גירוי זיכרון: סקירת התערבויות באמצעות גירוי מגנטי טרנסגולגולתי חוזר על מנת לשפר או לשחזר את יכולות הזיכרון חלק 2

2.3.2. rTMS של AG: MCI ו-AD

למרות שתוצאות ממבוגרים צעירים ומבוגרים בריאים מדגימות את הפוטנציאל של TMS לשפר את יכולות הזיכרון, ממצאים דומים לא דווחו עבור AD ו-(a)MCI.

rTMS היא טכנולוגיית גירוי מגנטי מוחי לא פולשני שיכולה להשפיע על פעילות עצבית על ידי העברת שדות מגנטיים בתדרים ספציפיים לאזורי המוח, ובכך לשנות את תפקוד המוח. מחקרים אחרונים הראו כי rTMS השיג גם כמה תוצאות מעודדות בשיפור הזיכרון.

מחקר אחד הראה של-rTMS יש פוטנציאל גדול בקידום זיכרון עבודה וזיכרון לטווח ארוך. חוקרים השתמשו ב-rTMS כדי לעורר את קליפת המוח הקדמית הימנית של נבדקים ומצאו שגירוי זה שיפר את זיכרון העבודה והזיכרון לטווח ארוך, במיוחד במשימות למידת אוצר מילים. מחקר אחר מצא גם ש-rTMS יכול לשפר את זיכרון העבודה והזיכרון לטווח ארוך של הנבדקים תוך כדי טיפול בדיכאון.

בנוסף, rTMS עשוי להועיל גם לזיכרון של קשישים. מחקר אחד מצא שגירוי rTMS של הקורטקס הטמפורלי השמאלי של נבדקים יכול לשפר את יכולת הזיכרון לטווח ארוך של קשישים. זה מראה ש-rTMS עשוי להיות כלי מועיל כדי לעזור לקשישים להתגבר על הפרעות זיכרון.

בסך הכל, הקשר בין rTMS לזיכרון הוא חיובי. למרות שהמחקר עדיין בשלביו הראשונים, הוכח כי ל-rTMS יש פוטנציאל רב בקידום זיכרון עבודה וזיכרון לטווח ארוך, במיוחד עבור זיכרון של קשישים. זה מספק לנו הזדמנות מצוינת להשתמש ב-rTMS, טכנולוגיה חדשה, כדי לשפר את היכולות הקוגניטיביות של אנשים ולשפר את איכות חייהם. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון של-Cistanche יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת תגובות חמצון ודלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות המוח. מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

בעוד ניסויים קליניים חדשים מתקיימים בזמן כתיבת שורות אלה [93], זוהה רק מחקר אחד לאחרונה המחיל rTMS על AG באנשים עם AD קלה עד חמורה. Velioglu ועמיתיו ניהלו עשרה מפגשים של 20 הרץ rTMS ב-100% MT שמאלה א.ג [57].

ביצועי זיכרון זיהוי חזותי ומבחן ציור השעון השתפרו לאחר גירוי. יש לציין שהשיפורים הקוגניטיביים היו קשורים לשינויים ב-RSFC ובאופן מפתיע לשינויים משמעותיים בסמנים ביולוגיים אחרים שמקורם בדם, רלוונטיים עצבית.

בעקבות rTMS, אנשים דווחו שיש להם מדדי גורם נוירוטרופי מוגבר מדם-מוח ומדדי מצב חמצוני נמוך יותר. למרות שזה מסקרן, זהירות מוצדקת בפענוח ממצאים אלה מכיוון שמדדים ביולוגיים שנגזרו מדם היקפי ו-CSF לא תמיד מציגים מתאם חזק [94].

2.3.3. rTMS של אתרי אונה פריאטלית אחרים

מספר אזורים פריאטליים מעבר ל-AG היו ממוקדים עם rTMS. אתר הגירוי הבא הכי נפוץ היה ה-precuneus [62-64]. מכיוון שהפריקונאוס נמצא בליבה של רשת מצב ברירת המחדל [95], מספר מחקרים זיהו שינויים קוגניטיביים או מוחיים משמעותיים בעקבות rTMS הכוונה לקדם.

מחקר אחד כזה של Chen ועמיתיו יישם עשרה מפגשים של 10 הרץ rTMS toprecuneus באנשים עם ירידה קוגניטיבית סובייקטיבית [63]. בעקבות גירוי, חוקרים אלו הבחינו בשיפור משמעותי בזיכרון האפיזודי וב-RSFC בין ה-precuneus וההיפוקמפוס האחורי.

שיפור בתחומים אלו מזכיר גירוי AG, בעיקר בשל השינויים הבולטים ב-RSFC בהיפוקמפוס. תוצאה דומה דווחה גם על ידי קוך ועמיתיו [64].

גם כאן, עשרה מפגשים של rTMS ניתנו אך עם גירוי של 20 הרץ. לאחר גירוי, המחברים ציינו שיפור משמעותי בזיכרון האפיזודי יחד עם שינויים בפרופילי RSFC ו-EEG. מספר מחקרים כוונו גם לקדם-קווניוס עם rTMS בתדר נמוך או cTBS ומצאו ליקויים חולפים בזיכרון או במטא-קוגניציה [62,96-98].

שני מחקרים דיווחו על החלת rTMS על אזורים פריאטליים מעולים, ושניהם דיווחו על שינויים קוגניטיביים במבוגרים צעירים בריאים. שני המחקרים דיווחו על תוצאות התואמות את הציפיות לגירוי rTMS בתדר גבוה ובתדר נמוך.

