התמקדות בדלקת מעודדת סרטן - האם טיפולים אנטי דלקתיים הגיעו לגיל? חלק 2

מנגנונים של טיפול אנטי דלקתי

דיכוי של מסלולים אונקוגניים

מיקוד למסלולים פנימיים של תאי גידול.-COX2-אות PGE2 יכול להקנות ישירות לתאי אפיתל תכונות פרוטומורגניות, ובכך להקל על התפתחות סרטן המונע על ידי דלקת (איור 2). COX2 יכול להפעיל את מסלולי AKT, mTOR ו-NF-κB כדי לתמוך בשגשוג תאי סרטן ישירות או באמצעות איתות PGE2. באופן עקבי, לאספירין ולמעכבי COX2 סלקטיביים יש השפעות פרו-אפופטוטיות ואנטי-פרוליפרטיביות על תאי סרטן{10}}המביעים יתר על המידה COX145. בנוסף, PGE2 משתיק גנים מדכאי גידולים על ידי חיזוק המתילציה המקדמת שלהם דרך מסלול מתיל-טרנספראז EP4-DNA146.

בהתאם, טיפול משולב עם celecoxib ו-decitabine מפחית ביעילות את התפתחות גידולי המעי בעכברי ApcMin/plus146. יתרה מכך, ביטוי יתר של COX2 בכבד גורם להתפתחות HCC ספונטנית בעכברים על ידי הפחתת הביטוי של מתילציטוזין דיאוקסיגנאז TET1 (דמתילאז של DNA), ובכך גורם ל-DNA מתילציה מוגברת, השתקה אפיגנטית של גנים מדכאי גידולים ובהפעלה של מסלולים אונקוגניים, שניתן להפוך אותם. על ידי טיפול סלקוקסיב40. טיפול ב-NSAID יכול גם לנטרל תגובה דלקתית הקשורה להזדקנות המקדמת את הצמיחה והפולשנות של תאי מעי חסרי p53- ובכך מונעת קרצינוגנזה של המעי הגס147.

היווצרות וצמיחה של תאי גידול קשורים בחלקם לחוסר האיזון של המערכת החיסונית של הגוף. לכן, שיפור החסינות של המערכת החיסונית של הגוף יכול למנוע ולטפל בגידולים. שיטת הטיפול המכוונת לתאי גידול היא שימוש בתרופות או חיסונים המכוונים למולקולות מסוימות כדי לפעול ישירות על תאים סרטניים, לעכב את צמיחתם והתפשטותם, ובמקביל לגרום למערכת החיסון המארחת להגיב ולשפר את חסינותם. לכן, התמקדות בתאי גידול ושיפור חסינות הגוף יכולים להשלים זה את זה כדי להשיג השפעות טיפוליות טובות יותר. יחד עם זאת, עלינו לשים לב לחסינות שלנו בחיי היומיום שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות. אפר בשר מכיל מגוון רכיבים פעילים ביולוגית, כגון פוליסכרידים, שתי פטריות, Huang Li וכו'. רכיבים אלו יכולים לעורר תאים שונים של מערכת החיסון ולהגביר את פעילותם החיסונית.

לחץ על היתרונות הבריאותיים של cistanche

למרבה ההפתעה, PGE2 מקדם גם התחדשות המעי הגס במודלים פרה-קליניים של קוליטיס באמצעות הפעלה מזרימה של מווסת התעתיק YAP1, שיכול לעורר גידולים; בהתאם לכך, מתן של ה-NSAID indomethacin או אנטגוניסט EP4 מחמיר קוליטיס אך ​​יכול למנוע גידול המעי הגס בעכברים148.

באמצעות עיכוב תחרותי של HMG-CoA reductase, האנזים המגביל את הקצב של מסלול ה-mevalonate, סטטינים יכולים להפעיל את המסלולים AMPK ו-p38 MAPK או לדכא זרחון של MYC כדי לגרום להפסקת מחזור התא ואפופטוזיס149-151. באופן דומה, מטפורמין משפר את הרגישות לאינסולין באמצעות הפעלה עקיפה של AMPK, המעכבת את פעילותו של mTOR קומפלקס 1 (mTORC1), ובכך מובילה לעצור צמיחת תאים וכתוצאה מכך להשפעה כימו-מונעת רחבה של סרטן152. מטפורמין יכול גם לדכא את ביטוי cyclin D1 וכן את התגובות הדלקתיות הקשורות להפעלת תאי גזע152-154.

בהתאם לקשר בין סוכרת וסרטן, היפרגליקמיה פוגעת בזרחון המתווך AMPK ובייצוב של TET2, מה שמוביל לדמתילציה גלובלית של DNA ועיכוב צמיחת הגידול בעכברים; ההשפעות האנטי-סרטניות של מטפורמין עשויות להיות תלויות גם בתכנות מחדש של אפיגנום מועדף לסרטן באמצעות הפעלה של מסלול AMPK-TET2 זה155. באופן דומה, מטפורמין הוכח כמשלב איתות מטבולי ואפיגנטי באמצעות ציר AMPK-SETD2-EZH2, ובכך מדכא גרורות של סרטן הערמונית156.

באופן מוזר, מטפורמין פוגע בצמיחת הגידול רק אם ניתן בתקופות של היפוגליקמיה הנגרמת על ידי צום בעכברים157. מבחינה מכאנית, העיכוב של CIP2A על ידי מטפורמין יחד עם וויסות על של תת-היחידה האיזופורמית B56δ של תת-היחידה PP2A בתנאי גלוקוז נמוכים מפעילים איתות GSK3, מה שמוביל לרמות מופחתות של החלבון הפרו-הישרדותי MCL1 ובסופו של דבר, למוות של תאי סרטן157 (איור 2). .

