טסטוסטרון, כלי דם בשופכה ומחלת היצרות השופכה: סקירה

תַקצִיר

מחלת היצרות השופכה היא אחת הפתולוגיות האורולוגיות העתיקות ביותר המתוארות וניתוח שופכה קשור לאחוזי הצלחה גבוהים. היצרות רבות של השופכה נחשבות לנבועות מפציעה יאטרוגנית או מטיפול בהקרנות שעלולים ליצור עלבונות איסכמיים לשופכה. במדינות מפותחות, רוב ההיצרות של השופכה הן אידיופטיות, ולכן, הרבה עדיין לא ידוע על האטיולוגיה והפתוגנזה של מחלה זו. ידוע כי טסטוסטרון מתווך וסקולוגנזה באמצעות מסלולי גדילה של כלי דם (VEGF) ו-HIF-1 (HIF-1) ואיברים שונים.

לחץ ל-cistanche herba למחלת כליות

לאחרונה, הוכח כי טסטוסטרון מתווך וסקולוגנזה של השופכה. במצב של מחסור בטסטוסטרון, תוספת אנדרוגנים יכולה לשפר את כלי הדם של השופכה. יתרה מכך, נראה שיש שכיחות גבוהה של מחסור בטסטוסטרון בגברים עם היצרות השופכה. למרות התקדמות רבות בהבנתנו את הקשר של טסטוסטרון עם השופכה בשנים האחרונות, נותר הרבה מה ללמוד על מנגנון הטסטוסטרון על אטיולוגיה של היצרות השופכה והאם מחסור בטסטוסטרון ותוספי תזונה משפיעים על תוצאות שחזור השופכה.

1. הקדמה

מחלת היצרות השופכה תוארה כבר במאה השישית לפני הספירה בהודו העתיקה וטופלה בהרחבה מקטטר קנה באותה תקופה [1]. למרות שזו אחת הפתולוגיות המתוארות העתיקות ביותר באורולוגיה וברפואה, האטיולוגיה נותרה מובנת בצורה גרועה במספר משמעותי של חולים. האטיולוגיות הנפוצות ביותר להיצרות השופכה הקדמית הן מחלת טרשת איטרוגנית, זיהומית, טראומטית ומחלת חזזית (שנודעה בעבר כ-balanitis xerotic obliterans). במדינות מפותחות, אטיולוגיה אידיופטית או לא ידועה מהווה 34 אחוז -41 אחוז מהיצרות השופכה הקדמית [2-5].

כמה היצרות אידיופטיות עשויות להיות תוצאה של טראומה פרינאלית בלתי מזוהה; עם זאת, הרבה נותרו לא מובנים לגבי האטיולוגיה של היצרות רבות. היצרות יאטרוגניות הן בדרך כלל תוצאה של מכשור/צנתור טרנסורתרלי, ניתוח היפוספדיאס או טיפול בסרטן הערמונית. עלבונות אלו מביאים בדרך כלל לפגיעה איסכמית בשופכה המובילה להיווצרות היצרות. אנגיוגנזה מתווך ריפוי פצעים בעקבות עלבון איסכמי. מודלים מרובים הדגימו את תפקידם של אנדרוגנים בוויסות אנגיוגנזה הנגרמת על ידי איסכמיה [6,7]. הוכח כי אנדרוגנים מווסתים את אנגיוגנזה באמצעות מסלולי גדילה של גורם אנדותל כלי דם (VEGF) ו-Hypoxia-Inducable factor-1 (HIF-1) [7].

במודלים של בעלי חיים, מחסור בטסטוסטרון (TD) פוגע בביטוי הציטוקינים ובביתיות של תאי הגזע הגורמים לנאווסקולריזציה בתוך רקמת הלב בעקבות נזק איסכמי מאוטם שריר הלב [8]. יתרה מכך, הוצע כי החלפת טסטוסטרון יכולה לשחזר ניווסקולריזציה בעכברי TD [8]. הורמוני מין נחשבים זה מכבר בפתוגנזה ובטיפול בהפרעות בשופכה, כלומר היפוספדיאס. הוכח שחשיפה לאסטרוגנים גורמת לעצירה בהתפתחות השופכה.

לחלופין, חשיפה לטסטוסטרון לעכברים זכרים ברחם גרמה לרקמת ספונגיוזיס פרי-שופכה חזקה יותר [9]. גירוי אנדרוגן לפני ניתוח היפוספדיאס שימש לראשונה בשנת 1971 [10]. לטסטוסטרון לפני הניתוח יש מספר יתרונות תיאורטיים, כולל הגדלת גודל הפין והבלוטה וכן עלייה בכלי הדם הקדם-פוטאליים [11-15]. באופן תיאורטי, שיפור באיכות הרקמה וכלי הדם יביאו לריפוי ותוצאות טובות יותר של הפצעים.

