מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר-2: זרקור על השפעות חיוביות על תוצאות קליניות מעבר לסוכרת Ⅱ

3. הפחתת משקל הגוף

המחקרים הראשונים שבדקו את היעילות והבטיחות של גליפלוזינים דיווחו בדרך כלל גם על אירידה במשקל הגוף[38–41], גם אם לא כולם [42]. גליפלוזינים מעורריםליפוליזה,חמצון שומנים, וקטוגנזה, שעוזר להפחית את השומן בגוף [43]. השינוי במיקרוביוטה של ​​המעיים עשוי להניע בחלקו את הירידה במשקל הגוף. זה הוכח בעכברים [44], אך לא בבני אדם [45].איבוד של גלוקוזמקטין אתקלוריותזמין לגוף. זה עלול להוביל להיפרפגיהלפצות, כפי שדווח בהפניה [18]. עם זאת, לא כל ניסוי תואם את זה. סוואדה וחב'. לא דיווחו על היפרפגיה בהשוואה לחולדות לא מטופלות כאשר חולדות הוזנו בדיאטה עתירת שומן. בניסוי שלהם, ההסבר לעלייה האטית יותר במשקל הגוף היה הציר העצבי הכבד-מוח-שומן. Tofogliflozin הפחית את מסת השומן בעכברים שלמים, אך השפעה זו נחלשה על ידי ואגוטומיה של הכבד [46]. עיכוב SGLT2 על ידי canagliflozin קידם תרמוגנזה שומנית, ביוגנזה מיטוכונדריאלית וליפוליזה באמצעות מסלול -adrenoceptor-cyclic adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A [47]. יתרה מכך, מעכבי SGLT 2 מעוררים ליפוליזה של רקמת שומן לבנה. השפעה זו אינה רצויה במיוחד מכיוון שהיא עלולה לעורר חמצת קטומית סוכרתית [48], אך היא יכולה למנוע הצטברות שומן המונעת על ידי אינסולין. מכיוון שההנחיות האמריקאיות והאירופאיות ממליצות על טיפול בהשמנת יתר אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2 (T2D) [49], הורדת משקל הגוף עשויה להיות דרך נוספת לתוצאות טובות יותר בחולים מטופלים.

כמה זמן לוקח ל-CISTANCHE לעבוד עבור חולי מחלת כליות?

4. הורדת לחץ דם

מעכבי SGLT2 מורידים את לחץ הדם, כפי שנמצא במחקרים קודמים [40,41] ומאגר נתונים [50], ואושרו במטאנליזות האחרונות [51,52]. עם זאת, הירידה האמיתית היא רק כמה ממ"כ בהשוואה לטיפול הרגיל. Canagliflozin גרם לנטריאוזיס, אך לא תפוקת שתן, ולכן לא נראתה משתן אוסמוטי [53]. עם זאת, באי ספיקת לב חריפה נמצאה משתן אוסמוטי, אך הפרשת נתרן חלקית לא גדלה [54]. נמצא כי Dapagliflozin מפחית את נפח הפלזמה המשוער בכ-10%, מה שעשוי לסייע בהורדת לחץ הדם [55]. נפח החוץ-תאי והפלזמה ירדו גם לאחר אמפגליפלוזין [56]. תכולת הנתרן בעור ירדה לאחר 6 שבועות של דפאגליפלוזין [57]. נפח פלזמה נמוך יותר ותכולת נתרן בגוף הם כנראה המנגנונים העיקריים להורדת לחץ הדם. בבעלי חיים, טבילת לילה עשויה להיות משוחזרת גם על ידי גליפלוזינים; בבני אדם, הדפוס נשמר [58]. השפעה זו מוגברת בשילוב עם מעכבי RAAS. תועלת נמצאה גם בשילוב עם חוסמי בטא או חוסמי תעלות סידן [59] אך לא הוגברה על ידי משתני תיאזידים או פורוסמיד, כנראה בגלל שגליפלוזינים גורמים לעלייה ניכרת ברנין ובאלדוסטרון בפלזמה [29]. עם זאת, לא כל מחקר מצא מתאם עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם [60]. הפחתת הפעילות הסימפתטית המונעת על ידי הכליה עשויה להיות אחד המנגנונים העיקריים המובילים לירידה בשכיחות של אי ספיקת לב, כפי שסוכם בסקירה האחרונה [61]. לדעתנו, ההגנה על הכליותלא ניתן להסביר על ידי השפעת לחץ הדם בלבד, שכן פיברוזיס גלומרולרי ואינטרסטיציאלי ותחדירויות דלקתיות הוחלשו על ידי אמפגליפלוזין, ללא כל השפעה על לחץ הדם ביתר לחץ דם תלוי אנגיוטנסין-II בחולדות [62]. בהתבסס על העדויות הקיימות, הנחיות קליניות ממליצות על טיפול ביתר לחץ דם ושמירה על לחץ דם תקין באוכלוסיות סוכרתיות ולא סוכרתיות כאחד.למנוע סיבוכים קרדיווסקולריים וכליות[63–66]. התרומה של מעכבי SGLT2 להורדת לחץ הדם עשויה להיות יתרון נוסף המוביל לתוצאות טובות יותר.