מיקוד לגורמים חיצוניים של תאי גידול.

מחקרים מוקדמים של HCC המושרה על ידי דיאתילניטרוסאמין בעכברים הראו ש-IL-1 ששוחרר על ידי הפטוציטים נמקיים פועל כמתג דלקתי התומך בשגשוג תאי מפצה ופיתוח HCC, אשר ניתן לנטרל באמצעות אנטגוניסט IL-1R anakinra158. IL-6 הוא אחד מהמתזמרים המרכזיים של ממשק דלקת-סרטן, אשר משפר ישירות את יכולות ההתרבות והגרורות של תאים סרטניים159. מודלים של עכברים חשפו את הפוטנציאל הטיפולי של תרופות המכוונות ל-IL-6 או לקולטן שלו, אבל, למרבה האכזבה, ל-tocilizumab, canakinumab ו- siltuximab הייתה פעילות טיפולית מוגבלת בחולים עם cachexia סרטן109.

בן משפחה חדשני של IL-6, גורם מעכב לוקמיה (LIF), זוהה כגורם פרקריני מפתח פרו-גידול המופרש על ידי תאי כוכבי לבלב מופעלים; חסימת LIF באמצעות נוגדן חד שבטי הגבילה את התקדמות PDAC בעכברים ותגובות מוגברות לכימותרפיה על ידי המרת התאים הסרטניים למצב פחות אגרסיבי ויותר רגיש לתרופות9. בסרטן ערמונית של בני אדם ועכברים, IL-23 המיוצר על ידי MDSCs יכול לשפר את פעילות קולטן אנדרוגן (AR) בתאי סרטן, ובכך לקדם פנוטיפ עמיד לסירוס10. בהתאם לכך, נוגדן אנטי-IL-23 הפך עמידות לטיפול במניעת אנדרוגנים במודל עכבר של סרטן הערמונית10.

מפעיל רצפטור של איתות גורם גרעיני-κB (RANK) שולט באוסטאוקלסטוגנזה וספיגת עצם ונבדק כיעד טיפולי בחולים עם גרורות בעצמות של סרטן השד או הערמונית11. מעניין לציין שתאי T רגולטוריים המייצרים RANK ליגנד (RANKL) מקדמים גם את התפשטות תאי קרצינומה חלבית המבטאים RANK לריאה במודלים של עכברים160. בהתאם לכך, מתן חלבון היתוך אנטגוניסטי RANK- Fc מפחית באופן משמעותי גרורות ריאתיות במודלים אלה160. לימפופואטין תאי מיאלואידי שמקורו ב-thymic stromal thymic מקדם את הישרדותם של תאי גידול באמצעות אינדוקציה של המולקולה האנטי-אפופטוטית BCL-2 ונוגדן מנטרל ל-thymic stromal lymphopoietin מעכב את הצמיחה של גידולים ראשוניים וגם גרורות בריאות בעכברים161.

CXCR4 הוא קולטן כימוקין המבוטא בדרך כלל על ידי מספר סוגים של תאי גידול; הליגנד שלו, CXCL12, הוא מרכיב ב-TME הדלקתי ויכול לשפר את ההישרדות והנדידה של תאי הגידול. מתן מערכתי של האנטגוניסט CXCR4 plerixafor (AMD3100) מעכב את הצמיחה של קסנושתלים גליובלסטומה תוך גולגולתית ומדולובלסטומה בעכברים על ידי הפחתת ההפעלה של מסלולי האיתות ERK ו-AKT162. באופן דומה, עיכוב CXCR4 עם motixafortide (BL-8040) מגביל את הצמיחה של נוירובלסטומות של עכברים באמצעות המיקרו-RNA המדכאים גידולים miR-15a ו-miR-16-1, המשתיקים את BCL-2 ו cyclin D1 expression163. ידועים גם כי אינטגרינים, לקטינים ונוירגולינים תורמים ל-TME הדלקתי ולכן עשויים להתגלות כמטרות טיפוליות כדאיות164-166 אם ניתן לעכב את היכולות האונקוגניות שלהם באמצעות האנטגוניסטים המתאימים.

ויטמין D3 בתזונה והקלציטריול האנלוגי שלו מווסתים גנים מרובים על ידי קשירה לקולטן הגרעיני ויטמין D (VDR), חבר במשפחת קולטני הסטרואידים-תירואיד-רטינואידים של גורמי שעתוק המופעלים על ידי ליגנד. תיאורטית, ויטמין D וקלציטריול יכולים לדכא דלקת, שגשוג תאי סרטן, פלישה וגרורות; השפעות אנטי-סרטניות כאלה אומתו במודלים של xenograft של עכברים אך, למרבה הצער, לא הוכחו באופן עקבי בבני אדם125.

שיבוש הסטרומה תומכת הגידול

מיקוד לשליחים דלקתיים.

כמה גורמים מסיסים פועלים כשליחים על ידי מעבר בין הגידול לסטרומה שלו, ובכך מהווים מטרות חשובות לטיפולים אנטי דלקתיים (איור 3). במודל המושרה על ידי diethylnitrosamine שהוזכר לעיל של HCC, ייצור מוגזם של מיני חמצן תגובתיים (ROS) על ידי תאי סטרומה דלקתיים גורם לנזק ל-DNA חמצוני, למוות של הפטוציטים ולהתרבות תאים מפצים167. בהתאם לכך, מתן אוראלי של נוגד החמצון הכימי hydroxyanisole butylated או ויטמין E מקטין את ייצור ROS ומונע HCC167 המושרה על ידי דיאתילניטרוסאמין.