תוצאות של גירוי הורמונלי על תוצאות היפוספדיאס סותרות [16,17] והשימוש בטסטוסטרון לפני הניתוח נותר שנוי במחלוקת. ככל שגדלה ההבנה של תפקידו של טסטוסטרון בהתפתחות השופכה ובאנגיוגנזה, הוא עורר עניין מעבר להיפוספדיאס ולפתולוגיות אחרות של השופכה, כולל מחלת היצרות השופכה.

מטרות סקירה זו הן לדון בתפקידים של (1) טסטוסטרון בכלי הדם בשופכה, (2) TD ומחלת היצרות השופכה, (3) תוספת טסטוסטרון על כלי הדם בשופכה, ו-4) כיוונים עתידיים של טסטוסטרון ומחלות היצרות.

2. שחיקת שופכה של טסטוסטרון ו-AUS

במהלך השנים האחרונות יש עניין גובר בטסטוסטרון ובפתולוגיות של השופכה של מבוגרים. הסדרה הראשונה שעוררה עניין זה העריכה שחיקת טסטוסטרון ושופכה בעקבות מיקום סוגר שתן מלאכותי (AUS) [18]. המחברים הבחינו בעלייה בשחיקות AUS אצל גברים עם TD. במאמר זה, Hofer et al. [18] העריכו את רמות הטסטוסטרון בסרום ב-53 חולים רצופים שהתייצבו למעקב לאחר מיקום AUS.

הם הגדירו את TD כ<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

הם זיהו 161 גברים שעברו AUS והיו להם רמת טסטוסטרון סרום ניתוחית. רמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום היו שכיחות יותר באותם חולים שסבלו משחיקה של השופכה. גברים עם TD היו בעלי סיכוי גבוה יותר לסבול משחיקת השופכה (OR 2.519, p=0.021). שוב, בניתוח הרב-משתני שלהם, TD היה הגורם היחיד הקשור לשחיקת השופכה [19].

טיפול קודם בהקרנות אגן, ניתוחי AUS ושחזור שופכה קודם הם גורמי סיכון ידועים לשחיקת השופכה AUS [20-22], וכולם משפיעים על כלי הדם הפרי-אורתרליים. טיפול בקרינה יוצר אנדרטריטיס מחיקת, ונתיחה קודמת של השופכה מעמידה את השופכה בסיכון של דה-וסקולריזציה חלקית וניוון [18]. נראה שפגיעה בכלי הדם בשופכה מעניקה את הסיכון לניוון ושחיקה של תת השרוול של השופכה.

מאחר שטסטוסטרון ידוע כמתווך אנגיוגנזה, עבודה זו עוררה חקירות נוספות בנוגע להשפעת הטסטוסטרון על כלי הדם בשופכה [18].

3. טסטוסטרון וכלי דם בשופכה

בעקבות הממצאים של Hofer et al. [18] בשנת 2016, אותה קבוצה חקרה כלי דם בתיווך אנדרוגן בגברים עם רמות טסטוסטרון נורמליות ונמוכות בסרום. הם השוו את הביטוי של קולטן אנדרוגן (AR), היעד שלו במורד הזרם לקולטן אנגיופואטין-1 (TIE-2), ואת כלי הדם הכלליים או ספירת כלי הדם ברקמת היצרות השופכה של גברים שעברו ניתוח שופכה. הקבוצה כללה 11 גברים שהיו להם רמת טסטוסטרון בסרום תוך שנתיים לאחר ניתוח השופכה.

הם מצאו ירידה בביטוי של AR (שדה הספק גבוה של 1.11 אחוזים [HPF] לעומת 1.62, p=0.016), TIE-2 (1.84 אחוז HPF לעומת 3.08, p=0.006) , וספירת כלי דם כוללת (44.47 כלי דם/HPF לעומת 98.33, p=0.004) בגברים עם טסטוסטרון בסרום של פחות מ-280 ננוגרם/ד"ל. הם גם ציינו מתאם לא מובהק בין ספירת כלי הדם וטסטוסטרון בסרום [23].