5. השפעות כלי דם ודלקות

תוצאות קרדיווסקולריות, כמו גם תוצאות הכליות שהוזכרו לעיל, עשויות להיות מונעות על ידי שינויים כלי דם, דלקתיים ותת-תאיים. אכן, דלקת, אנגיוגנזה, טרשת עורקים ונוקשות עורקים הושפעו מתרופה זו.

הפעלה של משפחת ה-NLR, דלקת 3 (NLRP3) המכילה פירין, ושחרור אינטרלוקין (IL)-1 לאחר מכן גורמים לטרשת עורקים ואי ספיקת לב [67]. חולים עם T2D וסיכון קרדיווסקולרי גבוה קיבלו מעכבי SGLT2 empagliflozin או sulfonylurea במשך 30 יום, עם הפעלה של NLRP3 inflammasome מנותחת במקרופאגים. בעוד שיכולת הורדת הגלוקוז של מעכב SGLT2 דומה לסולפונילאוריאה, היא הראתה ירידה גדולה יותר בהפרשת IL-1 בהשוואה לסולפונילאוריאה, מלווה בעלייה בסרום-hydroxybutyrate ובירידה באינסולין בסרום [67].

Canagliflozin הפחית את הלפטין הגביר את האדיפונקטין והפחית את הפרו-דלקת ה-IL-6. עלייה מסוימת ב-Tumor necrosis factor (TNF) אלפא נמצאה גם במחקר זה; עם זאת, הסיבה והמשמעות לכך אינה ידועה [68].

Canagliflozin הפחית אנגיוגנזה בעכברים סוכרתיים [69]. עם זאת, זוהי חרב פיפיות. זה עשוי להפחית את התיקון לאחר איסכמיה, כמו במחקר המצוטט. ניסוי CANVAS דיווח על שכיחות גבוהה יותר של קטיעות גם בבני אדם, גם אם זה לא אושר במחקרים אחרים. מצד שני, עיכוב אנגיוגנזה עשוי להוביל להתקדמות איטית יותר של רטינופתיה סוכרתית [70]. במחקר השני נעשה שימוש באותו דגם של עכברים סוכרתיים אך בתרופה אחרת, טופוגליפלוזין. שתי התרופות הפחיתו את גורם הגדילה של האנדותל של כלי הדם. ניסוי פיילוט בבני אדם מציע גם השפעות מועילות ברטינופתיה [71].

מסלול נפוץ נוסף המוביל לתוצאות טובות יותר עשוי להיות שיפור בתפקוד המיטוכונדריאלי [72,73]. ייצור אנרגיה משופר וביוגנזה מיטוכונדריאלית נמצאו במחקרים ניסיוניים [74].

אין ניסויים ארוכי טווח עם התפתחות טרשת עורקים כתוצאה זמינים כיום בבני אדם. גורמי סיכון לטרשת עורקים, כגון מטבוליזם של גלוקוז, ריכוזי חומצת שתן, נורמליזציה של לחץ הדם והורדת משקל הגוף מושפעים כולם מגליפלוזינים. גם השינויים בפרופיל השומנים נחקרו ביתר פירוט, כמו גם פרמטרים של נוקשות כלי הדם ותפקוד האנדותל. הוכח כי Dapagliflozin מפחית התפתחות טרשת עורקים וחוסר תפקוד אנדותל בעכברים סוכרתיים חסרי Apo-E [75]. במודל אחר, אמפגליפלוזין האיץ את הרגרסיה של טרשת עורקים [76]. ירידה בתכולת הטריגליצרידים ועלייה בכולסטרול HDL נמצאו גם בעכברים היפרטריגליצרידים [77]. מטה-אנליזה עדכנית מצאה כי מעכבי SGLT2 מעלים את רמות הכולסטרול הכולל, כולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL) וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL)-כולסטרול. גליפלוזינים הפחיתו גם את ריכוזי הטריגליצרידים, מה שעולה בקנה אחד עם מחקרים בבעלי חיים [28]. עלייה ב-LDL-כולסטרול אינה השפעה רצויה. עם זאת, מחקר עם Dapagliflozin מצא עלייה בכמות הכולסטרול הפחות אתרוגני, בעל ציפה גדולה, ודיכוי של כולסטרול LDL אתרוגני, קטן צפוף [27], מה שמרמז על פרופיל חיובי יותר. פרמטרים של כלי דם נחקרו גם בבני אדם. קשיחות עורקים היא גורם סיכון מבוסס לסיכון קרדיווסקולרי. בניתוח פוסט-הוק של מחקר שלב III עם em pagliflozin, מדד הנוקשות העורקית האמבולטורית הראה מגמת ירידה, ולחץ הדופק והתוצר הכפול (לחץ דם סיסטולי * קצב לב) היו נמוכים משמעותית [50]. בניתוח מאוחד של חמישה מחקרים אקראיים עם canagliflozin, גם לחץ הדופק והתוצר הכפול ירדו [78]. עם זאת, המוצר הכפול אינו מנבא מועיל מאוד לתוצאות קרדיווסקולריות [79]. טיפול תרופתי חריף של דאפגליפלוזין הפחית את הרחבת כלי הדם ומהירות גלי הדופק התלויות בעורק הזרוע-אנדותל ובלתי תלוי בעורק הזרוע [80]. הרחבה מתווכת זרימה השתפרה גם במחקר אחר [81]. שיפור בבריאות כלי הדם ופחות דלקות עשוי להיות יתרון נוסף של מעכבי SGLT2. עם זאת, עדיין חסרים מחקרים ארוכי טווח בבני אדם.

6. השלכות מטבוליות והרכב דם אחרות

כאמור, לגליפלוזינים יש גם השפעות משמעותיות על פרמטרים שאינם קשורים ישירות לתפקידם האנטי-סוכרתי העיקרי [82,83]. חלקם יכולים להוסיף להשפעות המיטיבות של גליפלוזינים. אחרים יכולים לתווך את תופעות הלוואי הקשורות לתרופה זו. גליקוזוריה מגבירה את הפרשת חומצת השתן [84]. זה ככל הנראה אינו מתווך על ידי SGLT2 מכיוון ש-SGLT2 אינו מעביר פרוקטוז ולפרוקטוזוריה יש את אותה אפקט uricosuric בעכברים [85]. הטרנספורטר המחבר יכול להיות טרנספורטר גלוקוז מסוג 9 (GLUT9), המעביר הן הקסוזות והן חומצת שתן בכיוון ההפוך. אם יש שפע של גלוקוז בלומן, הפרשת חומצת השתן גוברת הן באבובית הפרוקסימלית והן בצינור האיסוף, שם ממוקמים איזופורמים שונים של GLUT 9 [86]. עם זאת, במחקר שנערך לאחרונה בעכברים, טרנספורטר אוראט URAT1, ולא GLUT9, היה הכרחי להשפעה האוריקוזורית של canagliflozin [87]. רמות חומצת השתן הבסיסיות היו קשורות לתוצאות גרועות יותר בתת-אנליזה של מחקר EMPA-Reg ו-empagliflozin שיפר את התוצאות הללו [88]. במאגר נתונים מארבעה מחקרים עם canagliflozin, נמצאה ירידה של 13% בריכוז חומצת השתן [25]. מטא-אנליזה שנערכה לאחרונה ברשת [26] אישרה את הממצאים הללו. Uricosuria היא אפקט כיתתי; עם זאת, תרכובות בודדות לא נמצאו שוות במחקר זה. ניתוח יפני של שלושה מחקרים עם luseogliflozin מצא גם ירידה וגם עלייה בחומצת השתן לאחר 12 שבועות, והשפעה זו הייתה תלויה בריכוז חומצת השתן הבסיסי, המוגלובין עם גליקוזילציה וסינון גלומרולרי [89]. לפיכך, יש צורך במחקר נוסף המבהיר את ההבדלים הללו.