באופן ספציפי, עמיתים של וואנגאנד הבחינו בשיפור משמעותי בזכירת צמדי פנים/מילים לאחר שני מפגשים של 10 הרץ rTMS של המטרה שלהם בקליפת הקודקוד העליונה [48]. לחלופין, Ribeiro ועמיתיו הבחינו בהפרעה קוגניטיבית חריפה לאחר מפגש אחד של 1Hz של rTMS לקליפת הקודקוד העליונה [65].

מעבר לאזורי אסוציאציה בקורטקס הקודקודית, הגירוס הפוסט-מרכזי היה ממוקד גם בשל הקשרים התפקודיים שלו עם האינסולה [66]. לאחר חמישה מפגשים של 10 הרץ rTMS, Addicott ועמיתיו דיווחו שהגדילו את ה-RSFC בין המטרה לאינסולה השמאלית.

הכיווניות של ממצאים אלה עולה בקנה אחד עם הקשר המשוער בין גירוי בתדר גבוה ונמוך ושיפור/ליקוי קוגניטיבי ובמקרים מסוימים דרש פחות מחמישה מפגשי גירוי.

3. גירוי רב-מטרות

בעוד שמחקרי rTMS מכוונים לרוב לאזור קליפת המוח בודד, כמה חוקרים בדקו גם את ההשפעה של rTMS מרובה מטרות. כפי שהשם מרמז, multitargetrTMS כרוך במיקוד של אזורי מוח מרובים ומרוחקים לגירוי בתוך אותה פרדיגמה, באופן סדרתי או, לעתים רחוקות יותר, בו-זמנית.

היתרונות הפוטנציאליים של גירוי רב-מטרות כוללים אפנון של פעילות מוחית במיקומים ברשת מוח תפקודית אחת או יותר, וגישה זו יכולה לספק שיפור קוגניטיבי תוסף או אינטראקטיבי [99].

לדוגמה, מחקר אחד שהשתמש בגירוי רב-מטרות כיוון באופן סדרתי למספר מיקומי גירוי זמני ופריאטלי [100]. כאן, החוקרים השתמשו בגירוי של 20 הרץ מעל מטרות פרונטליות ופריאטליות בכל יום חול במשך שישה שבועות. בעקבות גירוי, מבוגרים עם AD הפגינו עלייה משמעותית בביצועי ADAS-cog, והיו עדויות לכך שהאפקט הזה נמשך עד 12 שבועות.

העמידות המדווחת של שיפור זה יוצאת דופן בספרות ויכולה לשקף אפנון מתמשך של רשתות מוח תפקודיות בסיסיות. "פרוטוקול neuroAD" הוא קו מחקר נוסף המשתמש בגישת rTMS מרובה מטרות [68,69,101,102]. הפרוטוקול כולל גירוי של שישה אזורי מטרה ברורים: dlPFC שמאל וימין, קליפת האסוציאציה הסומטו-סנסורית השמאלית והימנית, אזור ברוקה ואזור ורניקה.

בהתמקדות בתחומים אלה, הכותבים ביקשו לשפר מספר רב של רשתות פונקציונליות רלוונטיות להתנהגות המושפעות מ-AD [70]. במהלך כל מפגש גירוי, שלוש מתוך ששת המטרות עברו גירוי סדרתי. שלושה אזורי מוח שונים נבחרו לגירוי בכל מפגש, כאשר כל אתר מגורה ב-15 מפגשים [101].

גירוי ב-100-110% RMT היה קשור לשיפור משמעותי בביצועי ADAS-Cog בעקבות rTMS [70]. בינתיים, גירוי ב-90% RMT דיווח על עליות שנצפו בציוני MMSE [103]. ייחודי בין טיפולי rTMS לזיכרון, פרוטוקול neuroAD הוגש לאחרונה ל-FDA לבחינה כהתערבות עבור חולים עם MCIor AD.

בזמן כתיבת שורות אלה, קביעת ה-FDA העדכנית הייתה שהיתרונות הקוגניטיביים לא היו משמעותיים מספיק כדי להצדיק אישור בשל יעילותם הצנועה (פחות משיפור של שלוש נקודות ב-ADAS-Cog) [104].

בנוגע לחששות לגבי יעילות הפרוטוקול, ייתכן שגודל התועלת הקוגניטיבית המוגבלת הקשורה בפרוטוקול עשויה לנבוע מהכללה של אנשים עם ליקוי קוגניטיבי משמעותי הקשור ל-AD.

עבור אנשים עם ליקוי קל, היו עדויות לשיפור קוגניטיבי גדול יותר: כמעט שליש מהאנשים הללו השתפרו בארבע או יותר נקודות ב-ADAS-Cog [70]. אם יאושר, ממצא זה יצביע על כך שהתערבות neuroAD יעילה יותר בשלבי מחלה מוקדמים יותר, כגון MCI, במקום AD.

כאשר פרוטוקול neuroAD מכוון למספר מיקומים באופן סדרתי במהלך הפגישה, הפיתוח של סלילי TMS חדשים אפשרה גם הדמיה של מספר אזורים בקליפת המוח בו זמנית.

היכולת לעורר באופן נרחב אזורים חזיתיים, טמפורליים ופריאטליים דו-צדדיים נחקרה עם סלילי TMS בסגנון "H". באופן ספציפי, 10 הרץ rTMS הוחל באמצעות סליל H במשך שתים עשרה מפגשים רצופים באנשים עם AD [67]. שיפורים צוינו בציוני ADAS-Cog אך לא במספר מדדים אחרים (MMSE, דיכאון או דירוג מטפל של שיפור סובייקטיבי).

4. פיתוחים רלוונטיים לטיפול באובדן זיכרון באמצעות rTMS

גישות באמצעות rTMS לטיפול באובדן זיכרון התפתחו באופן מהותי במהלך שני העשורים האחרונים, כמו גם תובנות ממדעי המוח לגבי ארגון מוח תפקודי, מחלות ניווניות ומנגנוני מוח התומכים בתהליכי זיכרון. פיתוחים אלה הם שיקולים חשובים עבור חוקרים המתכננים התערבויות rTMS חדשות לאובדן זיכרון.

יתר על כן, השילוב של מושגי מפתח בפרדיגמות חדשות עשוי לשפר את היעילות והשחזור של מחקר rTMS עתידי. כאן, אנו סוקרים כמה פיתוחים מרכזיים, כולל הכרה ברשתות הפונקציונליות בקנה מידה גדול של המוח, מודלים חישוביים של שדות גירוי rTMS והשפעות ספציפיות לתדר של rTMS.

4.1. רשתות מוח פונקציונליות

בעשור האחרון חלה התרחבות אדירה של הבנת התחום את הארגון התפקודי המהותי של המוח. רשתות מוח פונקציונליות בקנה מידה גדול ניתנות לזיהוי בקלות, נצפו בצורה מהימנה הן במחקרים קבוצתיים והן ברמת משתתפים בודדים [105,106].

פיתוח זה עשוי להציע יתרונות לגישת rTMS הדומים לאלו המסופקים על ידי יישור סטריאוטקטי של נתוני MRI מבניים עם המוח הפיזי: שיפור קפדנות ושחזור באמצעות יישור מדויק למטרות גירוי שזוהו בעבר.

כאן, מושג מפתח הוא זיהוי יעדי גירוי באמצעות מפות אינדיבידואליות של רשתות פונקציונליות על גבי המוח הפיזי. מיקוד דומה כבר יושם בהצלחה במחקרי rTMS המבקשים לטפל בדיכאון [107,108].

אם תיושם, גישה זו תוכל להשלים ולשכלל גישות קודמות המזהות מטרות על סמך מרחק פיזי, ציוני דרך נוירו-אנטומיים או מטרות מבוססות קואורדינטות שמקורן באטלסים מוחיים.

הכרה בארכיטקטורת רשת פונקציונלית בתכנון של התערבויות rTMS תעזור להבטיח שאותה רשת פונקציונלית מעוררת בקרב משתתפים שונים. לדוגמה, בעוד dlPFC הראה הבטחה כיעד rTMS לטיפול באובדן זיכרון [35,41,74], dlPFC הוא אזור גדול בקליפת האסוציאציה הכולל מספר רשתות פונקציונליות שונות [105,106].

יתר על כן, הטריטוריה של רשתות אלו משתנה בין פרטים [109,110]. גירוי של אותה onneuroanatomy המבוססת על מיקום dlPFC או קואורדינטות הנגזרות מתבנית עשויה אפוא להשפיע על מבחר שונה של רשתות פונקציונליות בין נבדקים, אלא אם כן ייבחרו יעדים עבור כל משתתף בהתאם לארגון התפקוד הייחודי של המוח שלהם.

שיקול קשור הוא שגירוי של רשתות תפקודיות שונות צפוי להשפיע על תהליכים קוגניטיביים שונים. השלכה חזקה של rTMS שאינו מונחה על ידי שיקולי רשת תפקודית היא שהתועלת הקוגניטיבית של התערבויות rTMS עשויות להשתנות בין אנשים כפונקציה של הרשתות המגרות ולא יעילות הגירוי כשלעצמה

לחלופין, יתרונות קוגניטיביים דומים עשויים להיות מיוחסים לשינויים בתהליכים קוגניטיביים שונים בין אנשים. אם ניקח לדוגמה את ביצועי הזיכרון, ליקויים בתפקודים ניהוליים [111,112] או מצב רוח מדוכא [113] נקשרו עם ליקויים בזיכרון, כך שלפי מסקנות, ייתכן ששיפורים הקשורים ל-rTMS בתפקודים או במצב הרוח ישפרו את ביצועי הזיכרון לכאורה, אך מבלי להשפיע על הבסיס תהליכי זיכרון.

בעוד שתוצאות חיוביות למטופלים תמיד יתקבלו בברכה, הפרשנות של סוג זה של ממצאים עלולה להתבלבל אם ניתן לייחס תוצאות דומות מבחינה שטחית למנגנונים שונים. שילוב של נתוני הדמיה עצבית פונקציונלית בפרוטוקולי TMS חדשים כדי לתמוך במיקוד ספציפי לרשת יכול לעזור להימנע מהבלבול הספציפי הזה.

בעוד ששילוב של נתוני הדמיה פונקציונלית בתכנון התערבות rTMS צפוי לשפר את ההקפדה, גישות לעיבוד נתוני הדמייה יכולות להשתנות מאוד ולהשפיע על הפרשנות. תועד היטב שגם כאשר משתמשים באותו מערך נתונים, קבוצות שונות יכולות ליצור ממצאים שונים באופן משמעותי [114].

זה לא מפתיע מכיוון שמספר נתיבי הניתוח האפשריים העומדים לרשות החוקרים הוא עצום; דוח אחד אחרון העריך שמערך נתונים טיפוסי של fMRI עשוי להרשות לעצמו כמעט 7,000 צינורות ניתוח ייחודיים [115]. תיעוד יסודי של כל השלבים של ניתוח הדמיה פונקציונלית הוא אפוא חיוני, ואפשר לשקול זרימות עבודה בשימוש נרחב לניתוח.

לדוגמה, פרויקט Human Connectome [116] מספק "צינור עיבוד מוקדם מינימלי" סטנדרטי עבור נתוני MRI מבניים ופונקציונליים שנראה כי מספקים תוצאות אמינות [117]. צנרת זו ודומותיה יכולות לספק לחוקרים זרימת עבודה מוגדרת מראש לעיבוד נתוני MRI, מה שמבטיח שכל הקבוצות יבצעו את אותם שלבים באותו סדר.

כמו כן, אימוץ גישה משותפת לניתוח נתוני הדמיה עצבית עשויה להפחית מקור משמעותי להטרוגניות עבור התערבויות rTMS הכוללות תוצאות של הדמיה עצבית.

4.2. מודלים של מיקום TMS Field/חוזק גירוי

ניתן לחדד את הבחירה של אתרי גירוי TMS על ידי שיקולים אנטומיים ותפקודיים כפי שתואר לעיל, וההתקדמות האחרונה במודלים חישוביים של שדות חשמליים המושרים על ידי טכניקות גירוי מוחי לא פולשניות (כולל TMS אך גם גירוי חשמלי טרנסגולגולתי) עשויה לתמוך בשיפור נוסף.

כלים כגון ערכת הכלים של SimNIBS [118] מאפשרים לחוקרים להדגים את השדות המגנטיים והחשמליים המושרים עבור מוח בודד בהתבסס על נתוני הדמיה מבניים. לאחר מכן המודלים מעריכים את ההיקף המרחבי של רקמת המוח המושפעת מכל דופק של TMS.

הערכות אלו חשובות כאשר בוחנים את המקום האנטומי של הגירוי המיוצר על ידי קבוצה של פרמטרים של TMS. הערכות מודל של היקף הגירוי עשויות גם לעזור לחוקרים להבין אילו רשתות מוחיות תפקודיות צפויות להיות מושפעות מ-TMS במיקום ספציפי. בשילוב עם הדמייה פונקציונלית מעובדת. נתונים, מודלים של סימולציה יכולים להדגיש רשתות פונקציונליות שסביר להניח שיושפעו מ-TMS במיקום ספציפי.

מחקרים חדשים יכולים להפיק תועלת מגישה זו, ומחקרים קודמים עשויים להפיק תועלת רטרואקטיבית אם נאספו הנתונים הדרושים (MRI מבני, fMRI במצב מנוחה, קואורדינטות גירוי ועוצמת גירוי).

4.3. תדירות גירוי ודפוסים

מבחינה היסטורית, תדרי rTMS חולקו לפעמים לגירוי "מעורר" או "מעכב" [21] כפונקציה של תדר גירוי (1 הרץ לעומת 1 הרץ, בהתאמה). הסיווג כמעורר או מעכב נבע משינויים שנצפו בפוטנציאל המוטורי בעקבות rTMS לקורטקס המוטורי הראשי.

למרבה הצער, תכנית הסיווג הפשוטה הזו עשויה להיות רדוקציונית מדי, ולא מתייחסת למורכבויות פוטנציאליות חשובות תוך הגבלת החקירה של פרוטוקולי rTMS חדשים. אנו מציעים בכבוד שהדיכוטומיה הנוכחית "מעוררת לעומת מעכבת" עשויה להפיק תועלת מאפיון שונה: תדירות גבוהה לעומת נמוכה. -גירוי תדר.

ההצעה שלנו למינוח מתוקן נובעת מהנוירופיזיולוגיה של TMS. באופן מכריע, זה לא המקרה שגירוי "מעורר" גורם לתגובה גלויה ביעד rTMS בעוד שגירוי "מעכב" מדכא תגובה זו. במקום זאת, ללא קשר לתדירות הגירוי, חלק מהנוירונים במיקום היעד דה-פולריזציה, מה שהופך "מעכב" לאפיון שגוי של ההשפעה המעוררת מנקודת המבט של תגובה תאית.

ממצאים מ-rTMS פעיל, או rTMS שבוצע במהלך ביצוע משימה, שוקלים גם הם כנגד התיוג ההיסטורי של פרוטוקולי rTMS. דווח כי rTMS פעיל הופך את התגובה צפויהTMS [21,40,119,120].

כלומר, במהלך rTMS פעיל, פרוטוקולי rTMS "מעכבים" טיפוסיים נקשרו לשיפורים בביצועים קוגניטיביים במקרים מסוימים, בעוד שאותו פרוטוקול במנוחה יהיה קשור לביצועים מופחתים. תומך בכך שסיווג כזה עשוי להיות לא תקין.

לבסוף, עדויות ממחקרים המיישמים שיקולים פיזיולוגיים בקביעת פרוטוקול rTMS מצביעות גם על כך שסיווגים אלה עשויים להיות לא מתאימים. דוגמה אחת לחשיבותם של שיקולים פיזיולוגיים היא rTMS "מעכב" ל-dlPFC הימני. במקרה זה, נצפה שבעקבות rTMS, דווח כי ביצועי זיכרון אפיזודיים עולים באופן משמעותי למרות הסיווג ה"מעכב" של גירוי [33,84]. חשוב לציין ש-dlPFC נכון מציג קישוריות מוגברת הקשורה לקוגניציה מופחתת [85,86].

בדרך זו, למרות שהפרוטוקול ה"מעכב" שיפר את הקוגניציה, ייתכן שהוא פעל גם כדי להפחית את העלייה הקשורה בקישוריות. מנקודת מבט של RSFC, rTMS "מעכב" עשוי להיקרא כראוי במקרה זה, אך התוצאות הקוגניטיביות המנוגדות מוסיפות בלבול מיותר לתחום rTMS. בדרך זו, הסיווג של תדרי rTMS ל"מעוררים" או "מעכבים" מתייחס לכמה מקרים ספציפיים ועלול למפות באופן שגוי לתוצאות נוירופיזיולוגיות (או אחרות).

מכיוון שמחקרים עדכניים העשירו את ההבנה שלנו לגבי האופן שבו רקמות המוח ורשתות המוח מגיבות לתדרים ולדפוסי rTMS, לחוקרים יש כעת תפריט גדול יותר של תדרים מהם ניתן לבחור יחד עם הבנה טובה יותר של ההשפעות הסבירות על פעילות המוח הבסיסית. לדוגמה, פרוטוקולי rTMS בתדר גבוה נקשרו לקישוריות מוגברת בתוך הרשת של רשת פונקציונלית ממוקדת [42,50].

זה עשוי להיות שיקול חשוב ליעילות מכיוון שבעבודות אחרות, קישוריות חזקה יותר בתוך הרשת נקשרה לתוצאות קוגניטיביות טובות יותר במחלות נוירולוגיות כגון שבץ מוחי [121]. בינתיים, rTMS בתדר נמוך נקשר לפעמים לירידה בקישוריות בתוך הרשת מלווה בעלייה בקישוריות בין רשתות [42,84].

אף על פי שקשר זה אינו חזק כמו הקשר של rTMS בתדר גבוה עם קישוריות חזקה יותר בתוך הרשת, הפוטנציאל להשפעות תלויות תדר על מדדים קונקנומיים מציג אפשרויות מרגשות למחקר בסיסי וקליני. לגבי ההשפעות של תדרים שונים בתוך ה"גבוהה " או "נמוכות", מעט ידוע.

מעט מאוד מחקרים שפורסמו מדדו האם תדרי rTMS שונים עם אותה ערכיות הפעלה צפויה (למשל, תדר גבוה, 10 הרץ לעומת 20 הרץ) מייצרים השפעות שונות. במקום זאת, עבודה שפורסמה העמידה לעתים קרובות יותר תדרים גבוהים ונמוכים או את אותה תדר גירוי במיקום גירוי אחד לעומת אחר [42,44,50].

פער זה בספרות עשוי להיות חשוב מכיוון שמספר הפרסומים המועטים בנושא מצביעים על כך שתדירות גירוי משתנה יכולה להשפיע על תוצאות קוגניטיביות. בהדגמה חשובה אחת, rTMS ב-20 הרץ ו-iTBS היו קשורים לתוצאות קוגניטיביות שונות לאחר מפגש אחד של rTMS מיקוד משמאל AG [53 ].

מחקר עתידי על שיטות rTMS עשוי לסייע בטיטרציה של תדרים ודפוסי גירוי המשלבים בטיחות מתמשכת עם יעילות רבה יותר. לעתיד המיידי, התערבויות חדשות עשויות להועיל רק על ידי הכרה בחיזוק הצפוי של קישוריות בתוך הרשת הקשורה ל-rTMS טיפוסי בתדר גבוה.

5. הצעות למחקרים באמצעות rTMS לטיפול באובדן זיכרון

בעוד ש-rTMS מראה הבטחה כהתערבות פוטנציאלית לשיפור יכולות הזיכרון ההצהרתי/היחסי או לטיפול באובדן זיכרון (קשור לגיל או פתולוגי), הטרוגניות מהותית בין המחקרים בתכנון הקשתה על השוואות ישירות.

כאן, נסגור את הסקירה שלנו על ידי דיון בתכונות עיצוב המחקר ובפרמטרים של rTMS שאנו מצפים שישפרו את הקפדנות, השחזור והיעילות של חקירות חדשות.

אלה כוללים, בין היתר, בחירת רשת פונקציונלית למיקוד, מציאת מיקומי גירוי מתאימים בתוך אותה רשת, מחשבות על מיקום סליל TMS, בחירת תדירות rTMS לשימוש, מספר הפעלות של rTMS וחשיבות המעקבים האורך.

5.1. בחירת אתר גירוי

כל מחקר rTMS חייב לבחור אתרי גירוי אחד או יותר. כצפוי, גירוי באתרים שונים נקשר לתוצאות קוגניטיביות והתנהגותיות שונות. מתוך הכרה בכך, מחקרים המתמקדים בשיפור הזיכרון או בטיפול באובדן זיכרון צריכים לבחור אתר אחד (או יותר מאתר אחד) הקשור בעבר ליכולות הזיכרון.

בהתבסס על עבודה קודמת ותובנות מהארגון הפונקציונלי הנורמטיבי של המוח, אנו מציעים שתי תובנות רחבות ומספר המלצות ספציפיות יותר. אולי ההמלצה החזקה ביותר שלנו היא שחוקרים צריכים לשקול בחירת יעדים על סמך מיקומי רשת פונקציונליים בנוסף לתכונות או קואורדינטות מבניות.

האופי המקביל והמשולב של הרשתות הפונקציונליות של המוח [122] הופך מיקוד מהימן לרשת ספציפית באמצעות תכונות מבניות לבלתי מעשי.

לעומת זאת, מיקוד פונקציונלי הוא שיפור פשוט יחסית שניתן ליישם בקלות [107,108]. בנוגע לאילו רשתות לכוון, שתיים עשויות להיות חשובות במיוחד לתפקוד זיכרון רגיל [24,123]: רשת מצב ברירת המחדל, שמתוארת לעתים קרובות ככוללת את האונות הטמפורליות המדיאליות וההיפוקמפוס, מבנים חיוניים לזיכרון תקין; והרשת הפרונטו-פריאטלית [90], שהייתה מעורבת לעתים קרובות במחקרי fMRI שצופים ב"אפקטי זיכרון עוקבים" (עלייה בהפעלה הקשורה לפריטים שנזכרו לעומת פריטים שנשכחו).

חשוב לציין, יעדי rTMS שנקבעו פונקציונלית יכולים להיגזר מנתוני הדמיה עצבית במצב מנוחה או מבוססי משימות (או שניהם); כל אחד מציע יתרונות. קל יחסית לאסוף fMRI במצב מנוחה מרוב האוכלוסיות ומאפשר לזהות בקלות רשתות פנימיות [124-126]. לחילופין, fMRI מבוסס משימות, אולי נאסף במהלך ביצוע משימות זיכרון, עשוי להציע יעדים מעודנים עוד יותר בגלל הקשר הישיר עם ביצועי זיכרון [127].

בכל מקרה, יעדי גירוי אינדיבידואליים הנגזרים מניתוח נתוני הדמיה עצבית פונקציונלית צפויים לספק תוצאות עקביות יותר מאשר גישות אחרות.

אם פונים למיקומים ספציפיים בקליפת המוח, אפשרות אחת היא ה-parietallobule הצדדי האחורי השמאלי, או ליתר דיוק, AG השמאלי. AG שמאל הוא אזור של קליפת האסוציאציה שיש לו קשרים מבניים מאופיינים היטב עם האונה הטמפורלית המדיאלית ו-RSFC עם ההיפוקמפוס [22]. הקישוריות הזו וההכרח של ההיפוקמפוס לתפקודי זיכרון תקינים [26,128] הופכים את AG השמאלי למטרה מושכת.

כפי שנסקר כאן, עבודה קודמת משמעותית הוכיחה ש-rTMS של AG שמאל יכול לשפר את הזיכרון ההצהרתי/היחסי במשתתפים בריאים צעירים ובריאים מבוגרים [12,13,51,58].

בנוסף, לגירוי של AG שמאלי אין קשר ידוע להקלה מתסמיני דיכאון או תפקודים ביצועיים, בלבולים פוטנציאליים הקשורים לגירוי אתרים אחרים (למשל, dlPFC). rTMS של dlPFC שמאלי נקשר בעבר גם לשיפור ביצועי הזיכרון.

עם זאת, החששות לעיל בנוגע לבלבול פוטנציאלי הקשור למצב הרוח ולתפקודים ניהוליים עשויים לחול על גירוי של אזור זה. ללא קשר למיקום הנבחר, אנו ממליצים בחום על מיקוד אינדיבידואלי של רשת פונקציונלית ספציפית ולא על מיקום המונחה על ידי מרחק פשוט, תכונות נוירו-אנטומיות או קואורדינטות אטלס שעבר שינוי.

5.2. מיקוד אתרי גירוי

פחות מורכב אבל לא פחות חשוב מהבחירה של אתר גירוי הוא המיקוד של אתר הגירוי במהלך סשן rTMS. ניתן לשפר באופן משמעותי שיטות קודמות באמצעות EEG או נקודות ציון של הקרקפת [37,65,100] על ידי מכשירי TMS התומכים ביישור סטריאוטקטי בזמן אמת של נתוני MRI מבניים ושל המוח הפיזי של המשתתף [53,56,58,129].

הרחבת אותן קואורדינטות סטריאוטקטיות לסליל ה-TMS מאפשרת מיקוד מדויק וניתן לשחזור של אזור מוח ספציפי במהלך מפגש TMS אחד או יותר.

לאחרונה, לוקליזציה סטריאוטקטית של אזור מוח מטרה שופרה עוד יותר על ידי מערכות רובוטיות שיכולות לשמור על מיקום מדויק של סליל ראש כדי לקחת בחשבון את תנועת הראש במהלך הפעלות rTMS [129]. בין אם אוטומטיות או ידניות, מערכות יישור סטריאוטקטיות משפרות באופן משמעותי את הקפדה הניסויית עבור rTMS stud...

5.3. בחירת תדרים

תדרים ופרוטוקולים של rTMS מחולקים לתדרים "מעוררים" (תדר גבוה ו-iTBS) או "מעכב" (תדר נמוך ו-cTBS) [21]. בעוד שהדיכוטומיה הזו לוכדת כמה הבדלים חשובים, גורמים מעבר לתדירות rTMS תורמים גם להשפעה המעוררת או המעכבת של rTMS. גורם אחד כזה הוא הפיזיולוגיה הבסיסית של יעד ה-rTMS והרשת התפקודית שאליה הוא שייך.

rTMS של dlPFC הימני הוא דוגמה מצוינת לתפקיד שפיזיולוגיה של המטרה יכולה למלא. דיווחים רבים מצביעים על כך ש-1 HzrTMS של dlPFC ימני גרם לשיפור משמעותי ביכולות הקוגניטיביות [33,82-84].

זה עשוי להתאים להשפעה "מעוררת" של תדר "מעכב". לא משנה מה המנגנון הבסיסי, תוצאה זו מדגימה את הקשר המורכב בין פרמטרי rTMS לתוצאות קוגניטיביות. שיקולים נוירופיזיולוגיים עשויים גם לספק תובנה לגבי אילו תדרי rTMS עשויים ליצור תגובות חזקות.

לדוגמה, Chung ועמיתיו חקרו האם iTBS בתדירות התואמת לפעילות המוח של אדם ישיג את הביצועים ה"מעוררים" של iTBS rTMS של 50 הרץ [130]. בעוד שגם ה-iTBS האינדיבידואלי וגם ה-iTBS של 50 הרץ דווחו כמשפרות משמעותית את הקוגניציה, iTBS אינדיבידואלי היה קשור גם לשינויים משמעותיים במדדי EEG.

דוחות אלה ממחישים את ההשפעה הפוטנציאלית של שיקולים נוירו-פיזיולוגיים על תוצאות rTMS. תדר גירוי הוא rTMSparameter שיכול להפיק תועלת ממחקר נוסף, כולל חידוד של שיטות לקביעת תדרי גירוי אינדיבידואליים המבוססים על נוירודינמיקה נצפית של מוח נתון.

5.4. מספר הפעלות

אולי מידת ההסכמה הגדולה ביותר בספרות rTMS טמונה במספר הפעלות של rTMS הנחוצות לשיפור זיכרון מהימן. באופן ספציפי, נראה כי מספר ימים רצופים של rTMS נחוצים כדי לצפות בצורה מהימנה בשיפורים בביצועי הזיכרון הנמשכים יום אחד או יותר לאחר הגירוי.

לגבי המספר המוחלט של הפגישות הנדרשות, מחקר מסוים בוצע במטרה מפורשת של הערכת מינון. בהמשך לעבודה קודמת שבדקה את ההשפעות של rTMS שהוחל על leftAG, מחקר אחד העריך שנדרש מינימום של חמישה מפגשים לביצועי זיכרון הטבות [51], בעוד שמחקר דומה של אותה קבוצה העריך שפחות שלושה מפגשי סימולציה מספיק כדי לצפות בשינויים משמעותיים ב-RSFC בין אתר הגירוי ב-AG השמאלי לבין ההיפוקמפוס [60].

למיטב ידיעתנו, שני המחקרים הללו הם העבודות היחידות שפורסמו הבודקות את ההשפעות של מספרים שונים של מפגשי rTMS עבור AG rTMS שמאלי. מחקר נוסף על מינון rTMS לטיפול בפגיעה בזיכרון יעזור. עם זאת, בהתבסס על מחקרים אלה למציאת מינון ומחקרים אחרים המדווחים על שינויים משמעותיים לאחר גירוי AG שמאלה, נראה כי מינימום של חמישה מפגשי גירוי הם קריטריון סביר [51,60].

יש לציין כי ניסויים קליניים מתמשכים בחולים עם MCI או AD עשויים לשלב אפילו יותר מפגשים, כגון 20-מפגשי יום חול במהלך תקופה של 2 עד 4 שבועות" בניסוי של טיילור ועמיתיו [93].

5.5. מעקב אורך

טיפולי rTMS לזיכרון יהיו מועילים ביותר אם ההשפעות נמשכות תקופה ממושכת לאחר הגירוי. לרוע המזל, פרסומי rTMS רבים אינם מדווחים על מדדי אורך. ללא מעקב אורך, אי אפשר לקבוע את העמידות ואת עקומות המינון של טיפולי rTMS, וזה יוצר אתגרים למאמצים עתידיים לתרגם מחקר rTMS ליישומים קליניים. אוסף של מדדי מעקב אורכיים, אולי חודש, שלושה ושישה חודשים לאחר השלמת פרוטוקול rTMS, יהווה תוספת מבורכת לתכנון של מחקרים עתידיים.

5.6. הטרוגניות מתודולוגית מול מדע גילוי

ציינו את המתודולוגיות ההטרוגניות של התערבויות rTMS לזיכרון, והצענו שזה יוצר אתגרים לפרשנות והכללה. בהקשר זה, ההצעות שאנו מציעים בחלק זה של הסקירה שלנו נועדו להדגיש הזדמנויות לחוקרים לשפר את עיצובי המחקר שלהם בהתבסס על ההתקדמות והשיטות המומלצות האחרונות.

עם זאת, איננו מעוניינים לקדם הומוגניות מתודולוגית מונעת בצורה נוקשה; התחום של rTMS לשיפור זיכרון (או קוגניטיבי אחר) הוא צעיר מדי מכדי להציע שכל גישה אחת היא אופטימלית. מדע גילוי ומחקר חקר נותרים חיוניים להתקדמות בהתערבויות rTMS לזיכרון.

לכן, בעוד שסטייה מפרוטוקולי rTMS טיפוסיים צריכות להיות מוצדקות היטב, כל עוד הן מתנהלות בקפדנות מדעית רבה, מאמצים כאלה עשויים בהחלט להוכיח את עצמם כיעילים, אינפורמטיביים או גם וגם. גישות סטנדרטיות עבור rTMS ישופרו רק על ידי מאמצים חדשים, ואנו מצפים לחלוטין שסקירה של שיטות עבודה מומלצות שנכתבו בעוד עשור מהיום תהיה שונה משמעותית מהעבודה הנוכחית שלנו, בעיקר בשל ממצאים מדעיים בסיסיים חדשים.

6. מסקנות

מערכות המוח התומכות בזיכרון הצהרתי/יחסי הן מקליטים לא מושלמים המושפעים לרעה מגיל וממחלה. טיפולים פוטנציאליים לאובדן זיכרון (או התערבויות לשיפור ביצועי הזיכרון) יהיו מועילים, ועבודות שפורסמו המתארות התערבויות rTMS מציעות ראיות ראשוניות לכך שגירוי מוחי לא פולשני מציע טיפולים לשינוי סימפטומים.

הסקירה שלנו על הספרות הנוכחית מדגישה דוגמאות רבות שפורסמו של התערבויות rTMS אשר מווסתות בהצלחה את הזיכרון, לעתים קרובות באמצעות גירוי בתדר גבוה של אזורים בקורטקס הקדמי או הפריאטלי. לרוע המזל, ספרות ה-rTMS הנוכחית סובלת מהטרוגניות משמעותית אשר יוצרת אתגרים לפרשנות והשוואה.

כדי להתמודד עם זה, הצענו הצעות לעיצוב של חקירת fuTMS rTMS המשפרת את הקפדנות והשחזור. כוונתנו אינה מניעה; במקום זאת, אנו מקווים לעודד שיטות עבודה מומלצות שיזרזו את המעבר של אפנון זיכרון מבוסס rTMS ממעבדות למרפאות זיכרון שבהן יש צורך בטיפולים חדשים.

על ידי הפחתת הטרוגניות מתודולוגית, הצגת מדדי הדמיה עצבית ושילוב מעקב אורך, למחקרי rTMS הקשורים לזיכרון הקרובים יש הזדמנות להוכיח את תקפות השיטה, יכולת ההכללה ופוטנציאל התרגום לטיפול באובדן זיכרון קליני.

תרומות מחבר: המשגה, CJP, DLM ו-DEW; מתודולוגיה, CJP ו-D.EW; אימות, CJP, DLM ו-DEW; אוצרות נתונים, CJP; כתיבה-מקורית טיוטה הכנה, CJP; כתיבה-סקירה ועריכה, CJP, DLM ו-DEW; פיקוח, DEW כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: המחברים CJP, DLM ו-DEW קיבלו תמיכה מפרס NIH/NIA R01AG064247.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. האגודה לאלצהיימר. 2021 עובדות ונתונים על מחלת אלצהיימר. דמנט של אלצהיימר. 2021, 17, 327–406. [CrossRef]

2. Russ, TC; Morling, JR מעכבי כולינסטראז לפגיעה קוגניטיבית קלה. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, CD009132.[CrossRef]

3. קאמינגס, JL; טונג, ג.; Ballard, C. שילובי טיפול במחלת אלצהיימר: אפשרויות טיפול תרופתי נוכחיות ועתידיות. J. Alzheimers Dis. JAD 2019, 67, 779–794. [CrossRef] [PubMed]

4. מול ואן שרנטה, EP; ריצ'רד, E.; Eurelings, LS; ואן דאלן, J.-W.; Ligthart, SA; ואן בוסל, EF; הוונאר-בלום, MP; Vermeulen, M.; van Gool, WA האפקטיביות של 6-שנה התערבות טיפול רב-דומיינים בכלי דם למניעת דמנציה (ניסוי מבוקר preDIV-cluster-randomizededomized. Lancet 2016, 388, 797–805. [CrossRef]

5. ולאס, ב.; קארי, I.; Gillette-Guyonnet, S.; Touchon, J.; דנטואן, ט.; Dartigues, JF; Cuffi, MN; בורדס, ש.; גסנייר, י. Robert, P.; et al. מחקר Mapt: גישה רב-תחומית למניעת מחלת אלצהיימר: עיצוב ונתוני בסיס. J. Prev. Alzheimers Dis.2014, 1, 13–22. [PubMed]

6. המפל, ח.; ורגלו, א.; אגילר, LF; בנדה, נ.; ברוך, ק.; Cuello, AC; קאמינגס, ג'יי; דובואה, ב.; פדרוף, HJ; Fiandaca, M.; et al. פרמקולוגיה מדויקת למחלת אלצהיימר. פרמקול. מילון 2018, 130, 331–365. [CrossRef] [PubMed]

7. אלברט, מ.ס.; DeKosky, ST; דיקסון, ד.; דובואה, ב.; פלדמן, ח"ה; פוקס, NC; גמסט, א.; הולצמן, ד"ר; Jagust, WJ; Petersen,RC; et al. האבחנה של ליקוי קוגניטיבי קל עקב מחלת אלצהיימר: המלצות מקבוצות העבודה של המכון הלאומי להזדקנות-אלצהיימר בנושא הנחיות אבחון למחלת אלצהיימר. דמנט של אלצהיימר. 2011, 7,270–279. [CrossRef] [PubMed]

8. מקאן, GM; Knopman, DS; צ'רטקוב, ח.; היימן, BT; ג'ק, CR; Kawas, CH; קלאנק, WE; קורושץ, WJ; Manly,JJ; Mayeux, R.; et al. האבחנה של דמנציה עקב מחלת אלצהיימר: המלצות מקבוצות העבודה של המכון הלאומי להזדקנות-אלצהיימר בנושא הנחיות אבחון למחלת אלצהיימר. דמנט של אלצהיימר. 2011, 7,263–269. [CrossRef]

9. מול, MEM; ואן בוקסטל, MPJ; ווילמס, ד.; Jolles, J. האם תלונות זיכרון סובייקטיביות מנבאות חוסר תפקוד קוגניטיבי לאורך זמן? מעקב של שש שנים של מחקר ההזדקנות של מאסטריכט. Int. י.גריאטר. פסיכיאטריה 2006, 21, 432–441. [CrossRef]

10. פרייטס, ג.; Mondragón-Llorca, H.; Pascual-Leone, A. גירוי מוחי לא פולשני במחלת אלצהיימר: סקירה שיטתית ונקודות מבט לעתיד. Exp. Gerontol. 2011, 46, 611–627. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com