טיפול בתאי גזע למחלת אלצהיימר: סקירה כללית של מודלים ניסיוניים ומציאות חלק 3

2.3.6|תיאוריית איזון חדשה

טיפול בתאי גזע עבור AD קשור להשפעה האינטגרטיבית של מנגנונים שונים, כגון דלקת, ויסות חיסוני, מתח חמצוני, אפופטוזיס, אוטופגיה ואנגיוגנזה (איור 3).11

הקשר בין ויסות חיסוני לזיכרון הוא נושא מעורר עניין. מחקרים מראים כי קיים קשר הדוק בין מערכת החיסון למערכת הזיכרון.

מערכת החיסון היא כוח הגנה בגופנו המתנגד לפלישה ולתקיפה של פתוגנים. עם זאת, כאשר מערכת החיסון מתפרקת, זה יכול להוביל להתפתחות של מחלות רבות. היו מחקרים רבים המוכיחים שיש קשר חשוב בין מערכת החיסון למערכת הזיכרון.

מערכת החיסון יכולה לשמור על בריאות הגוף על ידי משחק תפקיד בוויסות החיסון. ויסות חיסוני עוזר לנו להילחם במחלות ובמקביל מקדם את בריאות המוח. המוח רגיש מאוד לוויסות החיסון, וכאשר מערכת החיסון קורסת, גם בריאות המוח נפגעת. עם זאת, כאשר אנו מווסתים את מערכת החיסון שלנו כדי לשמור על בריאות הגוף שלנו, יש לנו גם השפעה חיובית על הזיכרון של המוח שלנו.

הקשר בין ויסות חיסוני לזיכרון מחזק הדדי. על ידי ויסות אקטיבי של המערכת החיסונית, אנו יכולים להפחית את התרחשות המחלה תוך שיפור הזיכרון. מצד שני, כאשר אנו משפרים את הזיכרון שלנו באמצעות דברים כמו פעילות גופנית ושמירה על תזונה בריאה, יש לנו גם השפעה חיובית על המערכת החיסונית שלנו. לכן, אנו יכולים לומר שהקשר בין ויסות חיסוני לזיכרון תלוי זה בזה.

בקיצור, שמירה על אורח חיים בריא וויסות פעיל של מערכת החיסון בחיים חשובים מאוד לקידום שיפור הזיכרון. עלינו לשים לב תמיד לבריאותנו ולמצב מערכת החיסון שלנו, ולשמור על בריאותנו על ידי פעילות גופנית ושמירה על תזונה בריאה. בדרך זו, אנו יכולים לא רק לשמור על בריאות הגוף שלנו אלא גם לקדם את בריאות המוח שלנו ולשפר את הזיכרון שלנו. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי לשפר את הזיכרון

מנגנונים אלה משנים את ההומאוסטזיס האזורי בהיפוקמפוס ומתווכים שחזור תפקודי על ידי יצירת איזון חדש.34 תיאוריית האיזון החדשה מערבת נושאים מתקדמים רבים, כגון הטרוגניות תאי גזע והשפעה טיפולית, תפקידן של שלפוחיות או אקסוזומים חוץ-תאיים שמקורן בתאי גזע, ופלסטיות סינפטית. מתווך על ידי דיבור הצלב בין תאי T ומיקרוגליה.

3|יעילות טיפולית של STEMCELL וגורמי ההשפעה שלה

3.1|הערכת ההשפעה הטיפולית

תאי גזע כגון NSCs, BM-MSCs, hUCB-MSCs, ESCs, andiPSCs נחקרו במודלים שונים של בעלי חיים דמויי AD. יתר על כן, hUCB-MSCs, hPD-MSCs, hBM-MSCs ו- hADSVF נבדקים בקליניות שונות ניסויים.

הערכת היעילות הטיפולית כוללת (i) מבחני ביצועים התנהגותיים מודלים של דומם, ו-(ii) אינדיקטורים ביוכימיים ופתוהיסטולוגיים. דוגמאות למבחני ביצועים התנהגותיים כוללים מבוך מים של מוריס, מבוך בארנס, מבוך Y, מבוך T, מבוך אפס, {{3 }}מבוך זרועות, משימת הימנעות מפלה ב-plusmaze, בדיקת תיבת מעבורת, מבחן ירידה, בדיקת שטח פתוח והימנעות מחושך.59,81 בניסויים קליניים, החומרה הקשורה למחלה של כל הנבדקים מוערכת על סמך סימפטומים, תפקוד קוגניטיבי, זיכרון, ואיכות חיים.

שינויים ביוכימיים ופתו-היסטולוגיים של המודל הטרנסגני המשולש A PP/PS/tau הם אינפורמטיביים בהערכת פתולוגיות עמילואיד וטאו המתפתחות במקביל, הקשורות לפתומכניזם של מחלת אלצהיימר.82

השינויים הפתופיזיולוגיים של A ו-tau במוח האנושי מתרחשים לפני הופעת תסמיני AD. קיימות רמות גבוהות של A 42, t-tau ו-p-tau באקסוזומים נוירוגניים היקפיים ובנוזל מוחי, המהווה עדות רבת עוצמה לאבחנה של AD.83,84.

3.2|מבחר דגמי בעלי חיים

מודלים רבים של בעלי חיים עם מחלת אלצהיימר מחקים את המאפיינים הפתולוגיים של עמילואידוזיס, כגון הזרקת חלבוני A (למשל, A 1-42, A 1-40, A 25-35) ומודלים מהונדסים.85– 88

היתרונות של שיטת ההזרקה כוללים אחוזי הצלחה גבוהים, יציבות טובה, מהירות ויכולת שימוש במיני בעלי חיים שונים. עם זאת, שיטה זו גורמת בהכרח לנזק מכני לרקמת המוח במהלך תהליך ההזרקה, וכתוצאה מכך לפציעה בלתי צפויה. על ידי שימוש בשינוי גנטי של APP, PS1, PS2 ו-APOE4, חלבוני A המיוצרים יתר על המידה מופקדים במוח כדי לגרום לחוסר תפקוד קוגניטיבי.

ראוי לציין, פתולוגיות עמילואיד וטאו בשלבים סופיים בעכברי AD טרנסגניים 3× דומות לאלו בAD ספורדית, אך החקירה המקיפה של A PP, עמילואיד וטאו חושפת הבדלים מרכזיים באפיון ביוכימי ופתולוגי. PP/A מגיל צעיר, בעוד שרבדי עמילואיד חוץ-תאיים רבים וחוטים סליליים מזווגים נצפים בשלב מאוחר.82

מודלים טרנסגניים שימושיים בהערכת פרוטאופתיה A, אך לא מודלים של AD ספורדית מכיוון שהם משקפים בצורה גרועה את הפתוגנזה של המחלה האנושית. בנוסף, ניתן להקים מודלים של בעלי חיים דמויי AD גם בשיטות אחרות, כגון הזרקה תוך צפקית של ד-גלקטוז, הזרקה ישירה של סקופולמין לפגיעה בתאי עצב כולינרגיים, נזק בהיפוקמפוס בתיווך סכין גמא, וכן הלאה.89–92

מעניין לציין ש-A המיוצר בכבד יכול לגרום גם לניוון עצבי, שהוא גורם פוטנציאלי נוסף למחלת אלצהיימר.93 לכן, הבנת היתרונות והמגבלות של מודלים דמויי AD תעזור לבחור מודל מתאים שמתקרב טוב יותר ל-AD.82. מאז תוצאות מוצלחות מאוד ב

מודלים של בעלי חיים עשויים לשקף רק היבטים מוגבלים של פתולוגיית AD אנושית, רקורד ההצלחה בניסויים קליניים AD הוא גרוע מאוד.88,94.

3.3|כדי לייעל סוגי תאי גזע

טיפול בתאי גזע יכול לשפר ליקויים קוגניטיביים כפי שהוכח על ידי מודלים שונים של בעלי חיים דמויי AD.11,42 עד כה, אין מסקנות לגבי השוואה של יעילות טיפולית באמצעות תאי גזע שונים. לכל סוג תא יש את החולשות או המגבלות שלו. לדוגמה, ל-ESCs ול-hUCB-MSCs יש היבטים אתיים ואימונוגניים. NSCs אוטולוגיים מביופסיה מוחית עשויים להתמודד עם עמדות ואתגרים טכניים בלתי מקובלים.

באופן יחסי, נראה כי ל-BM-MSCs יש יתרונות מסוימים, אך הם עדיין מסובכים על ידי בעיות שונות, כגון הטרוגניות, כדאיות נמוכה ואזור סבל ירוד. על פי נתונים זמינים, היעילות הטיפולית של תאי גזע משתנה עקב (i) כדאיות והטרוגניות, (ii) התניה מוקדמת ו-(iii) מניפולציה של גנים. למספר המעבר של MSCs בתרבית יש השפעה משמעותית על הפלוריפוטנציה. 

BM-MSCs של עכברים יכולים לשמור על מורפולוגיה תפקודית ומצב רב-פוטנטי בדור הרביעי. 95,96 הביטוי של CD29, CD44 ו-CD90 על הממברנה של BM-MSC של חולדות גדל בהדרגה עם מספרי המעבר, ומגיע לשיא לאחר{{8} } דורות.97,98 מאמינים בדרך כלל שלמעברים BM-MSCs לפני 7 יש כדאיות גבוהה והם מתאימים לטיפול בתאי גזע.

הכדאיות של MSCs עשויה להשתפר באמצעות התניה מוקדמת, שינוי גנטי ומערכת תרבות. תאי גזע המותגנים מראש בדימתילוקסאלילגליצין יכולים לשפר את היעילות הטיפולית של מודלים של בעלי חיים המושרים על ידי A.73 שיטות מיזוג מוקדמות אחרות, כגון היפוקסיה, ליפופוליסכריד (LPS), ציטוקינים דלקתיים, ויטמין E, גירוי אלקטרומגנטי ולייזרים ברמה נמוכה, יכולות גם לשפר את הכדאיות והאפקט האימונומודולטורי של תאי גזע.79,99 ניתן לשנות תאי גזע מזנכימליים באמצעות מניפולציה גנטית כדי לשפר את היעילות הטיפולית.

כאשר BM-MSCsoverexpressing VEGF מושתלים בעכברי APP/PS1, הצטברות משקעי עמילואיד מופחתת, מה שיכול לשפר משמעותית את הפגיעה הקוגניטיבית AD בשלבים האמצעיים והמאוחרים של AD בעכברים.70 ההשתלה של MSCs המבטאים antisnesemiR-937 מורידה שקיעת חלבוני A, מגרה את הפרשת BDNF ומשפרת ליקויים התנהגותיים כפי שהוכח על ידי מבחן זיהוי חברתי ומשימת הימנעות מפלה במבוך בעכברי APP/PS1.74

3.4|כדי לייעל את שיטות המסירה

כפי שצוין לעיל, שיטות נפוצות להעברת תאי גזע כוללות תוך ורידי, תוך-היפוקמפוס, תוך-מוחי-מוחי ואינטר-נאסאלי. לכל שיטה יתרונות וחולשות שונות. לעיתים, שיטת הלידה היא גורם מפתח בקביעת היעילות הטיפולית של תאי גזע מושתלים. לדוגמה, יש צורך להשתיל שוב ושוב תאי גזע כדי להגיע לתוצאה משביעת רצון.

הוכח שהשתלה חוזרת יעילה יותר ממשטר טיפול יחיד במודל החולדות.81,100 בניסוי הקליני NCT03117738, MSCs אוטולוגיים (AdMSCs) יעברו עירוי תוך ורידי 9 פעמים במרווחי שבוע של 2-. ביישום קליני, זה לא מעשי עבור חולים לקבל זריקות מרובות באמצעות השיטה התוך היפוקמפוסית או התוך-מוחית.

4|פרוספקטיבי ואתגר

4.1|הבטיחות הביולוגית של תאי גזע

תאי הגזע המושתלים יכולים לשנות את הפנוטיפ והתפקוד שלהם לאחר השתלה ברקמות שונות. מחקר מוקדם גילה שהשתלת ESCs יכולה לגרום להיווצרות טרטומה invivo.

יתר על כן, גידול גידול דווח על ידי אוטולוגית חשובה כיעילותה. מעניין לציין כי אקסוזומים שמקורם בתאי גזע (SC-Exos) פועלים כמתווכים נטולי תאים לחילופי מידע בין תאי.29,76,101 ההזרקה התוך-מוחית של SC-Exos יכולה להפחית פלאקים וסבך טאו כדי לשפר את התפקוד הקוגניטיבי בעכברי APP/PS1 מהונדסים. 101 היתרונות הטיפוליים של תאי גזע ו-SC-Exos ייקבעו באמצעות מחקרים השוואתיים מקבילים בעתיד.

4.2|הסטנדרטיזציה של תרבית תאי גזע

לא משנה מה מקור הרקמה של תאי גזע, מפרט מספרי המעבר מייצג פרמטר חשוב לפני שניתן יהיה לנצל את תאי הגזע בבטיחות רבה יותר. עד כה, אין פרוטוקול סטנדרטי לתרבית תאי גזע. לדוגמה, מחקרים מסוימים השתילו BM-MSCs בקטעים 1-2, אך מחקרים אחרים השתמשו ב-BM-MSCs בקטעים 4-6 או בקטעים 7-10.63,102 זה עשוי להסביר מדוע ההשפעות הטיפוליות כל כך לא עקביות. בנוסף לסוג תאי הגזע, היעילות הטיפולית מושפעת גם מגורמים אחרים, כגון ריכוז תאים, מיני הנמענים ושיטות מסירה. לפיכך, הכרחי לתקן את הפרוטוקול לטיפול בתאי גזע.