מחסור במגנזיום מגביר סיכונים קרדיווסקולריים ולסוכרתיים יש לעיתים קרובות היפומגנזמיה [90]. טיפול בגליפלוזין מגביר מגנזיום בפלזמה [22]. במאגר נתונים מ-10 מחקרים, נמצא תיקון של היפומגנזמיה על ידי dapagliflozin [23].

היפרקלמיה שכיחה בחולים עם ירידה בסינון גלומרולרי וסוכרת. תרופות המעכבות את מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון מגדילות באופן משמעותי את הסיכון הזה. מצד שני, גם היפוקלמיה מהווה סיכון, בעיקר בחולי אי ספיקת לב. זרימה מוגברת של נפרון דיסטלי מגבירה את איבודי האשלגן. ניתוח פוסט-הוק של ניסוי CREDENCE הראה שכיחות נמוכה יותר של היפרקלמיה או התחלת קושרי אשלגן [20]. על פי סקירה של Fillipatos וחב', עלייה קטנה מאוד בריכוז האשלגן דווחה בחלק מהמחקרים, אך לא נמצא שינוי משמעותי [21].

מעכבי SGLT2 מגבירים את ההמטוקריט, והשפעה זו תלויה מעט במינון [30]. ניתן לייחס את זה חלקית לירידה בנפח הפלזמה, כפי שהוזכר קודם לכן. עם זאת, בניתוח של מחקר EMPA-REG, נצפתה גם עלייה חולפת ברטיקולוציטים, מה שמרמז על ייצור אריתרוציטים מוגבר [91]. ייצור אריתרוציטים מוגבר נמצא גם במחקר אחר עם אמפגליפלוזין: טרנספרין היה מוגבר, בעוד שהפריטין, הברזל הכולל ורוויון הטרנספרין ירדו. הייתה מגמה מסוימת לעלייה באריתרופויאטין [92].

העדויות לשינויים בחילוף החומרים בעצמות סותרות במקצת. כמה מחקרים קטנים לא מצאו שינויים כלשהם בפרמטרים של יצירת עצם או ספיגה [39,93]. מצד שני, במתנדבים בריאים, קנאגליפלוזין הגביר את הפוספט, גורם הגדילה פיברובלסט 23 (FGF-23), והפראטהורמון (PTH), והפחית את 1,25-OH ויטמין D, במחקר מוצלב, וממצאים דומים מאוד הוכחו לאחר טיפול ב- Dapagliflozin [22,24]. בניתוח פוסט-הוק של ניסוי ה-IMPROVE, דפאגליפלוזין הגביר את הפוספט בסרום, PTH ו-FGF- 23 ונוטה להפחית את 1,25-OH ויטמין D, ללא כל מתאם עם השינויים בקצב הסינון הגלומרולרי המשוער. (eGFR) ואלבומינוריה [24].

חלק מהשינויים בפרמטרים של המעבדה נקשרו לתוצאות טובות יותר וחלקם עם סיכון מוגבר לסיבוכים, כאמור לעיל. עם זאת, מכיוון שהם עשויים להיות מעורבים בחולים בודדים, קשה לחזות את התוצאה על בסיס זה בלבד.

7. הגנה על הכליות

מכיוון ש-SGLT 2 נמצא בכליה, יש למצוא שם את השפעת האיברים החיובית הראשונה. למעשה, מנגנונים המודינמיים, גלומרולריים וטובולו-אינטרסטיציאליים פועלים יחד וכולם תורמים להשפעה המיטיבה, שהודגמה כהידרדרות איטית יותר בסינון הגלומרולרי [94], והישרדות כלייתית טובה יותר במחקרים קליניים, יחד עם ירידה באלבומינוריה [3, 95]. חולים ללא סוכרת הרוויחו באותה מידה, כמו חולים עם ירידה בתפקוד הכליות [96]. אפקט זה לא הוחלש על ידי סינון גלומרולרי נמוך משמעותית והיתרונות עבור חולים עם CKD דרגה 4 היו עקביים עם חולים אחרים ב-DAPA-CKD [97]. ניתוח פוסט הוק של תוצאת EMPA-REG מצא ירידה עקבית בתוצאה הכלייתית בקטגוריות הסיכון של KDIGO [98].