מחקר זה כלל קבוצה נבחרת מאוד של חולים. במהלך תקופת המחקר, כ-1200 חולים עברו ניתוח אורטרופלסטי במוסד זה, אך רק 11 עמדו בקריטריוני ההכללה של רמת טסטוסטרון סרום ניתוחית אשר בהחלט מציגה מידה של הטיית בחירה. למרות המגבלות של מאמר זה, הכותבים מציעים מודל מכניסטי של טסטוסטרון נמוך בסרום על ירידה ב-urethral ו-corpus spongiosum vasculogenesis המווסתת באמצעות קולטני AR ו-TIE-2 [23].

כלי דם בתיווך AR היא מורכבת וסביר להניח שישנם גורמים נוספים המעורבים בתהליך זה בתוך רקמת השופכה והפרי-אורתרלית כגון VEGF או HIF1; עם זאת, עד כה אין מאמרים שחקרו את תפקידו של מנגנון זה. לוי ועוד. [24] חקרו סמנים פתולוגיים ברקמת היצרות השופכה של חולי LS ולא LS.

מטרת המחברים הייתה להעריך את הפתופיזיולוגיה של היצרות LS על ידי ניתוח ביטוי חלבון הקשור לדלקת, הפרעה במחזור התא, מתח חמצוני, מצב קולטני הורמונים וזיהום. יש להודות, המטרה של מאמר זה לא הייתה לחקור השפעות ספציפיות לאנדרוגן על היצרות השופכה. הם בדקו רקמות מ-81 היצרות של השופכה ומצאו אובדן של AR ב-43 אחוזים מכל ההיצרות.

לא היה הבדל בין היצרות LS ללא LS. מעניין, הם גם מצאו שכמעט שני שלישים מההצרויות הביעו רמות גבוהות של VEGF [24]. סדרה זו לא העריכה את רמות הטסטוסטרון בסרום ולכן לא ניתן להסיק מסדרה זו מסקנות לגבי השפעת הטסטוסטרון בסרום על AR ו-VEGF. עם זאת, התוצאות מעניינות ומוסיפות לעבודה של Hofer et al. [23] הדגימה שינויים בביטוי ה-AR במחלת היצרות השופכה.

4. מחסור בטסטוסטרון ומחלת היצרות השופכה

ספנסר וחב'. [25] ביצעה סקירה רטרוספקטיבית של חולים שעברו ניתוח צינור השתן על ידי שני מנתחים בשני מוסדות. הערכת טסטוסטרון לפני ניתוח הייתה חלק מהפרקטיקה המקובלת של שני המנתחים. הם לא כללו חולים עם היסטוריה של קרינת אגן, כריתת ערמונית או פגיעה בשבר באגן השופכה.

בסך הכל 157/202 עמדו בקריטריונים של הכללה, מתוכם 115 היו עם טסטוסטרון לפני הניתוח. מחברים אלה מצאו של 56.5 אחוז מהגברים שעברו ניתוח צינורות השתן היו TD כפי שהוגדר על ידי טסטוסטרון בסרום<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >18 שנים נכללו כקבוצת השוואה.

בקבוצת NHANES יש 2575 גברים לניתוח, מתוכם 28% היו עם טסטוסטרון בסרום<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

למרות המגבלות הברורות של שימוש במסד נתונים לאומי כקבוצת ההשוואה והטיית הבחירה הקשורה לתכנון הרטרוספקטיבי, מחקר זה מצביע על כך שלגברים עם מחלת היצרות השופכה יש שכיחות גבוהה יותר של טסטוסטרון נמוך בסרום. יתר על כן, עבודה זו מעוררת שאלה האם ל-TD יש תפקיד בפתוגנזה של היצרות השופכה המובילות למחלה חמורה יותר שכן TD היה קשור לאורך היצרות. Bonilla et al. [26] פרסם לאחרונה תקציר ממחקר חתך-מקרה-ביקורת של גברים המציגים בפני מוסד אחד הערכת TD בגברים עם מחלת היצרות השופכה. הם השוו את רמות הטסטוסטרון בסרום בגברים שהוצגו להערכת היצרות השופכה לגברים שהופיעו בשל תלונות הקשורות ללא ביטול.

היו להם 120 גברים עם היצרות של השופכה ו-41 ביקורת. לא היו הבדלים בדמוגרפיה או במחלות נלוות בין הקבוצות. רמות הטסטוסטרון הממוצעות בסרום היו נמוכות משמעותית (391 ng/dL לעומת 495 ng/dL, p < 0.01) בגברים עם היצרות השופכה למרות שהממוצע היה מעל 300 ng/dL בשתי הקבוצות.

