מערכת הדופמין: תובנות בין כליה למוח Ⅲ

שינויים ב-Brain DA במודלים של בעלי חיים

ההפחתת הסינון הכלייתי ב-CKDמוביל ל-הצטברות המומסיםשבדרך כלל יופרש בדם: הרעלים האורמיים. זה האחרון עשוי להיות קשורביטויים נוירולוגיים[124]. בשנת 2012 זוהו 146 מומסים לשמירה על אורמיים על ידי קבוצת העבודה האירופית Uremic Toxin (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/), שסווגו לתרכובות קטנות מסיסות במים, תרכובות הקשורות לחלבון ומולקולות ביניים. (פפטידים) בחולים עם CKD.

מספר מודלים של בעלי חיים של CKD זמינים לחקר רעלנים אורמיים והשפעות מוחיות. כמה מהם נבדקוביצועים קוגניטיבייםומערכת DA. כאן, נדון בקצרה בנתונים מהבאיםדגמים של CKD: (i) 5/6 כריתת כליה, (ii) תזונה עשירה באדנין, (iii) מלח DOCAבעלי חיים בעלי יתר לחץ דם, (iv) הזרקת דוקסורוביצין, (v)בעלי חיים סוכרתיים,(vi) מודלים של חיות BBS. יתר על כן, (vii) נדון בקרוב בהשפעות של רעלנים אורמיים המוזרקים במודלים של בעלי חיים על נוירונים של DA.

פורמולציה חדשה של צמחים CISTANCHE - דרך טבעית לטיפול ב-CKD

1.כריתת כליהיש השפעה מועטה על נוראדרנלין, DA, או סרוטונין במוח [125]. עם זאת, סינפטוזומים במוח מבעלי חיים עם כריתת כליה הראו Vmax נמוך יותר של טירוזין הידרוקסילאז (TH), השלב המגביל את קצב האנזים לסינתזה של DA [126]. יתר על כן, בעלי חיים עם כריתת כליה מראים שינוי בפעילות המוח (מונדקס על ידי ביטוי cFOS) ב-SN, שבו נמצאים נוירוני DA [127]. בשונות, עכברים שעברו נפרקטום הראו עלייה משמעותית בנוראפינפרין במוח וב-DA [128].

2. תזונה עשירה באדנין, מודל של CKD, לא שינה את צביעת ה-TH ב-mesencephalon וב-striatum [129].

3. חולדות עם מלח DOCA ויתר לחץ דם כליות הראו ירידה קלה בפעילות של TH ו-DA-beta-hydroxylase במוח [130].

4. זריקה בודדת של doxorubicin (מודל של CKD) יצרה עיכוב של פעילות מערכת ה-DA במיוחד בהיפוקמפוס, עם הפרעות אפשריות בתפקודים הקוגניטיביים [131].

5. מודלים של בעלי חיים של טרום-סוכרת כגון עכברי PED/PEA טרנסגניים ועכברי Prep1 KO מפתחים סוג של תסמונת דמוית פרקינסון [102, 103] ושינויים בתת-מערכת דופמינרגית, כלומר, מערכת הריח [106], כפי שהיא קורה בחסרי ריח שנצפו גם ב-PD [107, 108] וגם ב-CKD [109].

6. מוטציית BBS מובילה לפגיעה קוגניטיבית במחלת כליות ולשינוי בסחר בקולטני DA [121-123].

7. הומוציסטאין, רעלן אורמי חשוב [132], הוא גם אחד מתוצרי הפירוק של DA [133]. בתהליכים אסטרוציטיים סטריפטליים של חולדות בוגרות, קולטני האדנוזין (A2A) ו-DA (D2) יכולים ליצור אינטראקציה כדי ליצור את קומפלקס A2A-D2 המווסת את שחרור הגלוטמט. אכן, הוכח שבנוסף לעיכוב של הפעלת A2A, הומוציסטאין בפלזמה יכול גם לעכב את ההשפעה של קולטני DA D2 [134]. אינדוקסיל סולפט (IS), רעלן אורמי נוסף [135], מצטבר גם הוא במוח חוצה את BBB עקב שינוי בטרנספורטר האניונים האורגני 3 [136]. IS תורם להפרעה של הומאוסטזיס של מערכת העצבים המרכזית ולנזק נוירוני באמצעות מנגנונים המגבירים דלקת ולחץ חמצוני בתאי גליה [137]. חולדות שטופלו ב-IS הראו שינויים במערכת המונו-אמינרגית והפרעות קוגניטיביות [129, 138]. חשיפה כרונית ל-IS הובילה לשינויים בריכוז DA עם החמרה בפעילות המוטורית ובזיכרון המרחבי עקב רגישות מוגברת ללחץ [138].