חולים שאינם סוכרתיים עם אי ספיקת לב הראו פחות תוצאות כליות במהלך 16 חודשי טיפול [9].

הגנה גלומרולרית היא המסלול העיקרי לתוצאות טובות יותר. לחץ דם מערכתי נמוך יותר וירידה בהיפרפילטרציה כבר הוזכרו. עם זאת, ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי מופיעה בתחילת הטיפול, אשר כנראה נעדרת אצל אנשים עם קצב סינון גלומרולרי תקין [99] ואינה מתמשכת. בליקוי כליות בינוני חלה ירידה בסינון הגלומרולרי בתחילת הטיפול, אך זה נמצא הפיך לאחר הפסקת התרופה לאחר 24 שבועות של טיפול [100]. במחקר DECLARE-TIMI, הירידה הייתה גדולה יותר לאחר שנה, זהה לאחר שנתיים, ונמוכה בהשוואה לביקורות לאחר 3 או 4 שנים [3], והראה שימור טוב יותר של תפקוד הכליות לאחר טיפול ב- Dapagliflozin. ממצאים דומים נמצאו עם canagliflozin במחקר CREDENCE. השפעה זו נשמרה בקבוצות GFR נמוכות יותר [101,102].

הירידה ביחס אלבומין/קריאטינין אצל אלו שמתחילים באלבומינוריה היא יוצאת דופן, ובניגוד לירידה בסינון הגלומרולרי, היא מתמשכת בדרך כלל [96,103]. פרופרוטאינוריה/אלבומינוריה היא סמן פונדקאי, והירידה שלו אינה יכולה להחליף תוצאות קשות. עם זאת, בניסוי CREDENCE, הירידה באלבומינוריה הנגרמת על ידי canagliflozin הייתה קשורה באופן עצמאי לסיכון נמוך יותר שלתוצאה ראשונית של הכליות, אירועים קרדיווסקולריים גדולים ואשפוז בגין אי ספיקת לב או מוות קרדיווסקולרי. שארית אלבומינוריה לאחר 26 שבועות הייתה גורם סיכון בלתי תלוי לאירועי כליות וקרדיווסקולריים [101]. בחולי סוכרת, הפחתת האלבומינוריה מופחתת בהשוואה לחולי סוכרת, אך ההשפעה על התוצאות דומה [104].

ירידה בספיגה של נתרן באבובית הפרוקסימלית מגבירה את אספקת הנתרן למקולה דנסה. המשוב ה-tubuloglomerular אז מגביר את טונוס כלי הדם האפרנטיים של העורקים ומפחית את הסינון הגלומרולרי, מבטל את ההיפרפילטרציה שמובילה לאלבומינוריה ולנזק גלומרולרי, שנמצא גם בחולי סוכרת מסוג 1 (T1D) [105]. עם זאת, בחולי סוכרת מסוג 2 נמצאה הרחבת כלי דם פוסט-גלומרולרית ולא פרה-גלומרולרית [106].

תאים צינוריים מוגנים גם תחת עיכוב SGLT2. גילברט, במכתבו לעורך [107], הציע את המנגנון הבסיסי לכך: ספיגת נתרן וגלוקוז מחדש בצינורית הפרוקסימלית גוזלת אנרגיה וחמצן. אם ההובלה הזו נחסמת, הירידה בעומס העבודה ובדרישת החמצן מפחיתה את הנזק הבין-בין-ביוני. עם זאת, במחקר אנושי, לא נמצא הבדל בחמצון קליפת המוח או המדולרי. ספיגת הנתרן הפרוקסימלית ירדה אך שוחזרה לאחר חודש עקב העלייה ברנין ואלדוסטרון [29].

בניסוי נמצאה הגנה על פודוציטים על ידי שיקום אוטופגיה לאחר טיפול תרופתי עם אמפגליפלוזין [108]. אוטופגיה היא תהליך מיחזור תאי הכולל פירוק עצמי ושחזור של אברונים וחלבונים פגומים. תהליך זה חיוני עבור פודוציטים [109]. Dapagliflozin הפחית את ההתרחבות המזנגיאלית, tubulointerstitial fibrosis הכליות והצטברות פיברונקטין. זה גם מווסת את תגובת התאים הצינוריים להיפוקסיה בסוכרת הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין בחולדות [110].

עיכוב SGLT2 מפחית את האצילציה של N-acetylglucosamine N-acetylglucosamine של megalin, מה שמוביל להפנמה מואצת. עומס חלבון משופר זה של תאים צינוריים פרוקסימליים, אבנורמליות מורפולוגית של המיטוכונדריה, עקה חמצונית כלייתית ופיברוזיס tubulointerstitial [111]. בצינוריות, עיכוב SGLT2 הפחית את האפופטוזיס ואת שקיעת טיפות השומנים בתאים צינוריים [112].

ישנן השפעות נוספות של רקמות ותאיות בכליות. לי וחב'. הדגימו את הזמינות המופחתת של מיטוכונדריאלי deacetylase sirtuin 3 בתאי האבובות הפרוקסימליים של עכברים סוכרתיים [113]. זה מוביל לחילוף חומרים חריג של גלוקוז ולמעבר מוגבר של אנדותל-ממנכימלי בכלים סמוכים, מה שמגביר את כמות הפיברוזיס הבין-סטיציאלי. Empagliflozin, אך לא אינסולין, הצליח לשחזר את השינויים הללו, ובמקביל, שיפר את הנזק הגלומרולרי.

לסיכום, טיפול ב-SGLT2 משפר פרמטרים תפקודיים ומבניים של הכליות על ידי מספר מנגנונים, דבר אשר אושר הן בניסויים והן בבני אדם. שינויים תפקודיים, בעיקר הירידה בהיפרפילטרציה ועומס חלבון צינורי, מתרחשים במהירות ועשויים להיות הגורם הבסיסי לתוצאות קצרות הטווח. שיפורים מבניים יראו בעתיד השפעות ארוכות טווח על בני אדם.

8. הגנה על הלב וכלי הדם

טיפול בגליפלוזין הפחית את הסיכון לאי ספיקת לב בחולי סוכרת, כפי שהוכח בניסויים קליניים נוספים ואושר במטאנליזה [114]. מטופלים עם אי ספיקת לב מבוססת עם מקטע פליטה מופחת גם הרוויחו מהטיפול, כפי שהוכח במחקרים רבים: EMPA-HEART בחולי סוכרת [115], Define-HF באוכלוסיית סוכרת ולא סוכרת [116], או DAPA-HF [4,117]. הממצאים היו עקביים במחקר גדול על חולים מהחיים האמיתיים ברישום [6]. תוצאות ה-DAPA-HF מראות שתוצאות חיוביות נשמרות בקטגוריות גיל מבוגרים [118]. Empagliflozin לא רק הפחית את הסיכון להחמרה, אלא היה קשור לשיפור הכושר הקרדיו-נשמתי [119]. במחקר EMPA-HEART הייתה ירידה משמעותית במסת החדר השמאלי בהתאמה לשטח הגוף. עם זאת, ניסוי ה-REFORM, שגייס חולים עם סוכרת ואי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת (HFrEF), לא הצליח לראות שום שיפוץ משמעותי של החדר השמאלי. עם זאת, במחקר היו רק 56 מטופלים ולרובם היו מחלקה I-II של איגוד הלב של ניו יורק (NYHA), כך שככל הנראה זה היה מחקר חסר כוח. להיפך, מחקר ATRU-4 גייס חולים שאינם סוכרתיים עם HFrEF NYHA class II-III. לאחר 6 חודשים של מעקב, הם הצליחו להדגים שיפוץ לב משמעותי. הייתה ירידה בנפחים הקצה-סיסטוליים והדיאסטוליים הקצה, ירידה במטריקס התוך-תאי ובכמות רקמת השומן האפיקרדית, וירידה בנוקשות העורקים [120]. הוכחו גם יתרונות קליניים יוצאי דופן, כמו גם שיפור באיכות החיים [121]. במחקר של 244 מטופלים עם 12 שבועות של דפאגליפלוזין, הייתה ירידה בתפוקת הלב של שבץ מוחי, ונוקשות כלי הדם, יחד עם לחץ הדם הממוצע. השינויים המערכתיים לא היו בקורלציה עם שינויים המודינמיים בכליות. [122]

