התמקדות בשינויים לאחר תרגום כדי לשפר טיפולים קומבינטוריים בסרטן השד: תפקידה של פוקוסילציה חלק 1

תַקצִיר:

גידולים שונים מסתמכים על שינויים פוסט-תרגום (PTMs) כדי לקדם פולשנות ואנגיוגנזה וכדי לתכנת מחדש את האנרגטיקה התאית כדי לשכך את החסינות האנטי-סרטנית. בין PTMs, fucosylation הוא סוג מסוים של גליקוזילציה שנקשרה להיבטים שונים של פונקציות פיזיולוגיות חיסוניות והורמונליות וכן נחטפה על ידי סוגים רבים של גידולים. גידולים מרובים, כולל סרטן השד, נקשרו לתחזית עגומה ולפוטנציאל גרורתי מוגבר עקב פוקוסילציה של ליבת הגליקן, כלומר ליבה-פוקוסילציה.

אגרסיביות מתייחסת ליכולתו של אורגניזם להפריע בכוח לסביבתו. כלי דם וחסינות הם מרכיבים חשובים לבריאות האדם. אז מה הקשר בין אגרסיביות לכלי דם וחסינות?

כפי שכולנו יודעים, כלי דם הם הצינורות שדרכם זורם הדם בגוף האדם. חסינות מתייחסת ליכולת של הגוף להתנגד לפלישה של חיידקים ווירוסים חיצוניים. שני היבטים אלו חשובים מאוד בגוף האדם. תפקידם של כלי הדם הוא להעביר דם לאיברים שונים בגוף, לספק להם חומרי הזנה וחמצן, וגם לעזור לגוף לסלק פסולת ורעלים. חסינות היא קו ההגנה הראשון של הגוף מפני פתוגנים חיצוניים ומתנגדת להופעת מחלות.

מחקר הראה קשר חזק בין אגרסיביות לכלי דם וחסינות. אנשים תוקפניים חווים לעיתים קרובות תגובות מתח חריפות שעלולות להוביל למתח כלי דם ולהגברת לחץ הדם, ובכך להגביר את הסיכון למחלות לב וכלי דם. יחד עם זאת, אנשים אגרסיביים נוטים ללחץ נפשי, אשר ישפיע לרעה על מערכת החיסון של הגוף ויפחית את התנגדות הגוף.

לכן, עלינו לחזק את שיפור היכולות שלנו, לשפר את החסינות שלנו ולהפחית את ההשפעה השלילית של תוקפנות על הגוף. באופן ספציפי, אתה יכול לבצע פעילות גופנית אירובית, התאמת תזונה ולפתח הרגלי חיים טובים כדי להשיג טיפול רפואי.

בסך הכל, עלינו להבין היטב את הקשר בין פולשנות, כלי דם וחסינות, לשלוט באופן סביר בהשפעת הפולשנות על הגוף ולשמור באופן אקטיבי על בריאות גופנית ונפשית טובה. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות מכיוון שהפוליסכרידים בבשר יכולים לווסת את התגובה החיסונית של מערכת החיסון האנושית, לשפר את יכולת הלחץ של תאי החיסון ולשפר את החסינות של תאי החיסון. השפעה קוטל חיידקים.

תוסף לחץ cistanche deserticola

מחקרים פרה-קליניים בחנו את המנגנונים המולקולריים המסדירים את הליבה-פוקוסילציה במודלים של סרטן השד, את ערכו הפרוגנוסטי השלילי על פני מספר שלבי מחלה, ואת הפעילות של עיכוב תרופתי in vivo, המדריכים טיפולים קומבינטוריים ותרגום לפרקטיקה קלינית. לאורך סקירה זו, אנו מתארים את תפקידה של פוקוסילציה בגידולים מוצקים, תוך התמקדות מיוחדת בסרטן השד, כמו גם מצבים פיזיולוגיים על מערכת החיסון וההורמונים, המספקים מבט על הפוטנציאל שלו כסמן ביולוגי לחיזוי או חיזוי תוצאות סרטן. כמו גם יכולת פעולה קלינית פוטנציאלית כסמן ביולוגי.

מילות מפתח:

Fucosylation; גליקוזילציה; סרטן השד; גרורות; סמנים ביולוגיים.

1. הקדמה

סרטן השד הוא הגידול הממאיר הנפוץ ביותר בעולם, המהווה 31 אחוז ממקרי הסרטן של נשים [1]. בעוד שסרטן השד בשלב מוקדם מאופיין בשיעור הישרדות של 5-שנה של 96 אחוז באירופה, מחלה גרורתית עדיין חשוכת מרפא, עם שיעור הישרדות של 5-שנה של 38 אחוז. אפשרויות טיפול חדשות מאתגרות כיום את הפרדיגמה הזו בסרטן שד גרורתי, בעיקר על ידי מיקוד לשינויים מולקולריים ספציפיים או פגיעות מטבוליות [2,3].

יתרה מכך, סרטן השד הוא מחלה הטרוגנית שניתן לחלק לשלוש קבוצות רחבות: גידולים חיוביים לקולטן הורמונים (HR) המבוססים על מצב קולטן אסטרוגן ו/או פרוגסטרון (ER, PgR); גידולים חיוביים לגורם גדילה באפידרמיס 2 (HER2); או סרטן שד טריפל שלילי (TNBC). בנוסף, ההטרוגניות של הגידול נובעת גם מאינטראקציות מרובות בין תאי גידול וגורמים הקשורים למארחים, כגון מערכת החיסון או הציר ההורמונלי. בסך הכל, גורמים אלה מנוצלים כיום כדי לשפר את הספציפיות של אבחון, פרוגנוזה וטיפולים של סרטן השד [4].

בתרחיש זה, גליקוזילציה של סרטן הוכרה כשחקן מפתח הקשור למטבוליזם של הגידול, התנהגות קלינית אגרסיבית וכן עמידות לטיפול, עם תפקידים מוצעים כסמן ביולוגי מנבא ופרוגנוסטי [5]. Fucosylation הוא סוג ספציפי של גליקוזילציה המאופיין בהעברת שייר פוקוז מ-Guanosine Diphosphate (GDP)-fucose לשרשראות אוליגוסכרידים [6]. פוקוסילציה של סרטן, בפרט בתוך ליבת הגליקן, קשורה לאגרסיביות תאית, שגשוג וזריעה גרורתית על פני פתולוגיות שונות, והוכח שהעיכוב הפרה-קליני שלה מעכב את צמיחת הגידול וכן עושה סינרגיה עם תרופות אנטי-סרטניות שונות. 7].

בעבודה הנוכחית, אנו דנים בתפקידה של פוקוסילציה בסרטן, תוך התמקדות ספציפית בסרטן השד ובאינטראקציות שלו עם המערכת החיסונית וההורמונלית, ומספקים השקפה על יישומיו כסמן ביולוגי וכן פגיעות טיפולית חדשה.

2. Fucosylation: עקרונות כלליים ורגולציה

2.1. מסלולי פוקוז-סינתזה

פוקוז (6-deoxy-L-galactose) הוא הסוכר המסתובב היחיד שמסונתז ומנוצל על ידי יונקים, והוא ממלא תפקיד בסיסי בתהליך של שינוי אוליגוסכרידים לאחר תרגום. זה יכול להיות משולב בחלקים הסופיים של שרשראות אוליגוסכרידים הקשורות ל-N-, O- או ליפידים באמצעות פוקוסילציה סופנית, זה יכול לארגן מחדש את הליבה של N-glycans מורכבים באמצעות פוקוסילציה של ליבה, או שהוא יכול להיות מחובר ישירות לתראון או סרין שאריות בגליקופרוטאינים מסוימים [8]. כל התהליכים הללו מתוזמרים על ידי סינתזה של פוקוז, הובלת פוקוז מהציטופלזמה למנגנון גולגי, וברגע ששם, העברת שאריות פוקוז על שרשראות גליקן (איור 1).

הראשון קורה דרך מסלול דה נובו עבור 90 אחוז מהביוסינתזה של GDP-fucose כאשר D-mannose משתנה על ידי שלושה אנזימים: GDP-mannose phosphorylase A (GMPPA), GDP-mannose 4,6-dehydrase (GMDS) ו אנטיגן השתלה ספציפי לרקמות p35B (TSTA3). 10 האחוזים הנותרים של סינתזת התמ"ג-פוקוז מסתמכים במקום זאת על מסלול ההצלה, שבו פוקוז קינאז (FUK) ופוקוז{12}}פוספט גואנילילטרנספראז (FPGT) מנצלים פוקוז חופשי שמקורו בצריכה תזונתית [9]. הטרנספורטר היחיד של ה-GDP-fucose שזוהה עד כה הוא SLC35C1, שנמצא בוויסות מוגברת בקרצינומה של הכבד והמעי הגס [5]. התקשרות GDP-fucose לגליקופפטידים מתווכת על ידי שלושה עשר אנזימי פוקוסילטרנספראז (FUTs), מסווגים לחמש קבוצות בהתאם לסוג ההצמדה, מתוכן רק FUT8 (1-6 fucosyltransferase) מזרז את הליבה-פוקוסילציה של ה-N- הפנימי ביותר. שארית אצטיל גלוקוזאמין (GlcNAc) של N-glycans במיקום C6 (איור 1) [7-9].

2.2. פוקוסילציה בסוגי סרטן שונים

Core-fucosylation היא הצורה הנפוצה ביותר של fucosylation ונקשרה עם דלקת ואגרסיביות של סרטן [9]. בפרט, פוקוסילציה של הליבה הייתה קשורה לפרוגנוזה נחותה, כמו גם לשגשוג מוגבר, פוטנציאל גרורתי ועמידות לטיפול במלנומה [10], קרצינומה כבדית [11], סרטן ריאות [12-14], סרטן הערמונית [15] ,16], אדנוקרצינומה דוקטלי של הלבלב [17], גליובלסטומה [18] וסרטן השד [19,20]

הקשר בין הליבה-fucosylation חריגה והפצת מלנומה הוכח הן במבחנה והן ב-vivo, ראשית קישר ביטוי יתר של FUT8 עם גידולים גרורתיים על ידי גליקומיים ולאחר מכן 'רטוב' מאמת את תפקידו בוויסות פלישת תאים והגירה. L1CAM זוהה כאחד מהחלבונים העיקריים שברגע שעברו הליבה פוקוסיל, מתווך פנוטיפ פרו-פולשני במלנומה [10].

תהליך חשוב נוסף שהוכח כקשור לוויסות-על של FUT8 הוא המעבר בין אפיתל למזנכימלי (EMT), שנחקר בהקשר של סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC). מלבד היותו מתאם מובהק עם חזרות וגרורות של הגידול, נראה היה שהעלייה ב-FUT8 מופעלת על ידי איתות -catenin/lymphoid enhancer-binding factor-1 (LEF-1) [14]. התהליך המקביל ל-EMT בגליובלסטומה מכונה מעבר פרונוראל-למזנכימלי (PMT), כלומר תאים סרטניים במצב עצבי/אוליגודנדרוציטים-דמוי אבות נוטים להסתגל לסביבות היפוקסיות ולהיות עמידים בפני כימותרפיה על ידי מעבר לכיוון יותר מצב ממאיר דמוי מזנכימלי.

על פי הממצאים על EMT ב-NSCLC, גם PMT ב-GBM נקשר לאחרונה לעלייה בביטוי FUT8 ו-core-fucosylation, במקביל לצמיחת גידול מהירה משמעותית ופלישה למטריצה. כאשר נבדקו על רקמות שמקורן במטופל, חלבון FUT8 ו-fucosylation של הליבה הביאו לרוב לוויסות יתר בתת-הקבוצה המוגבלת של GBM דמויי mesenchymal, וזה היה קשור לפרוגנוזה עגומה [18].

איור 1. מסלולים תאיים ביו-סינתטיים של Fucose. הדמות המייצגת מתארת ​​מסלולים ביו-סינתטיים של פוקוזה, כלומר מסלול ההצלה (למעלה) ומסלול דה נובו (למטה). מצד אחד, 90 אחוז מהביוסינתזה של GDP-L-fucose נובעים ממסלול דה נובו: D-mannose מעובד על ידי GDPmannose-phosphorylase A (GMPPA), GDP-mannose 4,6-dehydrase (GMDS) ו אנטיגן השתלה ספציפי לרקמות p35B (TSTA3). מצד שני, 10 אחוז מהביוסינתזה של GDP-L-fucose נובעים ממסלול ההצלה, שבו פוקוז חופשי שמקורו בתזונה ממוחזר על ידי פוקוז קינאז (FUK) ופוקוז-1-פוספט גואנילילטרנספראז (FPGT).

לאחר מכן, ה-GDP-Lfucose המסונתז החדש מועבר מהציטופלזמה למנגנון Golgi על ידי הטרנספורטר הספציפי SLC35C1. לבסוף, בתוך ה-Golgi מצומד GDP-L-fucose לגליקופפטידים על ידי אנזימים מיוחדים מאוד הנקראים FUTs. קיצורים: PMM2: phosphomannomutase 2; GMPPA: GDP-mannosephosphorylase A; GMDS: GDP-mannose 4,6-dehydrase; TSTA3: אנטיגן השתלה ספציפי לרקמות p35B; FUK: פוקוז קינאז; FPGT: fucose-1-פוספט גואנילילטרנספראז; SLC35C1: Solute Carrier Family 35 חבר C1; FUTs: אנזימי פוקוסילטרנספראז.

הערך הפרוגנוסטי המהימן של אנטיגנים ספציפיים עם הליבה-fucosylated המשמשים כסמנים ביולוגיים חדשים לסרטן כבר הוכח בעבודות האחרונות. ואכן, העלייה ב-core-fucosylated alpha-fetoprotein (AFP) בסרום של חולי HCC יכולה להצביע על התקדמות סרטן באופן ספציפי יותר מהעלייה בסך ה-AFP [21]; בנוסף, התפקיד של הפטוגלובין עם הליבה-fucosylated תואר באבחון של סרטן הלבלב [22].

למרות שבמהלך השנים האחרונות, מספר עבודות הוכיחו ש-core-fucosylation מווסת אירועים אונקולוגיים רבים, חשוב להדגיש שגם מבנים גליקנים חריגים הקשורים ל-O ו-N המתבטאים על ידי תאים שעברו טרנספורמציה יכולים להשפיע על התקדמותם של סוגי סרטן שונים. הצביעו על מטרות טיפוליות פוטנציאליות [23-27].

2.3. התמקדות ב- Fucosylation בסרטן השד

מספר מחקרים חקרו את התפקיד של פוקוסילציה סופנית וליבה בדגימות קליניות שהתקבלו מחולות סרטן שד תוך שימוש במתודולוגיות שונות.

בתחילה, כרומטוגרפיה נוזלית וספקטרומטריית מסה (LC-MS) היו שיטות הבחירה לחקר דפוסי גליקוזילציה. עם זאת, טכניקות אלו אינן מסוגלות לשמר היסטולוגיה של רקמות [28]. בהתבסס על זה, הוצגה הדמיית MS (MALDI-MSI) בסיוע לייזר בפיזור לייזר כדי לאפשר זיהוי מקומי ישיר של N-glycans ממשטחי רקמה תוך שמירה על הארכיטקטורה ההיסטופתולוגית [29].

היישום הראשון של MALDI-MSI בדגימות קליניות של סרטן השד כלל ניתוח של גידולים ראשוניים. ואכן, אזורי סרטן השד אופיינו בסדרה של גליקנים מסועפים, בעלי מנוזה גבוהים, עם חלוקה מגוונת של N-glycans ספציפית בין דגימות HER2 plus ו-TNBC [30]. יתרה מכך, שינויים בדפוסי הגליקוזילציה זוהו גם ברקמות נמקיות, חסרות שינויים בפוקוזה ומציגות הסתעפות מוגבלת כמו גם שינויים בחומצה סיאלית [31]. על ידי שילוב של MALDI-MSI עם אינטראקציה הידרופלית כרומטוגרפית נוזלים עם ביצועים גבוהים במיוחד, Herrera et al. זיהה גם ערך פרוגנוסטי שלילי של Nglycan (F(6)A4G4Lac1 (F(6)A4G4Lac1) ספציפי עם ליבה-fucosylated, הקשור גם לגרורות בבלוטות הלימפה והישנות המחלה, בחולות סרטן שד [32]. בעקבות עבודות אלה, Šˇcupáková et al. השתמש ב-MALDI-MSI כדי לחקור שינויים בגליקוזילציה בין נגעים ראשוניים לגרורות מ-17 חולות עם סרטן שד מתקדם מתוכנית נתיחה מהירה.

יש לציין, המחברים מצאו עלייה מתקדמת ב-N-glycan מרקמות שד תקינות לגידולים ראשוניים ועד לנגעים גרורתיים, מה שמרמז על פוטנציאל אבחון וטיפולי עתידי בלתי ממצה של N-glycanים גבוהים, פוקוסילטים ומורכבים בקליניקה המתקדמת. הגדרה. בפרט, גרורות בעצמות הראו את העלייה הבולטת ביותר ב-fucosylation של הליבה, שיקוף על ידי ירידה בגליקנים גבוהים במנוזה [33].

תפקיד מוכר נוסף של פוקוסילציה בסרטן השד הוכח באנגיוגנזה ווסקולריזציה של הגידול. בהקשר זה, פוקוסילציה סופנית של ה-clusterin glycoprotein היא שינוי פוסט-תרגום ספציפי לסרטן שנמצא בעיקר בסרטן שד לומינלי אנושי. שינוי זה מאפשר את האינטראקציה בין מקבץ פוקוסיל לקטין מסוג C (DC-SIGN), המצוי על מקרופאגים/תאים מיאלואידים, המקדם את הייצור של ציטוקינים פרו-אנגיוגניים (כלומר, גורם גדילה אנדותל כלי דם, VEGF; IL{{ 6}}) תוך פגיעה בביטוי HLA-DR [34].

בנוגע לתפקיד של fuscosylation הליבה כסמן ביולוגי בסרטן השד, ניתוחים אימונוהיסטוכימיים ומיקרו-מערכי רקמות של FUT8 הוכיחו קשר בין רמות FUT8 גבוהות, גרורות בבלוטות הלימפה ושלב המחלה, תוך שמירה על ערך פרוגנוסטי שלילי על ידי קשר למחלה מופחתת- הישרדות חופשית וכוללת [35]. עם זאת, עד כה, לא אושר סמן ביולוגי בעל בסיס פוקוסילציה לשד, לא למטרות חיזוי ולא למטרות פרוגנוסטיות [36]. ניתוחים גליקופרוטאומיים מרקמת גידול כמו גם מפלסמה של חולות סרטן שד עשויות לספק סמנים ביולוגיים חדשים ולספק פגיעות טיפוליות ייחודיות.

2.4. ויסות של FUT8 ו-Core-Fucosylation

מכיוון ש-FUT8 חיוני בוויסות הליבה-פוקוסילציה, ההערכה המדויקת של ויסותו ברמה התאית היא בעלת חשיבות עליונה. ניתוחים אפיגנטיים גילו רמות נמוכות של מתילציה של FUT8 בסוגי סרטן כגון קרצינומה כבדית, מה שמצביע על כך שהחלק הרלוונטי ביותר של ויסות FUT8 עשוי להיות ברמות התמלול והפוסט-תמלול [37], תחום שלא נחקר ברובו.