CKD ו-Brain DA: תפקידם של Ca ואלמנטים קורט

CKD מלווה במחלות מוח המערבות את הנוירונים של DA. ואכן, לחולים עם CKD יש סיכון מוגבר ל-PD (המאופיינת באובדן של נוירוני DA mesenphalic) [139]. יתר על כן, מחסור ב-DA אחראי לפגיעה קוגניטיבית [140]. עם זאת, הקשר בין נוירונים CKD ו-DA אינו ברור ויכול להיות תוצאה של מספר אלקטרוליטים, יסודות קורט ומולקולות המצטברים ב-CKD.

ואכן, CKD מלווה במספר סיבוכים. בין אלה, מחסור בוויטמין D והיפרפאראתירואידיזם שכיחים, וכתוצאה מכך שינוי במטבוליזם Ca וזרחן. יתר על כן, חולי CKD עשויים לצבור יסודות קורט (אלומיניום [141], מנגן, נחושת) [142, 143] באזורי מוח. עלייה בהורמון הפרתירואיד (PTH) נמצאת בקורלציה חלשה לירידה קוגניטיבית באוכלוסייה עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני [144]. נכון לעכשיו, אין קשר בין נוירונים PTH ו-DA. עם זאת, רמות PTH נמצאות בקורלציה לרמות Ca בפלזמה, אשר עשויות להיות מעורבות בחסר קוגניטיבי, כפי שנדון להלן.

לעומת זאת, ירידה בוויטמין D קשורה לפגיעה קוגניטיבית [145], התוסף שלו עשוי לשפר את הקוגניציה [146], אם כי מחקרים גנטיים אינם מאשרים קשר זה [147]. יתר על כן, במודלים של בעלי חיים, ויטמין D מגן על העצבים עבור נוירוני DA [148]. לכן, ירידה בוויטמין D ב-CKD עלולה לגרום לחוסר תפקוד דופמינרגי. התיקון של מחסור בוויטמין D ב-CKD (באמצעות כולקלציפרול או טיפולים דומים) עלול להוביל לרמות גבוהות של Ca פלזמה (במיוחד בנוכחות PTH גבוה). דיווחי מקרים מראים שרמות מוגברות של Ca בפלזמה קשורות לפגיעה קוגניטיבית, והטיפול בה ב-cinacalcet (במקרה של PTH מוגבר) הופך את הפגיעה [149]. יתר על כן, Ca מוגבר יכול להיות בלתי רצוי עבור הסיכון להסתיידות כלי דם במוח, במיוחד בנוכחות של פוספט גבוה.

בעבר, מקרים בודדים של מחלת כליות סופנית הופיעו עם הצטברות אלומיניום בעצמות, במוח וברקמות אחרות, אולי שנבעו מתרופות המכילות אלומיניום או מי דיאליזה מזוהמים [142]. זה נחשב כאחראי לתסמונת נוירולוגית המכונה "אנצפלופתיה דיאליזה" או "דמנציה דיאליזה" [14, 141] ואולי במחלות ניווניות של עצבים כגון טרשת נפוצה, מחלת אלצהיימר ו-PD [150]. הוצע גם כי אלומיניום עלול לגרום לחוסר תפקוד מוחי על ידי חוסר ויסות של העברה עצבית קטכולמין כולל DA [151], אם כי לא על ידי קשירה ישירה [152]. מינרל נוסף, לעתים קרובות פחות נחשב, שעלול להצטבר בחולים עם CKD הוא מנגן [143]. עודף המנגן יכול להיות נוירוטוקסי לבני אדם, להשפיע על אזורים ספציפיים של מערכת העצבים המרכזית, כולל הגרעינים הבסיסיים, ולגרום להופעת תסמינים חוץ-פירמידליים המצביעים על ניוון של נוירונים דופמינרגיים [153].

CKD ו-Brain DA: תפקידה של חומצת שתן

חומצת שתן היא פרק מעניין מאוד ביחסים בין CKD והפרעות בתפקוד דופמינרגי. מכיוון שכ-70% מחומצת השתן מופרשת על ידי הכליות, היפר-אוריצמיה מתרחשת כאשר תפקוד הכליות מתדרדר. אין זה סביר שהיפר-אוריצמיה ממלאת תפקיד בהתקדמות של מחלת כליות. חומצת שתן בסרום קשורה להופעת יתר לחץ דם בחולי hyperuricemic. היפראוריצמיה קשורה ל-CKD, והיא מהווה גורם סיכון לאי ספיקת כליות באוכלוסייה הכללית; זהו גם גורם פרוגנוסטי גרוע לתפקוד הכלייתי בנפרופתיה IgA [154].

חומצת שתן נמצאת בקורלציה למיקרו-ארכיטקטורה של תאי צינורי כליה [116]. תאים אלה מראים היבטים מוזרים כמו ביטוי של רמות גבוהות של חלבון UCP2, המעורבים בניתוק מיטוכונדריאלי. הביטוי של UCP2 בתאים צינוריים פרוקסימליים עשוי להסביר את הנטייה היחסית שלהם לנזק במצבים פתולוגיים כולל מחלת יתר לחץ דם [155], אשר יכולה להיגרם על ידי היפר-אוריצמיה [156]. לתאי האבובות הללו יש מערכת ויסות מטבולית ייחודית: בנוסף ל-UCP2, הם מארחים גם אנזים DPP-4 [157], האחראי על פירוק אינקרטינים, כימוקינים, גורמי גדילה המטופואטיים ונוירופפטידים [158]. ניתן להחליף אותם בתאי גזע [159], אוכלוסייה של תאים לא בשלים הנמצאים ברוב הרקמות כגון סחוס [160], מח עצם ומוח [161]. בהתחשב בתפקיד המורכב של תאים צינוריים אלה, אין זה מפתיע שהעלייה בחומצת השתן היא אחד התסמינים הראשונים של CKD.

נראה כי לרמות חומצת השתן יש קשר תפקוד בצורת U עם תפקודי המוח. רמות גבוהות של חומצת שתן עלולות לגרום לדמנציה וסקולרית [162], בעוד שרמות נמוכות עלולות לגרום לדמנציה של אלצהיימר ופרקינסון [162]. נכון לעכשיו, לא ברור אם היפואוריצמיה הנגרמת על ידי מינונים גבוהים של תרופות היפואוריצמיות (למשל, אלופורינול) ב-CKD עשויה להועיל לניוון נוירוני DA, במיוחד בהתחשב בתפקיד נוגד החמצון והתפקיד הנוירו-פרוקטטיבי של חומר זה [115, 163].

פעולה היקפית של DA ותפקידו של Vasopressin

ל-DA יש גם פעולה היקפית חשובה בנוסף לוויסות פונקציות מרכזיות שונות. יש לו השפעה ברורה על eGFR. ואכן, בחולים עם אי ספיקת כליות, לתרופות דופמינרגיות יש השפעה חיובית גם על תפקוד הכליות, הגורמות לירידה ברמות הקריאטינין בדם ולעלייה ב-GFR. הוכחה השפעה חיובית של אגוניסטים D1 סלקטיביים (במיוחד, Fenoldopam) [164]. המנגנונים אינם ברורים, אך על פי מחקר שנערך לאחרונה, אגוניסטים סלקטיביים לקולטן D1 ​​אמורים להיות מסוגלים לווסת את הביטוי של הגן nlrp3 המקודד לחלבון דלקתי. יתר על כן, הם יוכלו להפחית את ההסתננות הדלקתית בכליה ואת הייצור של ציטוקינים דלקתיים (TNF-a, IL6, IL1b) המאפשרים עלייה בתפקוד הכליות [165]. מעניין לציין ש-nlrp3 מתבטא יותר בנבדקים עם נפרופתיה סוכרתית, ולכן הורדת הוויסות שלו עלולה לעכב את הנזק הכלייתי בנבדקים עם סוכרת [166].

יתר על כן, DA יכול להגביר את התסנין הכלייתי, באמצעות הרחבת כלי הדם של עורק הכליה בחולים עם תפוקת לב לא מספקת ואי ספיקת לב מתקדמת [167]. קל להבין שלחולי CKD יש מעגל קסמים הכרוך בתפקוד דופמינרגי והחמרה בתפקוד הכליות. העלייה ב-eGFR הנגרמת על ידי DA נקראת "רזרבה כלייתית" והיא מנגנון ש-DA פועל בשיתוף עם חומרים אחרים כולל מספר חומצות אמינו הקיימות בתזונה ו-vasopressin, ההורמון האנטי משתן המיוצר על ידי ההיפותלמוס ומופרש על ידי בלוטת יותרת המוח האחורית. [168]. נראה שבין הפונקציות השונות של וזופרסין, יש את זה של הגברת שחרור DA מנוירונים דופמינרגיים [169]. אפילו DA יכול לגרום לעלייה ברמות הוזופרסין [170]. זה מעניין מכיוון שלאור מחקרים אחרונים, השינוי ב-eGFR אינו נובע רק מירידה במספר הגלומרולי אלא גם משינויים תפקודיים [171]. בהקשר זה, תפקוד לקוי של דופמין עשוי להיות חשוב. בין התפקודים הפחות מוכרים של וזופרסין בכליה, ויסות הפרשת Ca בצינוריות שעל פי מחקרים עדכניים גדל כאשר רמות ההורמון האנטי-דיורטי נמוכות [172]. שינוי זה של הומאוסטזיס Ca עשוי להיות רלוונטי גם לתסמונות היפרקלציוריות כגון אבנים בכליות [173].