מחקרים בודדים לא דיווחו על שום שינוי ב-N-termine propeptide natriuretic type B (NT proBNP) בחולים עם אי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת [116]. עם זאת, נקודות הסיום הקליניות שופרו באי ספיקת לב חריפה [123]. הניתוח של המשתתפים בתוכנית CANVAS, לאחר שנה ו-6 שנים, הראה ירידה עקבית ב-NT-BNP בחולים עם canagliflozin לעומת אלו ללא canagliflozin [124]. המחקר EMPEROR-REDUCED מצא גם ירידה בתוצאות השליליות של הלב והכליות אצל אנשים שאינם חולי סוכרת [9]. תפקוד דיאסטולי, ולא סיסטולי, השתפר במחקר קטן עם empagliflozin [125]. עם זאת, מחקר אחר עם אותה תרופה מצא גם שיפורים בתפקוד הסיסטולי והפחתות במסת החדר השמאלי בחולים עם HFrEF לאחר 6 חודשי טיפול [126]. Empagliflozin מפחית את הנפח החוץ תאי בלב, ובכך משפר את נפח הרקמה הפעילה [127]. 12 שבועות של טיפול עם Dapagliflozin הפחיתו גם את נפח נוזל הריאות [128]. עם זאת, רזרבה של שריר הלב לא השתפרה לאחר 13 שבועות של empagliflozin [129].

המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעות הללו לא נחקרו לחלוטין. ירידה בדרישות האנרגיה ושיפור חילוף החומרים והניצול של גופי קטון במיטוכונדריה הם כנראה ההסברים הסבירים ביותר לכך [130,131]. Dapagliflozin נמצא גם כמגן בפגיעה באיסכמיה-פרפוזיה חוזרת בניסויים בבעלי חיים [132]. Luseogliflozin מפחית שומן קרום הלב ומסת השריר [133]. לסיכום, מעכבי SGLT2 משפרים את המאפיינים התפקודיים והמבניים של הלב ודרישות האנרגיה והניצול. מלבד שינויים מבניים, כל האחרים יכולים להיות מועילים בטווח הקצר ועשויים להסביר את היתרונות הקרדיו-וסקולריים לטווח הקצר.

9. סטאטוזיס בכבד

שיפורים בריכוז אנזימי הכבד נמצאים לעתים קרובות במחקרים. על פי מטא-אנליזות אחרונות, גליפלוזינים מפחיתים את ריכוזי אלנין אמינוטרנספראז (ALT) ו-Gamma-Glutamyl Transferase (GGT) ומקטינים את תכולת השומן בכבד [134]. במטאנליזה אחרת, התוצאות היו דומות, אך גם אספרטאט aminotransferase (AST) היה נמוך משמעותית [135]. השפעה זו כנראה אינה תלויה בירידה במשקל בלבד [135]. מחקר קטן בהודו מצא ירידה בשומן הכבד בהדמיית תהודה מגנטית לאחר 20 שבועות של empagliflozin [136], והשפעה דומה נמצאה באוכלוסייה האירופית [137]. עם זאת, אין מחקרים קליניים שיכללו היסטולוגיה של הכבד; לכן, שינויים במבנה הכבד אינם מתועדים ישירות.

יש עוד כמה ראיות מנתוני ניסוי. נמצא כי Empagliflozin מפחית סטאטוזיס בכבד בדומה ל-metformin ומשנה את תעתיק הכבד במודל חולדה של T2D [138]. סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH) טופלה גם היא, אך בהשוואה למטפורמין בניסויים במכרסמים [139]. מודל טרום-סוכרתי ללא השמנת יתר של חולדות תורשתיות היפר-טריגליצרידמיות וטיפול באמפגליפלוזין שימש בניסוי אחר. Hepatokines fibroblast growth factor 21 (FGF21) ו-fetuin-A ירדו בבקרות ובחולדות היפרטריגליצרידמיות לאחר הטיפול. גם הגליקוגן הכבדי ירד באופן משמעותי [140]. מכיוון שמחלת כבד שומני לא אלכוהולי (ש-NASH הוא השלב החמור ביותר) מהווה גורם סיכון לתוצאות קרדיווסקולריות [141], השיפור בתפקוד ובמבנה הכבד עשוי להוביל לתוצאות משופרות לאחר עיכוב SGLT2.

שירות תומך של Wecistanche

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop