צמיחת הפין cistancheמחקרים אלו שימושיים לתכנון תרופות ואופטימיזציה של מינונים טיפוליים עבור תרכובות אלו יחייבו ניסויים קליניים בבני אדם. עם זאת, התערבויות תזונתיות המבוססות על תוספי מזון או שינויים בתזונה עשויות להוות מקור חלופי למספר משפרי פעילות גליוקסאלז כדי למנוע או להקל על נזקים הנובעים מגליקציה עם הגיל. בחלק זה, אנו מסכמים את מצב הידע הנוכחי על פעילויות האנטי-גליקציה של תרכובות תזונתיות שונות.

4.1.איזוטיוציאנטים

Isothiocyanates הם תרכובות טבעיות הנוצרות על ידי המרה אנזימטית של גלוקוזינולטים, מטבוליטים המועשרים מאוד בירקות המצליבים. Sulforaphane ו-allyl isothiocyanate הם שני איזותיוציאנטים תזונתיים שהוכחו כמגבירים את הפעילות של GLO1 באופן תלוי ב-NRF2- ומונעים נזק ל-DNA הנגרם כתוצאה מלחץ גליקציה [65,71,175]. ניתוח פרוטאומי זיהה את GLO1 כחלבון המתבטא באופן דיפרנציאלי בתאים שטופלו בסולפורפאן [176]. Sulforaphane נוגד נזקים הנגרמים על ידי גליקציה על ידי הורדת הזרחון של מסלולי איתות MAPK (ERK1/2, JNK ו-p38) וכתוצאה מכך, משפר את מערכת הגליוקסאלז בקרדיומיוציטים ראשוניים של חולדה יילודים ותאי נוירובלסטומה SH-SY5Y [71,176]. יש לציין, ההשפעה של sulforaphane עשויה להיות תלויה בתאים, שכן הדגירה של איזותיוציאנטים אלה לא השפיעה על פעילות GLO1 בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי מבודדים מאנשים בריאים [72].

4.2.פוליפנולים

פוליפנולים הם תרכובות טבעיות המצויות במזונות מהצומח. הם כוללים פלבנואידים, חומצה פנולית, אמידים פוליפנוליים ופוליפנולים אחרים. למרות שספרות עצומה מודיעה על פעולתם של פוליפנולים על תפקוד גליאוקסלאז, תפקידם של פוליפנולים נותר שנוי במחלוקת. מצד אחד, מחקרים מדווחים שחלק מהפוליפנולים יכולים לעכב את פעילות הגליוקסאלז במבחנה. כורכומין, פוליפנול נפוץ כחומר טעם למזון, כמו גם פלבנואידים אחרים כמו בייקלאין הראו פעילות ביולוגית המעכבת GLO1 [177-180]. מתן אוראלי של naringenin, פלבנואיד הקיים בפירות הדר, הפחית את הפעילות האנזימטית של GLO1 והגדיל את תוצרי הביניים של AGEs בשני מודלים של גידולי עור בעכברים [181]. מצד שני, ספרות הולכת וגוברת מדווחת שרבים מהמיקרו-נוטריינטים הללו משפרים את פעילות GLO1. רזברטרול, המצוי בענבים, פירות יער ובוטנים, מגביר את מערכת הגליוקסאלז באמצעות וויסות העל של מסלול ה-ERK והטרנסלוקציה הגרעינית של NRF2. הדלדול של NRF2 מבטל את הרגולציה המושרה על ידי רסברטרול של ביטוי גליוקסאלז [182]. היעילות של רזברטרול הוכחה הן in vivo בטיפול פומי בחולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין-ניקוטיןמיד והן במבחנה במספר סוגי תאים [17,183,184]. דוח עדכני מוסיף רמזים מולקולריים חדשים ומצביע על כך ש-SIRTl ממלא תפקיד בתגובה היעילה של רסברטרול כנגד ציטוטוקסיות שמקורה בגליקציה [185]. פוליפנולים אחרים נמצאו גם הם ביו-אקטיביים באופן תלוי-glyoxalase. פוליפנול מבודד מאצות הים האכילות Ishige oka-mural, diphlorethohy droxycarmalol, מעכב את סטרס הגליקציה במבחנה באופן 2-תלוי ב-NRF [186] ופוליפנולים מפירות יער ילידים בצ'ילה הגבירו גם הם את פעילות GLO1 והיו מגינים בציטוטיל בקיבה אנושית. תאים[187]. דיווחים אחרונים התמקדו בפוטנציאל הטיפולי של פוליפנולים בהפרעות נוירודגנרטיביות. רזברטרול, כורכומין, קפסאיצין ואפיגאלוקטצ'ין גאלאט מעוררים השפעות נוירו-הגנה באמצעות אינדוקציה של 2-NRF במודלים ניסיוניים של מחלת אלצהיימר ופרקינסון (נסקרו ב-[188,189]).

פלבנואידים, המעמד הנפוץ ביותר של תרכובות פוליפנוליות בתזונה האנושית, נמצאים בתה, פרי הדר, מיצי פירות הדר, פירות יער, יין אדום, תפוחים וקטניות. פלבונואידים משכו תשומת לב בעשור האחרון, בין השאר, בשל יעילותם נגד לחץ גליקציה. פלבנואידים מסווגים בתת-קבוצות שונות לפי המבנה הכימי שלהם (אנטוציאנידינים, אנתוקסנטינים, פלבנונים, פלבנולים ופלאבנים) ודווח כי חברים כמעט בכל תת-מחלקה מווסתים את GLO1.

ציאנידין שייך לקבוצת האנתוציאנידין ונמצא בהרבה פירות יער אדומים ופירות אחרים. ציאנידין מפעיל אפקט מגן מפני לחץ גליקציה על ידי הגברת הפעילות של GLO1 אך ללא שינויים בביטוי ה-MRNA של Glo1 בתאי הלבלב של חולדה [190]. דווח כי אנתוציאנין מעורר פעילויות טיפוליות במגוון רחב של הפרעות במערכות העצבים, כגון איסכמיה מוחית, מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון [191]. אנתוציאנינים מונעים רעילות עצבית, אך יש מידע מוגבל על ההשפעה של אנתוציאנינים על מערכת הגליוקסאלז.

בתוך קבוצת הפלבנואידים, קבוצת האנתוקסנטינים היא ככל הנראה המאופיינת בצורה הטובה ביותר לגבי תכונות אנטי-גליקציה. עם זאת, מנגנון ההגנה מפני לחץ גליקציה לא תמיד מתאם עם האפנון של מערכת הגליוקסאלז. Fisetin, פוליפנול צמחי המצוי בפירות וירקות רבים, מקדם את הביטוי והפעילות של GLO1, משפר את הסיבוכים העיקריים של סוכרת בעכברי אקיטה, מודל של סוכרת מסוג 1 [192]. למרות שנמצאו רמות מופחתות של חלבון מסוכרר ברקמות שונות של בעלי חיים שטופלו בפיסטין, לא זוהה שינוי משמעותי ברמת הסוכר בדם. נראה שההשפעה של פיסטין היא פליאוטרופית בהתחשב בכך שהוא גרם גם לביטוי של גלוטמט-ציסטאין ליגאז (GCL), האנזים המגביל את הקצב בייצור GSH, והפחתת רמות של קולטן RAGE [192]. לקוורצטין יש גם תכונות אנטי-גליקציה על ידי שיפור הביטוי של חלבוני GLO1 ו-GLO2 והגברת הכדאיות התאית נגד פרוטאוטוקסיות הנגרמת על ידי MG בתרבויות ראשוניות של נוירונים מוחיים [193]. ניתוחים חוץ-גופיים אחרים הראו שהאפקט המגן של quercetin נגד לחץ גליקציה גבוה שמקורו בגלוקוז הוא דרך מסלול NRF2/GLO1 בתאי נוירובלסטומה SH-SY5Y [175].

ניתוחים in vivo מאששים ניסויים במבחנה. OQuercertin הגביר את GLO1 במוח של חולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין [194] והוריד את רמות ה-MG בפלזמה בניסוי מוצלב אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו [195]. עם זאת, לא קוורצטין ולא אפיקטכין שינו באופן משמעותי את הביטוי של GLO1 בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי [195]. לאחרונה הוכח כי תרכובות המופקות מה-flavonol morin מגינות בנוירונים מוחיים ראשוניים של עכברים מתורבתים וב-Caenorhabditis elegans שטופלו ב-MG. ביטוי מוגבר של NRF2, GLO1 ו-GLO2, פעילות גליוקסאלז וריכוז GSH נמצאו במודלים שטופלו במורין [196].

פלבנונים מהווים סוג אחר של פלבנואידים המווסתים את פעילות הגליוקסאלז. Hesperetin, הפלבנואיד העיקרי בלימונים ובתפוזים מתוקים, הפעיל את מסלול ה-NRF2, שיפר את GLO1 ושיפר שינויים כלייתיים בחולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין [197]. יש לציין, טרנס-רזברטרול והספרטין מתחברים כדי לשפר את הביטוי והפעילות של GLO1 ולגרום לירידה בחלבון מסוכרר [198,199]. ניסוח טרנס-רזברטרול והספרטין הוכח כמשפר אנגיוגנזה וסגירת פצעים בעכברים סוכרתיים [171]. פעילות מוגברת של GLO1 בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי נמצאה בניסוי מוצלב אקראי מבוקר פלצבו [198].

Genistein הוא איזופלבון המצוי במזונות מבוססי סויה, קפה ומזונות צמחיים אחרים. גניסטאין תזונתיים הגביר את הביטוי של GLO1 ו-GLO2 והפחית משמעותית את ריכוזי MG ו-AGEs בשני דגמי עכברים, שניזונו בתזונה עתירת שומן בלבד או בשילוב עם MG [200].

בתת-קבוצת הפלבנים, קטצ'ין, גם הגביר את פעילות מערכת הגליוקסאלז ושיפר את ניקוי הרעלים של תוצרי ביניים של AGEs [193].

Xanthohumol, פלבנואיד עם פרניל שנמצא בכשות ובבירה, הפחית את מתח הגליקציה בתאי MC3T3-E1 אוסטאובלסטיים על ידי הגברת פעילות NRF2 ו-GLO1[201]. דיווחים שונים הראו תכונות נוירו-פרוקטטיביות של xanthohumol בתאי נוירובלסטומה N2a של עכברים המבטאים ביציבות חלבון מבשר עמילואיד מוטנטי אנושי שוודי ובמודל בעלי חיים לשבץ איסכמי [202]. עם זאת, לא נחקר אם הרגולציה של פעילות GLO1 תורמת להשפעה העצבית. הקסנטונואיד מנגפרין הוא תרכובת פנולית טבעית נוספת שמגבירה את איתות NRF2, מעלה את פעילות הגליוקסאלז, מונעת היווצרות של AGEs ומשפרת ירידה קוגניטיבית הקשורה לסוכרת בחולדות [203-205].

4.3. ויטמינים

הוכח כי Pyridoxamine, סוג של ויטמין B, מפחית את מתח הגליקציה, על ידי מניעת היווצרות של AGEs שמקורם ב-MG [206]. פעילות מוגברת של אריתרוציטים GLO1 נמצאה בחולדות ספראג דאולי סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין שטופלו בפירידוקסאמין, אשר הראו היווצרות מופחתת של AGEs בפלזמה [206]. עם זאת, הטיפול בפירידוקסאמין לא הצליח לנטרל את היווצרות ה-AGE, לא הוביל להבדלים בפעילות GLO1 או לשפר את התקדמות המחלה במודל של דלקת מוח אוטואימונית ניסיוני [207]J. שינויים בביטוי GLO1 לא נמצאו גם בעכברים שטופלו ב-pyridoxamine המבטאים יתר על המידה סינתזת תחמוצת החנקן הניתנת להשראה בתאי הלבלב )208]. ההשפעה של פירידוקסאמין עשויה להיות תלויה ברקמות, שכן ביטוי GLO1 הושרה בשומן קרביים אך לא ברקמות שומן פרוסקולריות בחולדות ספראג דאולי שניזונו בתזונה עתירת שומן [209],

כמו כן, דווח כי ויטמין D ממלא תפקיד מגן מפני לחץ גליקציה [210,211]. תוספי ויטמין D במשתתפים בסוכרת מסוג -2 הראו מגמה של הגברת ביטוי GLO1, ירידה בוויסות תעתיק של קולטן RAGE וירידה בסרום AGE במטופל אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו [211]. עם זאת, פעולת הויטמינים נותרה שנויה במחלוקת מכיוון שלטיפול בויטמינים לא הייתה השפעה משמעותית במחקרים אחרים. לדוגמה, צריכת ויטמין E בתזונה לא שינתה את רמות ה-mRNA Glo1 ואת רמות הגלוטתיון רדוקטאז 1 במוח של זני עכברים מרובים [212]. בנוסף, נראה היה שוויטמין D מפצה על אובדן GLO1 בהקשרים אחרים של סוכרת [213].