DA תרופות ומחלות כליות

אגוניסטים דופמינרגיים משמשים לטיפול ב-PD [174] והפרעות אחרות המלוות לעתים קרובות CKD, כגון תסמונת רגליים חסרות מנוחה (RLS) [175]. אכן, תרופות אגוניסטיות של DA מיועדות לחלק מהסיבוכים הנוירו-לוגיים של CKD כגון RLS והפרעות שינה [176, 177]. בין התרופות המשמשות לטיפול בסיבוכים אלו, פרמיפקסול, אגוניסט המכוון לקולטן DA D3, הוא זה שנראה שיש לו את היעילות הגדולה ביותר בטיפול ב-RLS [178]. לכן, תפקוד לקוי של נוירון DA עשוי להיות מעורב בתפקוד לקוי נוירולוגי תכוף זה של CKD. דרושים מחקרים נוספים כדי להעריך את היעילות של אגוניסטים DA על פגיעה קוגניטיבית בחולי CKD.

מסקנות

DA מתווך גם תפקודים מוטוריים וגם תפקודים קוגניטיביים, וזה נובע מהשפעותיו על עמודי שדרה דנדריטים בטריטוריות מוח גדולות. כמה פיסות של ראיות בספרות מצביעות על כך שנוירונים דופמינרגיים עשויים להיות לא מתפקדים ב-CKD. עם זאת, הנתונים של מודלים של בעלי חיים אינם ברורים ותצפיות רבות מצביעות על רלוונטיות מינורית של המערכת הדופמינרגית בהפרעות קוגניטיביות הקשורות ל-CKD. עם זאת, הפרעת שינה שכיחה ב-CKD, ה-RLS, משתפרת עם תרופות דופמינרגיות. CKD מוביל לפגיעה קוגניטיבית ופיזית, במיוחד בקרב מבוגרים. נותר לקבוע את תפקידה של מערכת ה-DA בתפקוד מוטורי עדין שנצפה ב-CKD, כגון רעד, שינויים בהליכה ודום נשימה בשינה מרכזי.

הצהרת ניגוד עניינים

לכותבים אין ניגוד עניינים להכריז.

מקורות מימון לא היה מימון למחקר זה.

תרומות מחבר ראש הממשלה ו-AdD כתבו וערכו את כתב היד; VB ו-GB: איסוף ופרשנות נתונים; ראש הממשלה ו-GM: תיקון מחקר; PM, AdD ו-VB: מחקר ועריכה. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

הפניות

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et al. ריבוד סיכון תמותה במחלת כליות כרונית: מידה אחת לכל הגילאים? J Am Soc Nephrol. 2006 Mar;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. מחלת כליות כרונית והאוכלוסייה המזדקנת. J Ren Care. 2014 באפריל 12;40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Integrating guidelines, CKD, multimorbidity, ומבוגרים יותר. Am J Kidney Dis. 2015 Mar;65(3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ, et al. אשפוזים בקרב מבוגרים עם מחלת כליות כרונית בארצות הברית: מחקר עוקבה. PLoS Med. 2020 Dec;17(12):e1003470.

5 Hirst JA, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y, et al. שכיחות וגורמים הקשורים לריבוי תחלואה בקרב חולי טיפול ראשוני עם ירידה בתפקוד הכליות. PLoS One. 2021;16(1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X, et al. תפקוד כליות וסיכון לדמנציה בקרב קשישים המתגוררים בקהילה: מחקר ההזדקנות בשנחאי. אלצהיימר תר. 2021 ינואר 11;13(1):21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. מחלת כליות כרונית: הגדרה, אפידמיולוגיה מעודכנת, שלב ומנגנונים של סיכון קרדיווסקולרי מוגבר. ג'יי קלין יתר לחץ דם. 2021 באפריל; 23(4):831–4.