4.3|הערכה נוספת של מסירת תאי גזע

שיטות הלידה הנפוצות במחקרים פרה-קליניים כוללות הזרקה סטריאוטקטית במוח וזריקה תוך ורידית בווריד ההיקפי. הזרקה סטריאוקטית במוח היא הליך טראומטי, בדרך כלל טיפול בודד. היישום הקליני והאפקט הטיפולי שלו מוגבלים אפוא. הזרקות מרובות דרך ורידים היקפיים גם משפרות את היכולת הקוגניטיבית של מודלים דמויי AD במידה מסוימת, אך האופטימיזציה של שיטה זו דורשת הערכה נוספת. לאחרונה, נעשה שימוש באף כדי לספק תאי גזע, שיכולים להקל על ליקוי קוגניטיבי בעכברים דמויי AD.58 עם זאת, זוהי שיטה חלופית חדשה שיעילותה ויציבותה צריכים להיקבע על ידי מחקרים עתידיים.

4.4|הסיכויים של טיפול בתאי גזע

תאי גזע אוטולוגיים הם סוג התאים הנפוץ ביותר עקב בידוד קל והשתלה תוך ורידית, ללא בעיות אימונוגניות ואתיות.103 ובכל זאת, יש צורך לפתור כמה בעיות, כגון בטיחות לטווח ארוך, מקור תאים מיטבי ונוהל מסירה, תגובת התורם. תאים לסביבה המיקרו-פתוגנית של AD, ומנגנוני הפעולה (איור 3). עם זאת, תאי גזע הועסקו בטיפול במודלים של בעלי חיים דמויי AD במשך עשרות שנים, והצטברות של כמות גדולה של נתונים מחקריים הניחה את הבסיס ל- ניסוי קליני של AD. כצפוי, טיפול בתאי גזע יהפוך למועמד טוב לטיפול ב-AD ומחלות נוירולוגיות אחרות.

5|סיכום

טיפול בתאי גזע עבור AD נושאת הבטחה עצומה, אך הוא עדיין בפיתוח. כעת, מחקרים פרה-קליניים מדגימים הוכחה למושג וחושפים את המנגנונים הטיפוליים הבסיסיים. טיפול בתאי גזע נבדק בניסויים קליניים. הצטברות הנתונים המחקריים הניחה את הבסיס לטיפול הקליני העתידי בחולי AD. אולי ניתן להשתמש בסינרגיה של שיטות שונות באסטרטגיה טיפולית הכוללת שינוי תאים, מניפולציה של גנים והתערבות תרופתית. לגבי היעילות של טיפול בתאי גזע בחולי AD, יידרש עוד זמן כדי להסיק.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין מענק (81941012), יוזמת CAMS לרפואה חדשנית של סין (2021-I2 M-1-034), ופרויקט המפתח הלאומי לחקר ופיתוח (2017YFA0105200).

ניגוד עניינים

מחברי סקירה זו הם חברי מועצת העריכה של AMEM אך לא נכללו מתהליך ביקורת עמיתים ומכל החלטות העריכה הקשורות לפרסום מאמר זה.

הפניות

1. Jia L, Du Y, Chu L, et al. שכיחות, גורמי סיכון וניהול של דמנציה ופגיעה קוגניטיבית קלה במבוגרים בני 60 ומעלה בסין: מחקר חתך. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA,Cummings JL. מחלת אלצהיימר. נט ר' דיס פריים. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. ליין CA, Hardy J, Schott JM. מחלת אלצהיימר. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Wang L, et al. הישרדות לאחר אבחנה ראשונית של מחלת אלצהיימר. אן מתמחה מד. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. סקירה מוזמנת - הבנת סיבה ותוצאה בפתופיזיולוגיה של אלצהיימר: השלכות על ניסויים קליניים. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi:10.1111/nan.12642

6. Sheppard O, Coleman M. מחלת אלצהיימר: אטיולוגיה, נוירופתולוגיה ופתוגנזה. בתוך: Huang X, ed. מחלת אלצהיימר: גילוי סמים [אינטרנט]. Exon Publications; 2020:1-21.doi:10.36255/exon publications. מחלת אלצהיימר.2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. אסטרטגיות נוכחיות וגישות תרופות חדשות למחלת אלצהיימר. מטרות תרופתיות של הפרעת נוירול במערכת העצבים המרכזית. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. הערכה של Aducanumab למחלת אלצהיימר: ראיות מדעיות וסקירה רגולטורית הכוללת יעילות, בטיחות וחוסר תועלת. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854

9. לונג JM, הולצמן DM. מחלת אלצהיימר: עדכון על פתוביולוגיה ואסטרטגיות טיפול. תָא. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com