2.4.1. תקנת תמלול

שחקני המפתח של תמלול FUT8 עדיין לא הובהרו לחלוטין. ניתוחים גנומיים של הגן FUT8, המקודד בכרומוזום 14q23.3, גילו נוכחות של לפחות תשעה אקסונים, עם שמונה אקסונים המשתרעים על רצף הקידוד, כמו גם נוכחות של לפחות שלושה פרומטורים שונים [38]. ביתר פירוט, אקסון 1 מקודד רק עבור 50 רצפי אזורים לא מתורגמים (UTR) המכילים אתרי קישור פוטנציאליים עבור גורמי שעתוק (כלומר, TATA-box, cMyb, GATA-1, bHLH) [39].

ראוי לציין, ציר שעתוק חיובי זוהה במלנומה עם Transforming Growth Factor (TGF-)-Induced Factor homeobox 2 (TGIF2) [10], בעוד שציר שלילי הוצג עם גורם השעתוק ASCL1 בסרטן ריאות של תאים קטנים [ 40] וגליובלסטומה [18]. מידע על הרלוונטיות של TGIF2 ו-ASCL1 בוויסות FUT8 בסרטן השד עדיין חסר [10,40].

מנגנון מוצע אחד של אינדוקציה של FUT8 בסרטן השד זוהה לאחר EMT המושרה על ידי TGF (איור 2). בעוד שביטוי-יתר של FUT8 פועל כגירוי ל-EMT המושרה על ידי TGF, נוק-דאון FUT8 מדכא את פולשנות התאים ופוטנציאל גרורתי. עם זאת, השחקנים המולקולריים המדויקים המניעים את הציר הזה עדיין לא זוהו, כאשר -catenin/lymphoid enhancer-binding factor-1 או גורמי שעתוק קושרי E-box (כלומר, SNAIL או TWIST) הם המועמדים הראשונים עקב רצפי פרומטור מבניים ונתונים שהתקבלו במסגרות גידול אחרות [14,20].

איור 2. Fucosylation בסרטן השד (BC): סמן ביולוגי ופגיעות טיפולית. תפקיד הפוקוסילציה לפני הספירה. למעלה: ויסות תעתיק ואחרי תעתיק של ביטוי FUT8 ב-BC (אדום: מקדם שעתוק FUT8; ירוק: עיכוב שעתוק/תרגום FUT8). אמצעי: Fucosylation כסמן ביולוגי על פני שלבי מחלה, ללא ביטוי בבלוטות חלב בריאות, ביטוי ביניים במחלה מתקדמת מקומית (הקשורה לגרורות בבלוטות הלימפה), והביטוי הגבוה ביותר במחלה גרורתית. תחתון: עיכוב תרופתי במודלים פרה-קליניים של גידולים באמצעות 2FF גורם להרג גידולים בתיווך CTL-/NK, ופעילות סינרגטית עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (כלומר, anti-PDL1 mAb), בסופו של דבר מפחית את הקינטיקה של צמיחת הגידול.

ראשי תיבות: LN: בלוטת לימפה; TGF: Transforming Growth Factor בטא; miR: microRNA; circERBB2: RNA ERBB2 מעגלי; EMT: מעבר אפיתל למזנכימלי; AP-2: חלבון מפעיל 2; STAT3: מתמר אותות ומפעיל של תעתיק 3; FUT8: fucosyltransferase 8; PDL1, ליגנד מוות מתוכנת 1; mAb, נוגדן חד שבטי; Mφ: מקרופאג; VEGF: גורם גדילה אנדותל כלי דם; CTL: לימפוציטים T ציטוטוקסיים; ICB: חסימת מחסום חיסונית; HLA-DR: אנטיגן-DR הקשור ל-Leukocyte אנושי; IL: interleukin; IFN: אינטרפרון-גמא; 2FF: 2-fluoro fucose; G-CSF: גורם מגרה מושבה גרנולוציטים; DC-SIGN: Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-תופסת Non-integrin. נוצר עם BioRender.com.

עבודה אחרת חשפה ציר ויסות FUT8 בסרטן השד המבוסס על חלבון מפעיל גורם שעתוק 2 (AP-2) הנקשר למתמר האותות והמפעיל של שעתוק 3 (STAT3) [41]. קומפלקס זה מונע זרחון STAT3 ותעתוק FUT8 בתיווך STAT3-. מבחני משקעים משותפים הראו אינטראקציות חזקות בין AP-2 ו-STAT3 (אך לא פוספו-STAT3), וניתוח אימונו-פריפפיטציה של כרומטין גילה קשירה של phospho-STAT3 למקדם FUT8 (איור 2) [41]. יש לציין, מלבד קידום מיקרו-סביבה של גידול מדכא חיסון, איתות STAT3 בתאי סרטן השד לא רק תורם לשגשוג והתנהגות גרורתית אלא גם מתווך התחמקות חיסונית ועמידות למעכבי קינאז תלויי ציקלין (CDKi) [42,43]. מהסיבות שהוזכרו לעיל, STAT3 נחשב למטרה טיפולית בסרטן השד, אם כי מיקוד ישיר הראה מכשולים עיקריים בפרופילים פרמקוקינטיים, כאשר מיקוד עקיף או קומבינטורי נכנס כעת לבדיקות קליניות [44-46].

2.4.2. ויסות פוסט-תמלול: miRNAs

מחקרים חוץ גופיים המשתמשים בשורות תאים קרצינומה כבדית הוכיחו באמצעות טכנולוגיית luciferase reporter ששני מיקרו-RNA, miR-34a ו-miR-122, ממלאים תפקיד שלילי בוויסות FUT8 לאחר שעתוק על ידי אינטראקציה עם ה-FUT{{ 4}} UTR ובסופו של דבר הם יכולים לווסת דפוסי גליקוזילציה [47]. מעניין לציין שבקבוצה של 25 חולות סרטן שד, הן miR-34a והן miR-122 זוהו כ-microRNAs במחזור לאחר כימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית. הרמות שלהם היו מווסתות משמעותית בחולות עם סרטן השד, והושגו תגובה פתולוגית מלאה (pCR) לאחר כימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית [48]. תורמים סלולריים ספציפיים לביטוי miR-34a ו-miR-122 צריכים להיות מובנים וממוקדים במלואם (איור 2).

מירנה נוספת המאופיינת כמווסת FUT8 אפשרי היא miR-10b, עם השפעה חיובית מוצעת על הליבה-פוקוסילציה, תנועתיות תאית וריבוי [19]. מבחינה מכאנית, הוכח כי miR-10b מווסת למטה את גורם השעתוק AP-2, אשר בתורו נקשר ל-STAT3, ומונע את הזרחון שלו, ומכאן שעתוק FUT8 [41]. התפקיד של miR-10 b בחולות סרטן שד גרורתי הוצע כמכריע במחלה מתקדמת בהתבסס על הפעלת גורם התעתוק Twist [49]. עם זאת, נתונים סותרים נאספו על ידי הערכת התפקיד הפרוגנוסטי של miR-10b בחולות סרטן שד [50,51]. בסך הכל, נתוני גליקוזילציה וניתוח פרוטאומי המתאר את ההשפעה של miR-10b על FUT8 ודפוסי fucosylation סלולרי עדיין חסרים ויש להעריך אותם ביסודיות.

miR-198 פועל גם כמווסת שלילי ישיר של ביטוי FUT8 הן במודל של סרטן ריאות המעי הגס והן במודל של סרטן ריאות של תאים לא קטנים, עם עיכוב miR-198 המוביל לפנוטיפ אגרסיבי ולחסרון הישרדותי [52, 53]. למרות שהקשר המכניסטי בין miR198 ל-FUT8 עדיין לא נחקר, הוכח ש-ERBB2 RNA מעגלי (circ-ERBB2) מקדם תהליך גרורתי של סרטן השד, פלישה תאית והתפשטות על ידי תחרות עם miR-198 ו-miR{ {12}}p כספוג RNA אנדוגני (איור 2) [54,55].

For more information:1950477648nn@gmail.com