לגברים עם מחלת היצרות השופכה היו גם רמות גבוהות יותר של הורמון מגרה זקיקים (10.7 mIU/mL לעומת 5.{11}}1 mIU/mL, p < 0.01) והורמון luteinizing (6.2 mIU/mL) מ"ל לעומת 4.2 מ"ל/מ"ל, p < 0.01). טסטוסטרון בסרום היה<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. תוספת טסטוסטרון ווסקולריות השופכה

ככל שהעדויות התומכות בקשר בין טסטוסטרון נמוך בסרום לבין כלי דם בשופכה גדלו, המאמצים עברו לכיוון לקבוע אם ניתן לשפר את כלי הדם בשופכה עם תוספת הורמונים. יורה ועמיתיו [27] העריכו זאת לראשונה במודל של חולדה. הם חילקו 24 חולדות Sprague Dawley לארבע קבוצות: שליטה ללא סירוס, סירוס, סירוס עם תוספת טסטוסטרון, וסירוס עם תוסף אסטרוגן. הם השוו ביטוי AR, TIE-2 ו-CD31 בין קבוצות. CD31 הוא סמן רגיש לרקמת כלי הדם. CD31 ירד בחולדות מסורסות בהשוואה לביקורות.

AR ו-TIE-2 לא זוהו בקבוצה המסורסת. בעקבות תוספת עם טסטוסטרון, ספירת כלי הדם הכוללת, AR וביטוי TIE-2 עלו באופן משמעותי. הטסטוסטרון החזיר את ביטוי CD31 ו-AR לרמות גבוהות יותר מאשר קבוצת הביקורת שאינה מסרסת [27]. תוספת אסטרוגן שיפרה את CD31 אך לא את ביטוי AR או TIE-2 [27]. ממצאים אלו מוכיחים שתוספי טסטוסטרון משחזרים את כלי הדם הפרי-אורתליים במודל של בעלי חיים.

אותה קבוצה העריכה אז את ההשפעה של תוספת הורמונים על רקמת השופכה בעקבות ניתוח שופכה במודל של חולדה [28]. הם הקצו 48 חולדות לאותן קבוצות (לא-בקרה, סירוס, סירוס עם תוספת טסטוסטרון, וסירוס עם תוספת אסטרוגן). בכל קבוצה מחצית מהחולדות עברו ניתוח שופכין בסגנון Heineke Mikulicz. ביטוי CD31 שימש להערכת כלי הדם של הרקמות והוא גדל לאחר הניתוח בקבוצת הביקורת וכן בזרועות הטסטוסטרון והאסטרוגן בהשוואה לזרוע הסירס. ביטוי AR ירד מעט באלו שקיבלו ניתוח בהשוואה ללא ניתוח בזרוע תוספי הטסטוסטרון (5.21 אחוזים לעומת 4.24 אחוזים, p=0.042).

ביטוי TIE{{0}} הוגדל בשני הפקדים (0.43 אחוז לעומת 0.85 אחוז , p=0.0{{ 11}}1) וקבוצת תוספי טסטוסטרון (0.20 אחוזים לעומת 0.70 אחוזים, p <0.001) לאחר ניתוח שופכה. לאחר מכן הם מצאו ש-CD31 שלאחר הניתוח נמצא בקורלציה עם ביטוי TIE-2 (r = 0.454, p < 0.001) ו-AR (r=0.561, p < 0.001) המצביע על קשר מכניסטי [ 28]. העבודה המרתקת של קבוצה זו מוכיחה שלא רק שתוספי טסטוסטרון משפרים את כלי הדם של השופכה אלא שזה נכון גם בסביבה פרי-ניתוחית.

הם גם מציעים שאנגיוגנזה לאחר ניתוח היא תהליך מונע על ידי אנדרוגנים. החולדות שעברו ניתוח לא סבלו ממחלת היצרות השופכה ועדיין לא ברור כיצד הפתולוגיה של השופכה תשפיע על תוצאות אלו. מחקרים קודמים הראו שרקמת היצרות השופכה הפחיתה את כלי הדם [23]; לכן, סביר להאמין שאנגיוגנזה שלאחר הניתוח עדיין תשתפר עם תוספת אנדרוגנים. בנוסף, קבוצת ההשוואה לא הייתה רק TD, אלא סירוס וייתכן שתוצאות אלו לא יועברו לנבדקים עם דרגת TD פחותה.

6. כיוונים עתידיים

במהלך 5-6 השנים האחרונות, נלמד רבות בנוגע להשפעה של טסטוסטרון על כלי הדם של השופכה ומחלות היצרות (טבלה 1, רפ [18,19,23-28]). עם זאת, יש עוד עבודה לעשות שכן תחום מתפתח זה מתורגם לפרקטיקה קלינית. ראשית, תפקידו של טסטוסטרון באטיולוגיה של היצרות השופכה נותר לא ברור.

האם יש פתוגנזה ישירה שבה טסטוסטרון נמוך בסרום יוצר סביבה איסכמית המובילה להיצרות השופכה בגברים? אם כן, איזה חלק מהיצרות השופכה האידיופטיות הם משניים ל-TD? האם TD וכלי דם ירודה של השופכה מונעים ריפוי פצעים בעקבות עלבון מטראומה יאטרוגנית או חבלה? אם זה נכון, אז האם תוספת טסטוסטרון מגינה מפני מחלת היצרות השופכה? שנית, חשוב להבין אם TD משפיע על תוצאות הניתוח. סביר להניח שניתן להפחית הישנות היצרות השופכה לאחר ניתוח על ידי שיפור כלי הדם של השופכה ולאחר מכן ריפוי פצעים.

יתרה מכך, תופעות לוואי מיניות בעקבות ניתוח צינורות השתן זכו לתשומת לב משמעותית בספרות ונחשבות כתולדה של עלבונות בכלי הדם במהלך הניתוח. התפקיד של ניתוח שופכין אנסטומוטי לא חוצה לעומת ניתוח שופכין אינו חוצה הוא נושא שנוי במחלוקת רבה באורולוגיה משחזרת. ויכוח זה מתמקד ביתרונות של שימור אספקת הדם האנטגרדית לגוף הספונגיוסום.

מחקר אקראי מבוקר שנערך לאחרונה, שהשווה כריתה ואנסטומוזיס ראשוני (EPA) וניתוח השתלת צינורית רירית חזה מצא שיעור גבוה יותר של מילוי עטרה מופחת בקבוצת ה-EPA [29]. ככל שנלמד יותר על ההשפעה של טסטוסטרון על תוצאות ניתוח השופכה, יהיה מעניין לראות אם הטסטוסטרון לא רק משנה את התוצאות אלא גם גישות לשחזור השופכה.

7. מסקנות

כלי הדם בתוך השופכה והקורפוס ספונגיוסום מתווכת דרך מסלולי אנדרוגנים. יתרה מכך, נראה שמספר גדול של גברים עם מחלת היצרות השופכה סובלים מ-TD. נראה כי תוספת עם טסטוסטרון משפרת את כלי הדם של השופכה במודלים של בעלי חיים. ככל שתחום מחקר זה ימשיך להופיע, אנו מקווים נלמד יותר על אטיולוגיות היצרות השופכה והשפעת הטסטוסטרון על תוצאות הניתוח.

הפניות

[1] Attwater HL. ההיסטוריה של היצרות השופכה. כתב העת הבריטי לאורולוגיה. 1943; 15: 39–51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et al. מאפיינים של היצרות שופכה אידיופטיות: קשר לטראומה פרינאלית מרוחקת? אוּרוֹלוֹגִיָה. 2017; 110: 228-233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Aviles R, Garcia CR. היצרות השופכה הקדמית: אטיולוגיה ומאפיינים. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2005; 65: 1055–1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiology of Urethral Stricture Disease in the 21st Century. כתב עת לאורולוגיה. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC, et al. היצרות השופכה הגברית: הנחיה של האגודה האמריקאית Uro Logical. כתב עת לאורולוגיה. 2017; 197: 182–190.

[6] Death AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, et al. דיהידרוטסטוסטרון מקדם ביטוי של מולקולת הידבקות של תאי כלי דם-1 בתאי אנדותל זכריים באמצעות מסלול תלוי גורם גרעיני-kappaB. אנדוקרינולוגיה. 2004; 145: 1889–1897.

[7] Sieveking DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC, et al. תפקיד ספציפי למין עבור אנדרוגנים באנגיוגנזה. כתב עת לרפואה ניסיונית. 2010; 207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sun J, Xie R, et al. טיפול חלופי בטסטוסטרון מקדם אנגיוגנזה לאחר אוטם שריר הלב חריף על ידי הגברת הביטוי של הציטוקינים HIF-1a, SDF-1a ו-VEGF. כתב העת האירופי לפרמקולוגיה. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. ההשפעה של אסטרוגן וטסטוסטרון על תפר השופכה של פקעת איברי המין של העכבר המתפתח. BJU הבינלאומי. 2003; 92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Flocks R. היישום המקומי של קרם טסטוסטרון על הפאלוס הקדם-בגרתי. כתב עת לאורולוגיה. 1971; 105: 905–906.

[11] חוסמן דא. היפוספדיות מיקרוצפליות - השימוש בגונדוטרופין כוריוני אנושי וטסטוסטרון לפני תיקון כירורגי. כתב העת לאורולוגיה. 1999; 162: 1440–1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. היעילות של דיהידרוטסטוסטרון ג'ל טרנסדרמלי לפני ניתוח היפוספדיאס ראשוני: מחקר פרוספקטיבי, מבוקר, אקראי. כתב העת לאורולוגיה. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. השוואה של טסטוסטרון מקומי לעומת פרנטרלי בילדים עם היפוספדיאס מיקרוצפלית. ניתוחי ילדים בינלאומיים. 2009; 25: 57–59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. מחקר מבני של קדם חזה בהיפוספדיאס - האם טיפול מקומי בטסטוסטרון מייצר שינויים בכלי הדם של קדם החזה? כתב העת לאורולוגיה. 2011; 185: 2474–2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. רמות קולטן לאנדרוגן ו-5 פעילויות אלפא-רדוקטאזות בעור קדם חזה וברקמת כורדי של בנים עם היפוספדיאס מבודדת. כתב העת לאורולוגיה. 1988; 140: 1243–1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. ניתוח אורטרופלסטיקה חוזר לאחר תיקון היפוספדיאס כושל: כיצד ניתוח קודם משפיע על הסיכון לסיבוכים נוספים. כתב עת לאורולוגיה ילדים. 2017; 13: 289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. טסטוסטרון לפני תיקון היפוספדיאס: שיעורי סיבוכים לאחר הניתוח ותוצאות קוסמטיות ארוכות טווח, אורך הפין וגובה הגוף. כתב עת לאורולוגיה ילדים. 2018; 14: 31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH, et al. רמת טסטוסטרון נמוכה בסרום נוטה לשחיקה מלאכותית של שרוול השרוול בשתן. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2016; 97: 245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, West ML, Dropkin BM, et al. לרוב הגברים עם שחיקת שרוול סוגר שתן מלאכותי יש רמות נמוכות של טסטוסטרון בסרום. נוירורולוגיה ואורודינמיקה. 2021; 40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. תוצאות סוגר שתן מלאכותי ב"שופכה השבירה". אוּרוֹלוֹגִיָה. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. תוצאות בעקבות תיקונים והשתלה משנית של סוגר השתן המלאכותי. כתב עת לאורולוגיה. 2005; 173: 1242–1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. השתלת סוגר שתן מלאכותי בחולה המוקרן: בטיחות, יעילות ושביעות רצון. BJU בינלאומי. 2002; 89: 364–368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM, et al. ירידה בכלי הדם הפרי-אורתרליים באמצעות תהליך מתווך קולטן אנדרוגן: מחקר פיילוט ברקמת היצרות השופכה. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2017; 105: 175–180.

[24] Levy A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T, et al. תובנות על הפתופיזיולוגיה של מחלת היצרות השופכה עקב חזזית: השוואה של סמנים פתולוגיים בהיצרות הנגרמות על חזזית לעומת היצרות שאינה נגרמת על סקלרוזוס. כתב העת לאורולוגיה. 2019; 201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, et al. היפואנדרוגניזם נפוץ אצל גברים עם מחלת היצרות השופכה וקשור להיצרות ארוכות יותר. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2018; 114: 218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. טסטוסטרון נמוך בסרום שכיח יותר באופן משמעותי בחולים שאובחנו עם היצרות קדמית של השופכה. מחקר מקרה בקרה. כתב עת לאורולוגיה. 2021; 206: E23–E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. היפוך היפווסקולריות של השופכה באמצעות תוספת טסטוסטרון ואסטרוגן. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2020; 146: 242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. חזרת טסטוסטרון ואסטרוגן בסביבה היפוגונאדלית משפרת אנגיוגנזה לאחר ניתוח. אוּרוֹלוֹגִיָה. 2021; 152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen OJ, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B, et al. לחצות או לא לחצות: תוצאות ממחקר השופכה הסקנדינבי, מחקר אקראי רב-מרכזי של ניתוח שופכה בולברי בהשוואה של כריתה ואנסטומוזה ראשונית לעומת השתלת רירית חזה. אורולוגיה אירופאית. 2022. (בעיתונות)