באופן דומה, הידרוקסיאניזול עם בוטיל מחליש את ייצור TNF ו-IL-1 שנוצרו על ידי ROS על ידי תאי Kupffer ויכול למנוע נגעים כולנגיו-תאיים טרום-ממאירים במודלים של עכברים של כולנגיו-קרצינומה תוך-כבדית168. בנוסף, נוגד החמצון N-אצטילציסטאין מונע מוות של תאי T המושרה על ידי ROS לאחר סטאטוזיס בכבד ומעכב את התפתחות HCC בעכברים169 (איור 3a).

IL-17 מעורב בפתוגנזה של סטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH) וגם של סטאטהפטיטיס אלכוהולית, כולל קשרים עם דלקת כבד, פיברוגנזה וקרצינוגנזה. בעכברים, מיקוד ל-IL-17 או לגורם המעורר שלו במעלה הזרם IL-23 דיכא במידה ניכרת את ההתפתחות של HCC170,171 הקשורים ל-NASH או אלכוהוליים של steatohepatitis. באופן מסקרן, נמצא כי IL-17 שמקורו בתאי T מ-CD4 פלוס מקהה את היעילות האנטי-סרטנית של חומרים כימותרפיים בעכברים וניתן היה למנוע השפעה זו על ידי חסימת מסלול IL-1 IL-1R172 ( איור 3ב).

רכיב משלים 3 (C3) מווסת עלייה בתאים גרורתיים של עכברים ו-leptomeningeal אנושיים ויכול להפעיל איתות של קולטן C3a (C3aR) באפיתל מקלעת הכורואיד, אשר בתורו יכול לשנות את הרכב הנוזל השדרתי באופן שמקדם את צמיחת הגידול173. בהתאם, אנטגוניסט C3aR יעיל בהפחתת גרורות של סרטן שד וסרטן ריאות בעכברים173 (איור 3c).

ה-glycosaminoglycan hyaluronan (HA), מרכיב עיקרי של המטריצה ​​החוץ-תאית, נמצא בשפע במיקרו-סביבה של מחלות דלקתיות כרוניות וכן במספר מחלות ממאירות. במודל עכבר מהונדס גנטית (GEMM) של PDAC, HA זוהה כמשנה מכרעת של תפקוד כלי הדם של הגידול ודלדול אנזימטי של HA באמצעות PEGylated Human Recombinant PH20 hyaluronidase (PEGPH20) שיפר משמעותית את מתן התרופה ויעילות טיפולית עם ירידה בגידול הגידול174 איור 3ד). אולם למרבה הצער, הוספה של PEGPH20 לכימותרפיה סטנדרטית נמצאה כמגבירה את הרעילות של התרופה ובכך מקצרת את משך הטיפול בחולים עם מחלה זו175.

התמקדות בתאי דלקת.

מקרופאגים הם המתזמרים הדומיננטיים של אותות דלקתיים מעודדי סרטן ושפע של TAMs קשור לגידולים בדרגה גבוהה ולפרוגנוזה גרועה176. לציטוקין CSF1 תפקידים חשובים בוויסות גיוס ותפקוד מקרופאגים באמצעות איתות CSF1R (איור 3ה).

עיכוב CSF1R יכול לדלדל באופן ספציפי TAMs ומדכא התקדמות גליומה177 וגרורות מוחיות של סרטן ריאות178 במודלים של עכברים. ביטוי מוגבר של CSF1 נצפה בחולים עם סרטן הערמונית שטופלו בהקרנות או בטיפול במניעת אנדרוגנים; במודלים של עכברים, הרגולציה העליונה הזו של CSF1 מגיעה לשיאה בעמידות נרכשת לטיפול, שניתן להפוך אותה באמצעות עיכוב CSF1R179,180. במודל אחר, עיכוב CSF1R אינו משפיע על צמיחת גידולי החלב או גרורות אלא גורם לרגישות לגידולים לכימותרפיה181. כימוקינים וקולטני כימוקין היו מעורבים בחדירת גידול על ידי מקרופאגים. בהתאם לכך, נוגדנים המכוונים ל-CCL2 או CCL5 מונעים את צמיחת הגידול והפצתו במספר מודלים פרה-קליניים176.

במודל של עכבר עם הפעלת משלים מופרזת, מתן אנטגוניסט לקולטן כימוטקטי (C5aR) של רכיב משלים C5a מחליש דלקת מתווכת מקרופאגים וגידולים182. לקולטן G-מוצמד חלבון 109A (GPR109A) יש השפעות אנטי-דלקתיות על מקרופאגים של המעי הגס ועל תאים דנדריטים (DCs) והוא חיוני להשראת ביטוי IL-18 באפיתל המעי הגס; ה-GPR109A אגוניסטים ניאצין (ויטמין B3) ובוטיראט מדכאים ביעילות גידולי מעיים הנגרמות מדלקת ו- ApcMin/+ בעכברים183.

נויטרופילים מצטברים לעתים קרובות הן בגידולים ראשוניים והן בנישות טרום-גרורות בתגובה לסביבה דלקתית מגוונת184. יתרה מכך, הנוגדן מדלדל נויטרופילים אנטי-Ly6G מונע ביעילות התפשטות תאי גידול לאיברים מרוחקים בעכברים185 (איור 3ה). מולקולות פרו-דלקתיות, כגון תיבת קבוצה 1 של ניידות גבוהה (HMGB1), IL-1, IL-17 ו-G-CSF, עוזרות לעצב את הפנוטיפים מעודדי גידולים של נויטרופילים; לפיכך, הנטרול או העיכוב של גורמים אלה יעילים בהפחתת גרורות במודלים פרה-קליניים186,187. בנוסף, עיכוב תרופתי של האנזים arachidonate המייצר leukotriene 5-ליפוקסיגנאז או איתותים הקשורים למלכודת נויטרופילים (האחרונים משתמשים בנוגדנים antiCCDC25) מפריע לתפקודים הפרו-גרורתיים של נויטרופילים במסגרות רבות188-190.

פיברובלסטים הם בדרך כלל המרכיב הסטרומלי הנפוץ ביותר בתוך גידולים מוצקים ותאים אלה יכולים להיות מופעלים במהלך דלקת רקמות ופיברוגנזה. ככזה, פיברובלסטים הקשורים לסרטן (CAFs) מעורבים באופן אינטגרלי בדלקת מקדמת סרטן. טיפולים המכוונים ל-CAF, לרבות נוגדנים מנטרלים חלבון הפעלת פיברובלסט, אנטגוניסטים של מסלולי CXCL12-CXCR4, חומצה רטינואית כול-טרנס, ליגנד VDR calcipotriol, והחומר האימונומודולטורי והאנטי-דלקתי ursodeoxycholic acid, הוכיחו פעילויות מודל אנטי-סרטני,19 ב21c1linical (איור 3ה)

על פי ההשערה, טסיות דם מעודדות הפצת תאי גידול. לדוגמה, הצטברות טסיות ואנגיוגנזה של הגידול מעוכבים בצורה ניכרת באמצעות נוגדנים נגד טסיות או antiIL-6, מה שמשפר את היעילות הטיפולית של paclitaxel במודל עכבר של סרטן השחלות193. יתרה מכך, דיכוי של הפעלה והצטברות של טסיות דם באמצעות אספירין וקלופידוגרל יכול לבטל דלקת וקרצינוגנזה הקשורה ל-HBV או ל-NASH194,195 (איור 3ה).

קידום חסינות נגד גידולים

שימוש בתרופות אנטי דלקתיות קונבנציונליות.

עדויות מצטברות ממחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך שתרופות אנטי דלקתיות קונבנציונליות מפעילות פונקציות אימונומודולטוריות (איור 3f,g). יש לציין, עיכוב COX מתחבר עם עיכוב PD-1 במיגור גידולי עכברים68,196. מבחינה מכאנית, PGE2 שמקורו בגידול פוגע בגיוס בתיווך תאי רוצח טבעי של DCs קונבנציונלי מסוג 1, ובכך מגיע לשיאו בהתחמקות ממערכת החיסון של הגידול, אשר ניתן היה לבטל על ידי טיפול באספירין או celecoxib68,196 (איור 3g). בהתאם לתכונות הדיכוי החיסוני שלו, PGE2 המיוצר על ידי תאי כבד מזדקנים פוגע ישירות בתפקוד תאי T בעכברים עם HCC המושרה על ידי תזונה עתירת שומן197. בהתאם לכך, אנטגוניסט EP4 משחזר חסינות נגד גידולים ומחליש את התפתחות HCC במודל זה197. PGE2 היה מעורב גם בקיטוב M2 של מקרופאגים198.

מטפורמין מפעיל את הפעלת AMPK וכתוצאה מכך משתיק את הגורם המושרה בהיפוקסיה, שהוא גורם שעתוק חיוני בהשראת ביטוי CD39 ו-CD73 על MDSCs; CD39 ו-CD73 מתווכים את ייצור הגורם המדכא את החיסון אדנוזין; לכן, דיכוי הביטוי של חלבונים אלו על ידי מטפורמין חיזק מחדש את הפעילות האנטי-גידולית של תאי CD8 פלוס T בחולים עם סרטן השחלות199 (איור 3g). מעניין לציין שהפעלת AMPK הנגרמת על ידי מטפורמין יכולה לגרום ישירות ל-PD-L1 זרחון, מה שגורם לגליקוזילציה לא תקינה, הצטברות רשתית אנדופלזמית ופירוק חלבון הקשור לרשת אנדופלזמית, ובכך מבטאת מנגנון פוטנציאלי לפעילות מוגברת של תאי T, ולפיכך, יעילות אימונותרפיה200 (FIG. .3ו). יתר על כן, הסתננות מוגברת של תאי CD8 פלוס T ותאי חיסון אחרים ל-TME נצפתה בחולים עם ESCC המקבלים מטפורמין במינון נמוך201.

אפנון חילוף החומרים של כולסטרול יכול גם להעצים איתות של קולטן תאי T ולמנוע תשישות של תאי T. באופן ספציפי, ההפרעה באסטריפיקציה של כולסטרול באמצעות מעכב acyl-CoA cholesterol acyltransferase 1 avasimibe מעצימה את ההשפעה האנטי-גידולית של עיכוב PD-1 במודלים פרה-קליניים202,203. יתרה מכך, תרופות נוגדות טסיות קונבנציונליות יכולות לשפר טיפול מבוסס תאי T במודלים של עכברים שבהם טסיות דם מגבילות חסינות אנטי-סרטנית בתיווך תאי T באמצעות ציר חזרות של גליקופרוטאין A (GARP)–TGF204 (איור 3g).

שימוש בסוכנים ממוקדים.

חומרים נוגדי דלקת ממוקדים עשויים גם לרתום את מערכת החיסון המארחת כדי להילחם בסרטן ורבים מהסוכנים הללו תלויים במניפולציה של פלסטיות תאי מיאלואיד (איור 3). עיכוב CSF1R מדלדל ישירות או מתכנת מחדש TAMs מדכא חיסון וכתוצאה מכך משפר את התגובות החיסוניות נגד גידולים במודלים פרה-קליניים רבים205-208. ל-TAMs יכול להיות גם תפקיד חשוב בטיפול בסרטן מבוסס נוגדנים באמצעות פגוציטוזה תאית תלוית נוגדנים. למרבה ההפתעה, בעת פגוציטוזציה של DNA של גידול, TAMs מעניקים דיכוי חיסוני באמצעות הרגולציה של PD-L1 וביטוי אינדולאמין 2,3-dioxygenase (IDO), אשר תלוי בהפעלת דלקת דלקת וייצור IL-1; לכן, טיפול בנוגדן אנטי-IL-1 משפר באופן משמעותי את היעילות של טיפול נגד HER2 בעכברים בעלי יכולת חיסונית הנושאים תאי HER2 פלוס סרטן שד209.

במודל אחר של סרטן השד210, מחסור גנטי של ביטוי IL-1 מגביר את היחס בין ה-DC למקרופאג'ים ונוגדני אנטי-IL-1 מתחברים סינרגיה עם טיפול נגד PD-1 בחיסול הגידול. בתגובה לגירוי דלקתי או כימוטרקציה, CD11b פלוס Gr1 פלוס תאי מיאלואיד חודרים לעתים קרובות לאתרי גידול ומפעילים אפקט מדכא חיסון במודלים שונים של עכברים; דלדול או הפרדה תרופתית של תאים אלו (המכונים בדרך כלל MDSCs) מגידולים באמצעות נוגדן אנטי-Gr1 או אנטגוניסט CXCR1/2, בהתאמה, החזרת חסינות אנטי-גידולית211-214. יש לציין, ביטוי היתר של IL-1 הוביל לגיוס והפעלה של MDSC בשלב מוקדם של קרצינוגנזה בקיבה, ולפיכך, טיפול נגד IL-1 עשוי למנוע התפתחות סרטן על ידי גירוי התחלופה של הסביבה המדכאת את מערכת החיסון של ניאופלסטים רקמות215 .

למרבה הפלא, מחקרים המשתמשים בדגימות CRC אנושיות גילו ש-DCs דלקתיים יכולים לגרום ל-IL-17-לייצר תאי δT (δT17) באופן תלוי IL-23-216. בנוסף ל-IL-17, תאי δT17 אלה מפרישים גם TNF, IL-8 ו-GM-CSF, שכולם יכולים למשוך MDSCs ולקיים את הפעילות המדכאת החיסונית שלהם, שהינה הפיכה עם IL-23 נטרול216 (איור 3g). יתר על כן, ב-GEMM של סרטן ריאות דלקתי, חסימה משותפת של IL-23 ו-CCL9 ביטלה את ההדרה החיסונית הנגרמת על ידי MYC והתקדמות הגידול217.

ציר C5a-C5aR תורם להשפעות הדיכוי החיסוני של תאים מיאלואידים. לדוגמה, C5a שנוצר באופן מקומי ב-TME יכול לגייס MDSCs ולקדם את ייצורם של ROS ומיני חנקן תגובתיים, אשר פוגעים בפעילות האנטי-גידולית של תאי CD8 פלוס T. מבחינה פרה-קלינית, העיכוב התרופתי או האבלציה הגנטית של C5aR פוגעים בצמיחת הגידול באמצעות עלייה בשפע ובציטוטוקסיות של תאי CD8 פלוס T218. יתר על כן, האנטגוניסט C5aR PMX-53 משפר את היעילות האנטי-גידולית של אימונותרפיה או כימותרפיה בדגמי עכברים שונים219,220. ניסוי שלב I של הנוגדן החד שבטי C5aR1 IPH5401 בשילוב עם נוגדן האנטי-PD-L1 durvalumab בחולים עם גידולים מוצקים בשלב מתקדם מתקיים221 (STELLAR-001; NCT03665129). חלבוני מחסום פגוציטוזיס, כגון CD47, הם יעדים חדשים נוספים לטיפול אימונותרפי בסרטן222 ועשויים לספק יותר הזדמנויות לשילובים עם חומרים אנטי דלקתיים.

בנוסף לתאי מיאלואיד, CAFs, תאי B, תאי δT, תאי לימפה מולדים מסוג 1 (ILC1) ותאי T בלתי משתנה הקשורים ברירית יכולים גם לצמצם תגובות חיסוניות אנטי-גידוליות בתנאים דלקתיים מסוימים191,223-227 עם זאת, אנטי-ספציפי. חסרות אסטרטגיות דלקתיות למיקוד מסוגי תאים אלה, למעט אולי CAFs. לדוגמה, עיכוב CXCR4 יכול לגרום לגידולים להגיב לאימונותרפיה על ידי התגברות על ה-TME הפיברוטי והמדכא החיסוני בשני מודלים של HCC ו-PDAC228,229.

TNF יכול לעורר ישירות מוות המושרה על ידי הפעלה של תאי T, בעוד ש-TGF פוגע בתפקוד של תאי חיסון ציטוטוקסיים (איור 3g). לפיכך, מיקוד לכל אחד מהציטוקינים הללו באמצעות etanercept או alisertib, בהתאמה, משפר את ההשפעות האנטי-גידוליות של ICIs108,116. מסלולים אונקוגניים מקנים גם אותות דלקתיים לא קונבנציונליים לדיכוי ישיר של לימפוציטים ציטוטוקסיים. לדוגמה, אובדן של מדכאי הגידול APC בתאי גידול במעי או של PTEN בתאי מלנומה גורם להם להפריש חלבון 2 (DKK2) הקשור ל-Dickkopf, אשר מעכב את הפעלת מתמר האותות והמפעיל של שעתוק 5 (STAT5) בתוך תאי חיסון באמצעות קישור. לחלבון 5 (LRP5)230 הקשור לקולטן LDL. בהתאם לכך, נוגדן אנטי-DKK2 מפעיל מחדש תאי רוצח טבעי חודרים לגידולים ותאי CD8 פלוס T ומעצים תגובות לעיכוב PD-1 במודלים של עכברים של סוגי סרטן אלה230.