4.4. תרכובות תזונתיות אחרות

חומצה אורסולית, שנמצאת בקליפות של פירות יחד עם עשבי תיבול ותבלינים, הראתה אפקט אנטי-גליקציוני בכליות של עכברים סוכרתיים. ביטוי מוגבר של גלול mRNA בכליות ופעילות גליוקסאלאז נמצאו בבעלי חיים מטופלים יחד עם רמות נמוכות יותר של AGEs בפלזמה [214]. כמה תמציות צמחים המשמשות ברפואה מסורתית באסיה הוערכו. Monastic הוא מטבוליט מותסס על ידי Monascus purpureus, פטרייה המשמשת לייצור מזון מותסס באסיה. Monastic הוא אגוניסט PPARy טבעי המשפר את ביטוי GLO1 באמצעות הפעלה של NRF2 ומגן מפני מתח גליקציה בחולדות שניתנו MG דרך הפה [215]. תמציות מזרעי Psoralea corylifolia הגבירו את הביטוי של GLO1 בכבד בעכברים שטופלו ב-MG [216]. אינדול-4-קרבוקסאלדהיד שבודד מאצת הים האכילה Sargas-sum thunbergia הצליח גם לשפר את ה-mRNA ואת הביטוי של GLO1 במבחנה [ 217].

לבסוף, מתן אוראלי של גליצין הוכח כמקדם את הטרנסלוקציה הגרעינית של NRF2, ובכך מגן מפני לחץ גליקציה ברקמות שונות. לגליצין הייתה השפעה מדכאת על מתח גליקציה, שהתבטאה בפעילות מוגברת ובביטוי של GLO1 של אבי העורקים ורמות מופחתות של AGEs [218]. בנוסף, גליצין שיפר את תפקוד מערכת הגליאוקסאלז ומגן מפני לחץ גליקציה כלייתית בחולדות סוכרתיות הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין [219].

5. הערות סיכום ושאלות תלויות ועומדות

AGEs הם גורם פתוגני נפוץ למספר מחלות הקשורות לגיל, כגון סוכרת, AMD, CVD, הפרעות נוירוקוגניטיביות ונוירולוגיות וכו'. מערכת הגליוקסאלז היא בין יכולות ההגנה החזקות ביותר מפני היווצרות AGEs. נראה שגם מנגנונים אחרים משלימים - או מפצים על פגיעה בפעילות GLO1. למרות שמנגנוני הגנה שונים מנוגדים להצטברות של תרכובות ציטוטוקסיות אלו, הפעילות של הגנות תאי אלו יורדת עם הגיל, ו-AGEs מופקדים בהדרגה, ופוגעים ברקמות מיושנות. מצבים מטבוליים כגון סוכרת וצריכת דיאטות מערביות גבוהות גליקמיות מחמירים את הצטברות ה-AGE ומהווים נטל רציני על שירותי הבריאות הציבוריים.

על מנת להקטין את ההשפעה המזיקה של מתח גליקציה על הבריאות, אסטרטגיות המרחיבות את היכולת של מסלולי אנטי-AGE עם הגיל צריכות להועיל. מערכת הגליוקסאלז היא מנגנון ראשוני המגביל את הסינתזה של AGEs ושינויים בפעילותה קשורים למחלות רבות הקשורות לגיל. התערבויות פרמקולוגיות לא היו מוצלחות במסגרות קליניות עד כה. ניהול תזונתי או תוספי תזונה עשויים לייצג חלופות בטוחות ובעלות נמוכה להארכת הפונקציונליות של מסלולי ניקוי רעלים כגון מערכת הגליוקסאלז. נדרש מחקר נוסף כדי להגדיר גישות תזונתיות להתגברות על התקדמות מחלות הקשורות לגיל הקשורות ללחץ glycation.

מאמר זה מופק מתאי 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells