הסיבוכים השכיחים ודיכוי חיסוני לאחר השתלת כליה

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

חלק Ⅰ: מבחר סוכרת לאחר השתלה ודיכוי חיסוני אצל מקבלי כליות מבוגרים והשמנת יתר

David A & Axelrod, et al.

מבוא

סוכרת לאחר ההשתלה (DM) היא סיבוך רציני ושכיח בעקבות השתלת איברים מוצקים, המתרחש בדרך כלל במהלך 2-3 השנים הראשונות לאחר ההשתלה.^1-6 למרות המאמצים למנוע DM לאחר ההשתלה, זה מתרחש אצל עד 10 אחוזים -20 אחוזים ללא סוכרתהשתלת כליהנמענים וקשור למחלות לב וכלי דם מוקדמות, אובדן שתל ותמותה.^2,7-17מחקרים קודמים זיהו גורמי סיכון ל-DM לאחר ההשתלה, כולל השמנת יתר, תסמונת מטבולית, זיהום בנגיף ציטומגלו, וירמיה של הפטיטיס C וטיפול במעכבי קלציניורין (CNI), במיוחד טקרולימוס.^4,18-26בנוסף, גיל מבוגר יותר מהווה גורם סיכון חזק ועקבי ל-DM לאחר ההשתלה בקרב מושתלי כליה ונקשר לתחלואה גדולה יותר לאחר ההשתלה.^{1.8,14,18,27-29}הגיל החציוני בזמן שלהשתלת כליהעלתה בעקביות ברחבי העולם, מונעת על ידי הזדקנות האוכלוסייה והקבלה גוברת של מבוגרים (גילאים מעל או שווה ל-55 שנים)השתלת כליהמועמדים להמתנה והשתלה.^30-34 Kהשתלת כליההוכח כי למקבלים יש סיכון גבוה פי 1.5- לכל עשור של גיל לפתח DM לאחר ההשתלה.^18,35

Cistanche משפר את תפקוד הכליות

דיכוי חיסוניבחירה זוהתה כגורם סיכון שניתן לשינוי לפיתוח DM לאחר ההשתלה.³⁶למרות ש-tacrolimus ו-sirolimus נקשרו עם סיכונים מוגברים של DM לאחר ההשתלה, הנתונים על הימנעות/גמילה מסטרואידים כאסטרטגיה להפחתת הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה סותרים.^22-26,37-43 מכיוון שהשימוש במשטרים שהפחיתו את הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה [משטרים מבוססי ציקלוספורין (CSA) או הימנעות מסטרואידים] נקשר באופן היסטורי לסיכון מוגבר לדחייה, המלצות שפורסמו בשנת 2014 בעקבות פגישת קונצנזוס בינלאומית בנושא DM לאחר ההשתלה העלו כידיכוי חיסונימשטרים צריכים לייעל באופן מלא את הישרדות המטופל והשתל ללא חשש להגברת הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה.^5,44המלצות דומות הוצאו על ידי האגודה הבריטית לסוכרת קלינית ואיגוד הכליות והאגודה האמריקאית לסוכרת בשנת 2021.^5,44,45הנחיות אלו נעזרו בנתונים בעיקר מתקופת ה-CsA, לרוב ללא טיפול אינדוקציה יעיל.^22-26,37-43לעומת זאת, הנחיות ההשתלה ממליצות כעת להשתמש ב-tacrolimus ו-mycophenolate mofetil כתחזוקה קו ראשון.דיכוי חיסוניתרופות עם תרופות אינדוקציה מתאימות, המפחיתות את הסיכון לדחייה הקשור בהימנעות מסטרואידים.^46,47