ממתן irAEs.

לחומרים אנטי דלקתיים יש גם תפקידים חיוניים בהחלשת irAEs. כפי שצוין, שימוש מושכל בנוגדן אנטי-IL-6R יכול להחליש את ה-CRS המושרה בתאי CAR T, מה שעלול להגביל את הערך הטיפולי של אימונותרפיה חדשנית זו231. אנטגוניזם של IL-1R באמצעות anakinra או הנדסת תאי CAR T מסוגלת גם לבטל תמותה הקשורה ל-CRS במודלים של עכברים231. כמו כן, שימוש מניעתי בנוגדי TNF יכול לשפר את קוליטיס הקשורה למערכת החיסון הקשורה לעיכוב כפול של antiCTLA4 ו-anti-PD-1 במודל עכבר של סרטן המעי הגס108. חשוב, טיפולים אנטי דלקתיים אלה יכולים לשפר עוד יותר את יעילות האימונותרפיה ולהאריך את ההישרדות במודלים פרה-קליניים, שהם מאפיינים רצויים לשימוש קליני.

סכנות פרו-גידול של נוגדי דלקת

הגדלת העדויות הקליניות והפרה-קליניות תומכות בפעילות הטיפולית הרחבה של מטפורמין במגוון רחב של סוגי סרטן. עם זאת, הוכח כי מלנומה מוטנטית של BRAF נמלטת מהלחץ המעכב גדילה שנכפה על ידי מטפורמין232. הפוספטאז DUSP6 בעל הספציפיות הכפולה מווסת לרעה את פעילות ERK במורד ה-BRAF האונקוגני, והיפראקטיבציה של AMPK על ידי מטפורמין גורמת למיקוד של DUSP6 לפירוק ובכך מעצימה את הביטוי המונע על ידי ERK של VEGFA, שעוקף את ההשפעות המעכבות של מטפורמין ו-AMPK על mTORC1 איתות; לפיכך, מטפורמין מגרה אנגיוגנזה בצורה נגדית ומאיץ את צמיחת הגידול232.

מעכבי mTOR (מרכיב הקנאז של mTORC1) נחשבים זה מכבר כטיפולים פוטנציאליים לסרטן. עם זאת, כתרופה מדכאת חיסונית, נמצא כי מעכב mTOR rapamycin מפעיל את הגורם הפרו-גידולי STAT3 במודל של עכבר של סטאטוטי HCC. מבחינה מכאנית, אובדן ספציפי להפטוציטים של פעילות mTORC1 קידם קרצינוגנזה בכבד באמצעות היפראקטיבציה של AKT עקב הפרעה של לולאת משוב שלילי233. סכנה פוטנציאלית נוספת הקשורה לשימוש במטפורמין קשורה לעלייה כתוצאה מכך ברמות גדילה/בידול 15 (GDF15), אשר גורם לירידה במשקל ומתאם עם cachexia ותוצאות הישרדות גרועות בחולים עם סרטן234,235.

עם טיפול בסטטינים ל-PDAC, הפרעה בביו-סינתזה של כולסטרול יכולה לגרום לביטוי התלוי ב-SREBP של TGF ולמעבר אפיתל-למזנכימלי בתאי סרטן236, מה שעשוי לקדם את התקדמות המחלה. גלוקוקורטיקואידים משמשים בדרך כלל כנוגדי דלקת ומדכאים חיסוניים לטיפול בתופעות לוואי הקשורות לכימותרפיה או אימונותרפיה בחולים עם סרטן בשלב מתקדם. נתוני מולטי-omics ממודלים של xenograft שמקורם במטופל מצביעים על כך שסוכנים אלה יכולים להפעיל איתות קולטן לגלוקוקורטיקואידים באתרים גרורתיים מרוחקים, אשר בתורו מגביר קולוניזציה גרורתית ומפחית את הישרדות העכבר באמצעות וויסות על של הקולטן הטרנסממברני טירוזין-חלבון קינאז ROR1 (REF.237) . פלישה תוך-ווסתית של תאי גידול היא תהליך מפתח המעורב בהפצה גרורתית לאיברים מרוחקים. בהתאם לכך, הוכח שהנוגד קרישה וורפרין מגביר את דליפת כלי הדם בגידולי חלב, אשר לוותה בעלייה ניכרת במספר תאי הגידול במחזור וגרורות בריאות238.

חומרים טיפוליים ספציפיים לציטוקינים או לקולטן ציטוקינים נבדקו בניסויים של הוכחת מושג על פני סוגי סרטן רבים; עם זאת, ממצאים פרדוקסליים מדגישים את החשיבות של יישום קליני זהיר וחקירה נוספת במנגנון המולקולרי שלהם. למרות היתרונות הקליניים המדווחים של טיפול נגד IL-198, IL-1 חיוני למעקב חיסוני של סרטן בהקשרים שונים (איור 4). ראשית, מוות אימונוגני של תאים בגידולים מבוססים קשור להפעלה של DCs עם מנגנון דלקתי שלם להפרשת IL-1, אשר מקדמת תגובות תאי T ספציפיות לגידול239. לעומת זאת, ההשפעות האנטי-סרטניות של חומרים כימותרפיים מופחתות עם ניהול משותף של נוגדן IL-1 -נטרל 239.

שנית, ציר ה-IL-1 -STAT1-אינטרפרון רגולטורי 1 (IRF1) הוא הבסיסי לייצור IL-9 ו-IL-21 על ידי תאי T helper 9 (TH9), כמו הוכח על ידי ויסות מטה של ​​ביטוי Irf1, Il9 ו-Il21 בתאי TH9 חודרים לגידול בעקבות טיפול באנטגוניסט IL-1R; נתיב זה נמצא חיוני לתפקודים האנטי סרטניים של תאי TH9 בעכברים240. שלישית, במודל עכבר מבוסס Apc של CRC, לאיתות IL-1R בתאי אפיתל ובתאי T יש השפעות פרו-גידוליות, בעוד שאית IL-1R ספציפית לתא מיאלואיד סותר דיסביוזה מעודדת גידול ודלקת241. רביעית, במודלים של עכברים של סרטן שד, הוכח כי תגובה דלקתית מתווכת IL-1 -מערכתית מונעת התמיינות תאים מעוררת גרורות וקולוניזציה של רקמות מרוחקות, ועיכוב של איתות IL-1R ב- אתר הגידול הראשוני גורם להתקדמות גרורתית242.

בהתאם לממצאים פרה-קליניים אלו, נמצא כי חולות עם סרטן שד המבטאות רמות גבוהות של IL-1 בעלות תוצאות הישרדות טובות יותר מאלה עם ביטוי נמוך של IL-1242. באופן דומה, מספר השפעות נוגדות אינטואיציה שונות עשויות להסביר את התוצאות הקליניות המאכזבות שהושגו עד כה עם סוכנים המכוונים ל-CSF1R. לדוגמה, ב-GEMM של גליובלסטומה, מקרופאגים הנמשכים בעקבות עיכוב CSF1R מייצרים גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF1), שיכול להניע את הישנות הגידול באמצעות הפעלת PI3K12. באופן מפתיע, עיכוב CSF1R יכול להשפיע גם על CAFs, ובפרט, גורם לתאים אלה לבטא את הכימוקין הספציפי לגרנולוציטים CXCL1, שמתחיל מעגל מעכב חיסון243.

עדויות משכנעות מניתוחים מבוססי תא בודד של CRCs מעכברים מצביעות על כך שאנטגוניזם של CSF1R מדלדל אוכלוסיות דלקתיות של תאים מיאלואידים F4/80hi תוך חסכון באלה עם תכונות פרו-אנגיוגניות ודיכוי חיסון13. במודלים של סרטן שד עכברים, טיפול באנטגוניסט CCL2 מפחית את השפע של TAMs וגרורות על ידי שמירה על מונוציטים דלקתיים במח העצם, אך הפסקת טיפול כזה מביאה לאפקט ריבאונד קטלני המתווך על ידי IL-6 ו-VEGF הפרשה244 .

ניתן להעלות על הדעת, לאסטרטגיות מיקוד נויטרופילים עשויות להיות גם יעילות אנטי-סרטנית ירודה מכיוון שלנייטרופילים יש פעילות מעוררת אימונו בתרחישים מסוימים245,246. כמו כן, מערכת המשלים עשויה לשפר את התגובות הקליניות לטיפולי סרטן שונים, כולל נוגדנים חד שבטיים, חיסונים והקרנות, המזכירים את הסיכונים הקשורים לטיפולים ממוקדי משלים221,247. הדלדול של CAFs עשוי גם לגרום להתחמקות חיסונית, למשל, על ידי הגדלת השפע של תאי T מווסתים ב-TME של PDAC248.

מאמינים כי נוגדי חמצון מפעילים השפעות נוגדות סרטן, בעיקר בגלל הפרעה לאיתות חיזור פרו-גידולי. באופן פרדוקסלי, בחלק מהמודלים הפרה-קליניים, טיפולים נוגדי חמצון מאיצים את התקדמות הגידול וגרורות באמצעות ביטול הפעלה של מדכאי גידולים או תכנות מחדש מטבולי249-252, תוך שיקוף של תוצאות שנצפו בסביבה הקלינית143.

בהתחשב בצמתים המולקולריים הנרחבים ודיבור ההצלבה, הסתגלות התאית והקונטקסט הספציפי לאיברים, טיפול אנטי דלקתי המכוון לגורם אימונומודולטורי יחיד עשוי להוביל לאבולוציה של הגידול או לעיצוב מחדש של TME. יחד, הממצאים הפרדוקסליים שנדונו לעיל צריכים לעורר זהירות מיוחדת בעת תרגום טיפולים אנטי דלקתיים לשימוש קליני.

מסקנות

עד כה, נעשה שימוש בתרופות ומועמדים רבים הן פרה-קלינית והן קלינית כדי לצמצם את המצבים הדלקתיים המעודדים התפתחות והתקדמות סרטן. מחקרים פרה-קליניים רבים סיפקו תובנות לגבי המנגנונים העומדים בבסיס האינטראקציות המורכבות בין סרטן, דלקת וחסינות, שאמורות להוביל בסופו של דבר לטיפולים חדשניים יותר בסרטן אנטי דלקתיים שיגיעו למרפאה. בהתחשב בהתקדמות המתוארת כאן, חוקרים ואונקולוגים הפועלים יחד צריכים להיות מסוגלים לפתח אסטרטגיות מוצלחות לעיכוב דלקת הקשורה לסרטן ולהפוך גישה כזו למרכיב העיקרי של הטיפול המודרני בסרטן. עד כה, אסטרטגיות אנטי דלקתיות הוכיחו את יעילותן למדי במניעת סרטן ותרופות קונבנציונליות כמו אספירין הובילו להפחתה הרבה יותר בתמותה מסרטן מאשר טיפולים ממוקדים חדשים ומתוחכמים בהרבה. בהתחשב בהבנתנו המשופרת של TME, כלי מחקר ומודלים של בעלי חיים, אנו מקווים שבעשור הקרוב, מספר טיפולים אנטי דלקתיים יתקדמו למרפאה ויוכיחו שהם יעילים במניעה או בטיפול בסרטן.