מחקרים קודמים שהעריכו את הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה לא העריכו את היתרונות של אלטרנטיבהדיכוי חיסוניאסטרטגיות, כגון הימנעות/גמילה מסטרואידים, להפחתת הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה בקרב מבוגרים והשמנת יתר, שנמצאים בסיכון גבוה יותר לסיבוכים מטבוליים.^41-43ישן יותרהשתלת כליהלמקבלים יש סיכון דחייה חריף נמוך יותר עקב חיסוניות המפחיתה את הסיכון לדחייה, ואולי גם את הצורך בטיפול משולש ארוך טווח.^48,49עדויות אחרונות מהצוות שלנו מצביעות על כך שעוצמה נמוכה יותרדיכוי חיסונימשטרים (למשל, משטרים חוסכים בסטרואידים) נראים מועילים אצל מבוגריםהשתלת כליהנמענים, הפחתת מוות לאחר ההשתלה ואובדן השתל.⁵⁰באופן דומה, לחולים שמנים יש יותר מפי 2-עלייה בשכיחות של DM לאחר ההשתלה בהשוואה לחולים שאינם שמנים; עם זאת, יש להם סיכון מוגבר לדחייה.¹⁸במחקר זה, בחנו את ההשפעה שלדיכוי חיסוניבחירה בפיתוח של DM לאחר השתלה במדגם לאומי עכשווי שלהשתלת כליהנמענים. שקלנו במיוחד את הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה בקרב מבוגרים וגם בקרב שמניםהשתלת כליהנמענים המשתמשים בקישור של נתוני רישום קליני לאומי ותביעות חיוב של Medicare.

אי ספיקת כליות: השתלת כליה

שיטות

מקור נתונים ודגימה

נתוני המחקר נשאבו מרשומות של מערכת הנתונים הכליות בארה"ב, המשלבות רשת רכש והשתלות איברים (OPTN)/רשת מאוחדת לשיתוף איברים עם תביעות חיוב של Medicare. המחקר זיההכִּליָה-רק מושתלים בגילאים מעל או שווה ל-18 שנים מ-2005 עד 2016 בארצות הברית. מבוגרים צעירים ומבוגרים יותר הוגדרו כגילאים 18-54 שנים ומעלה או שווה ל-55 שנים, בהתאמה. מטופלים נבחרו להכללה אם היה להם Medicare כמשלם העיקרי בזמן ההשתלה והיו להם מרשמים ומילויים עבור תרופות מדכאות מערכת החיסון ב-3 החודשים הראשונים לאחר ההשתלה. לא כללנו חולים עם תיעוד של סוכרת בטפסי רישום המועמדים להשתלת OPTN או המקבלים. הקבוצה כללה מטופלים עם ביטוח ראשוני של Medicare וללא סוכרת לפני ההשתלה (בהתבסס על מידע רישום OPTN או תביעות Medicare לסוכרת בתוך שנה אחת לפני ההשתלה). מחקר זה נחשב כנבדקים אנושיים הפטורים על ידי מועצת הביקורת המוסדית של אוניברסיטת סנט לואיס.

הגדרה של משטרי דיכוי חיסוני

קבענו את השימוש בסוכני אינדוקציה על סמך נתונים שדווחו במרכז מה-OPTN. קבענו את המוקדםדיכוי חיסונימשטר המבוסס על תביעות בית המרקחת של Medicare עבורדיכוי חיסוניסוכנים שהוגשו במהלך 3 החודשים הראשונים לאחר ההשתלה והוחזרו באמצעות הטבות חלק ב' או חלק ד'. סיווגנו מטופלים על סמך זירוז ותחזוקהדיכוי חיסונימשטרי מחקר ל-7 משטרי מחקר, כדלקמן:

(1) תחזוקה משולשת (טאקרולימוס פלוס חומצה מיקופנולית/אזתיופרין פלוס פרדניזון), לאחר אינדוקציה של דלדול תאי T: גלובולין אנטי-תימוציטים (TMG) או אלמטוזומב (ALEM) (הפניה)

(2) תחזוקה משולשת לאחר נוגדן קולטן IL-2 (IL2rAb): IL2rAb בתוספת טיפול משולש

(3) הימנעות/נסיגה מסטרואידים לאחר אינדוקציה מדלדלת תאי T: TMG/ALEM בתוספת ללא פרדניזון

(4) הימנעות מסטרואידים לאחר אינדוקציה של IL-2rAb: IL2rAb בתוספת ללא פרדניזון

(5) הימנעות נגד מטבוליטים: טקרולימוס לבד או טקרולימוס בתוספת פרדניזון עם כל אינדוקציה

(6) מטרה יונקת של משטרים מבוססי מעכב rapamycin (mTOR).

(7) משטרים מבוססי CsA

תועלת cistanche

מדדי תוצאה

The outcome of interest was posttransplant DM >3 חודשים עד -1 שנה לאחר ההשתלה. ביררנו את האבחנה של DM מתביעות של Medicare באמצעות סיווג בינלאומי של מחלות, עדכון תשיעי, שינוי קליני (עד ספטמבר 2015) וסיווג סטטיסטי בינלאומי של מחלות ובעיות בריאות קשורות, עדכון עשירי (החל מאוקטובר 2015) קודי אבחון על תביעות חיוב (קודים) 250. x ו-E08-E13, בהתאמה) שהתרחשו או נמשכו מעבר ל-3 חודשים לאחר ההשתלה.

ניתוח סטטיסטי

מאפיינים קליניים של מדגם המחקר תוארו כפרופורציות. קיבצנו משתנים רציפים לקטגוריות רלוונטיות מבחינה קלינית. סיווגנו את הנתונים החסרים ברישום כ"לא דווחו" והכללנו את האינדיקטור הזה בניתוחי הרגרסיה, בהתאם לשיטות הקודמות.51-55 עבור כל משתנה, שיעור הנתונים שלא דווח מסוכם בטבלה 1. השווינו התפלגות של מאפיינים קליניים על פי הדיכוי חיסונימשטר באמצעות מבחן χ2.

טבלה 1. התפלגות שימוש במשטר דיכוי חיסוני מוקדם לפי תכונות הבסיס של מקבל השתלת הכליה, סוג התורם וגורמי ההשתלה

דגמנו את הקשר ביןדיכוי חיסוניבחירה ופיתוח של DM לאחר ההשתלה באמצעות מודל שבריריות סיכון פרופורציונלי של Cox, המאפשר קיבוץ לפי מרכז השתלות ומאפשר את המתאם בין כשלים באותו מרכז השתלות, עם זמן המוצא של המודלים ב-3 חודשים לאחר ההשתלה (לאחר התקופה שלדיכוי חיסוניclassification). The DM incidence >3 חודשים עד -1 שנה לאחר ההשתלה הקשורים לכל משטר הושוו עם משטר הייחוס של TMG/ALEM בתוספת טיפול משולש. התאמנו את המודל להבדלים שעלולים לבלבל בהתפלגות המאפיינים הקליניים באמצעות הסתברות הפוכה של שקלול טיפול, בהתאם לשיטות קודמות. הערכה של ההשפעה העצמאית שלדיכוי חיסוניבחירה על התפתחות DM לאחר ההשתלה. כדי לבנות את המשקולות, דגמנו את ההסתברות לפתח DM לאחר ההשתלה, תוך השוואה של כל אחד מהםדיכוי חיסונימשטר עם משטר ההתייחסות (TMG/ALEM בתוספת טיפול משולש), בהתחשב בגילו של המטופל, מין, גזע, מספר אי-התאמות של אנטיגן לויקוציטים אנושיים, נוגדן תגובתי, מצב וירוס הפטיטיס C, גיל התורם, סוג התורם (חי או נפטר), קריטריונים מורחבים תורם, ותרומה לאחר מוות לבבי. המשקולות התייצבו; נעשה שימוש באומד סנדוויץ' חזק כדי למנוע הערכת חסר של השונות. איזון טוב הושג על כל המבלבלים (הבדל ממוצע אבסולוטי מתוקנן:<0.2 for="" all="" covariates="" and=""><0.1 overall="" for="" all="" models).="" patients="" with="" death="" or="" graft="" failure="" were="" censored="" at="" the="" time="" of="" these="" events.="" all="" other="" patients="" were="" followed="" to="" the="" first="" post-transplant="" anniversary="" or="" loss="" of="" medicare="" coverage.="" given="" the="" known="" association="" of="" recipient="" body="" mass="" index="" (bmi)="" and="" age="" with="" the="" development="" of="" diabetes,="" we="" performed="" a="" prespecified="" subgroup="" analysis="" based="" on="" age=""><55 years="" vs="" ≥55="" years)="" and="" obesity="" (bmi="" <="" 30="" kg/m2="" vs="" bmi="" ≥="" 30="" kg/m2="" )="" and="" investigated="" the="" potential="" interaction="" of="">דיכוי חיסוניעם גיל והשמנה על הסיכון ל-DM לאחר ההשתלה. ערך AP של<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" data="" management="" and="" analysis="" were="" performed="" using="" sas="" version="" 9.4="" (sas="" institute="">

לחץ כאן לחלק Ⅱ