הקשרים הרבים והמגוונים בין סרטן ודלקת מציגים כולם הזדמנויות טיפוליות, במיוחד כאשר המושג 'דלקת' מורחב כך שיכלול זיהומים ויראליים, חיידקיים ופטרייתיים. עם זאת, נותרו מכשולים ואי-ודאות רבים בכל שלב של תרגום חומר אנטי-דלקתי לשימוש קליני. ראשית, האם היתירות הדלקתיות שזוהו במודלים פרה-קליניים ניתנות למיקוד וניתנות לסמים עדיין לא ברור. שנית, ההטרוגניות והפלסטיות של ה-TME מציגות בעיות במיקוד לציטוקין בודד או אפילו לסוג תא בודד. קשה גם לחזות את ההשפעות של לולאות משוב שלילי משובשות והפעלת מסלולים מפצים. שלישית, בהתחשב בכך שחולים עם סרטן מוקצים בדרך כלל לטיפולים קונבנציונליים, קיים צורך לזהות מטרות דלקתיות ספציפיות יותר שאחראיות להתנגדות לטיפול או לתופעות לוואי.

רביעית, בניגוד לטיפולים ממוקדים אחרים, חסרים סמנים ביולוגיים ישימים קלינית לבחירת חומרים אנטי דלקתיים והערכת ההשפעות האנטי סרטניות שלהם. חמישית, ההשפעות של גורמים אנדוגניים, כגון גילו ומיקרוביוטה של ​​החולה, על גודל התגובות הדלקתיות והתוצאות של טיפולים אנטי דלקתיים נותרו להכריע253,254. יש לציין כי הרכב המיקרוביוטה הוכח כמשפיע על יעילות אימונותרפיה, דבר המצביע על כך שניתן למנף התערבויות מיקרוביאליות לשיפור מניעת סרטן או טיפול255,256. בהכרח, הגדרת פרדיגמה טיפולית לטיפולים אנטי דלקתיים תדרוש תוכניות פרמצבטיות אופטימליות כמו גם מודלים מתאימים של בעלי חיים ועיצובי ניסויים קליניים. בנוסף, ניתוחים אינטגרטיביים ברזולוציה גבוהה תוך שימוש בטכנולוגיות מולטי-אומיקה, תא בודד ו/או מבוסס מרחב, אמורות לספק תובנות מעמיקות יותר לגבי התגובות הטיפוליות המקומיות וההשלכות התאיות והמולקולריות המדויקות של טיפולים אנטי דלקתיים. לבסוף, פריסת משטרי תזונה אנטי דלקתיים מותאמים אישית, מרובי סוכנים בעידן האימונותרפיה היא אולי מפתח נוסף לטיפול בסרטן.

חומר משלים

עיין בגרסת האינטרנט ב-PubMed Central לחומר משלים.

תודות

עבודתם של המחברים נתמכת על ידי מענקים מתוכנית המפתח הלאומית למחקר ופיתוח של סין (2016YFC0905900 ל-BS), מתוכנית המפתח הלאומית של הקרן הלאומית למדעי הטבע (81930086 ל-BS; 81871970 ו-81672801 ל-JH) וה-NIH האמריקאית (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 ומענק לחקר הסרטן במגדל ל-MK). עבודתו של JH נתמכת גם על ידי תוכנית מאה הכשרונות של אוניברסיטת Sun Yat-sen. הנתונים בסקירה זו נוסחו בסיועו של ד"ר Haiyan Zhang (מרכז הסרטן של אוניברסיטת Sun Yat-sen).

הפניות

1. Greten FR & Grivennikov SI דלקת וסרטן: טריגרים, מנגנונים והשלכות. חסינות 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M חסינות, דלקת וסרטן. תא 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A דלקת וסרטן: בחזרה ל-Virchow? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ דלקת הקשורה לסרטן ויעילות הטיפול. לנצט אונקול. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD et al. השקפה גלובלית של קרצינומה הפטוצלולרית: מגמות, סיכונים, מניעה וניהול. נאט. כומר גסטרואנטרול. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. השפעת חיסון HPV וסקר צוואר הרחם על חיסול סרטן צוואר הרחם: ניתוח מודלים השוואתי ב-78 מדינות בעלות הכנסה נמוכה והכנסה בינונית נמוכה. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C אספירין והסיכון לסרטן המעי הגס וסרטן מערכת העיכול: מטה-אנליזה מעודכנת עד 2019. אן. אונקול 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M התקדמות אחרונה בפרקטיקה הקלינית: מניעת סרטן המעי הגס כימי באוכלוסיית הסיכון הממוצע. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. שי י ואח'. מיקוד אינטראקציה פראקרינית בתיווך LIF לטיפול וניטור בסרטן הלבלב. טבע 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A et al. IL-23 המופרש על ידי תאי מיאלואיד מניע סרטן ערמונית עמיד לסירוס. טבע 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL תפקידים של ציר RANKL-RANK בחסינות נגד גידולים - השלכות על הטיפול. נאט. כומר קלינ. אונקול 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. שליו DF et al. המיקרו-סביבה של הגידול עומדת בבסיס העמידות הנרכשת לעיכוב CSF-1R בגליומות. מדע 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. ניתוח של תא בודד מודיע למנגנונים של טיפולים ממוקדי מיאלואיד בסרטן המעי הגס. תא 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D אימונולוגיה של גידולים והתפתחות גידולים: היסטוריות שזורות זו בזו. חסינות 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: שליטה בחסינות אנטי-גידולית על ידי דלקת הקשורה לסרטן. חסינות 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA סימני ההיכר של הסרטן: הדור הבא. תא 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm