מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר-2: זרקור על השפעות חיוביות על תוצאות קליניות מעבר לסוכרת Ⅲ
May 07, 2024
10. השפעות שליליות
עיכוב SGLT 2או להיעדרות יכולים להיות גם סיכונים מהותיים. לעכברים חסרי SGLT2 הייתה שליטה טובה יותר בסוכרת מאשר בבקרות מסוג בר, אך הם הגדילו מאוד את התמותה ואת שיעור הזיהום. זה היה פרופורציונלי לאובדן גנים; להטרוזיגוטים הייתה תוצאה חיובית יותר מהומוזיגוטים. היו גם איבודים מוגברים בשתן של מגנזיום וסידן בעכברי פיפי מתוק אלה ומגמה מסוימת להפרשה מוגברת של פוספט [142]. הפער בין התוצאה של עכברים אלה לבין חולים עם עיכוב SGLT2 בולט; עם זאת, לעכברים אלה יש תוצאות טובות מאוד, אלא אם כן הם קיבלו סטרפטוזוטוצין כדי להפוך אותם לסוכרתיים. מצב זה אינו בר השוואה לסכרת סוג 2. עכברים הומוזיגוטים הפרישו כמות עצומה של שתן וגלוקוז. אתגר כזה להומאוסטזיס כמובן לא יכול להישמר לאורך זמן. בבני אדם, יש מעט מאוד תופעות לוואי מסכנות חיים, עם התייבשות [40],קטואצידוזיס סוכרתי(לעתים קרובות יוגליקמיה),סיכון לקטיעהזיהומים באברי המין, ושברים הם הבולטים ביותר.
כמה זמן לוקח ל-CISTANCHE לעבוד עבור חולי מחלת כליות?
SGLT2 מגדיל אתריכוז של גופי קטוןועלול להוביל לקטואצידוזיס סוכרתי יוגליקמי, במיוחד בחולים שחסר להם מספיק אינסולין במערכת [143]). מכיוון שזה לא המקרה בחולים שאינם סוכרתיים, לא דווח על אירוע קטואצידוזיס באוכלוסייה זו [10]. מלבד הסיכונים הידועים, קיימת תופעת לוואי אחת נוספת, ככל הנראה לא מדווחת, של קטואצידוזיס: היא עלולה לעורר הפרעות קצב. עם זאת, זה כנראה מתנגד לירידה בפעילות הסימפתטית הנובעת מכךטיפול בגליפלוזינים. סקירה יסודית מאוד בנושא זה פורסמה לאחרונה [144]. סקירת דיווחים למערכת הדיווח על תופעות לוואי של מינהל המזון והתרופות גילתה פחותפרפור פרוזדוריםאירועים בחולים עם מעכבי SGLT2 בהשוואה לתרופות אחרות נגד סוכרת [145].
זיהומים באברי המיןשכיחים יותר בחולים המטופלים במעכבי SGLT2, וזה לא מפתיע [38,41,42,146]. יש מעט מחקרים שלא דיווחו על תופעת לוואי זו. הם גם שכיחים יותר באופן משמעותי בחולים שאינם חולי סוכרת [10]. עם זאת, לרוב מדובר בפרקים לא מסובכים ובעיקר בודדים [147,148]. יש גם חשש לגבי הומאוסטזיס של העצם. הסיכון המוגבר לשברים נמצא משמעותי לאחר מחלקות נוספות של תרופות אנטי-סוכרתיות, כולל מעכבי SGLT2 [53]. עם זאת, ברוב המחקרים הגדולים, לא דווח על עלייה בשברים. מטה-אנליזות אינן חד משמעיות לחלוטין. אחד מהם מצא עלייה משמעותית בשברים לאחר קנאגליפלוזין [149]; מחקר עדכני יותר לא מצא שום מובהקות סטטיסטית בהשוואה לפלצבו [150].
הסיכון הגבוה יותר לקטיעות גפיים שדווח במחקר CANVAS [5] עורר דאגה. עם זאת, רוב המחקרים הגדולים לא מצאו סיכון מוגבר ומטה-אנליזה עדכנית אישרה שאין עליה בקטיעות בקבוצה משולבת של 63,716 מטופלים [151]. עדות זו הייתה עקבית בין סוגים שונים של מעכבי SGLT2, אוכלוסיות בסיס ומשך השימוש בטיפול. בניתוח הכולל את תוכנית CANVAS וניסויי CREDENCE, היסטוריה של קטיעה קודמת הייתה המנבא החזק ביותר של קטיעה עתידית [152]; לפיכך, הקשר לטיפול לא היה בהכרח סיבתי. מצד שני, פגיעה בהחלמה מאיסכמיה בגפיים האחוריות נמצאה בעכברים סוכרתיים ניסויים שטופלו ב- canagliflozin [69], כך שסיכון זה מצריך ערנות מתמשכת ובדיקה ניסיוני יותר.
כמה ממצאים מעניינים ולא אינטואיטיביים דווחו כאשר גליפלוזינים שולבו עם אימון ושינויים אחרים באורח החיים. Dapagliflozin הקהה את השיפור ברגישות לאינסולין שנגרם כתוצאה מפעילות גופנית [153]. ההשפעה של ייעוץ תזונתי נבלמה גם על ידי אותה תרופה [154]. מצד שני, במחקר אחר, פעילות גופנית אינטנסיבית + dapagliflozin הפחיתה את מסת השומן בגוף [155]. עם זאת, הביקורות קיבלו טיפול ב-dapagliflozin בלבד, ולא הייתה בקרה עם אימון ללא טיפול.
ההשפעות השליליות המתוארות לא היו רבות ולא היו חמורות מספיק כדי לבטל את התוצאות המועילות במחקרים שצוטטו לעיל.
11. מסקנות
גליפלוזינים מפחיתים את כמות המלח והמים בגוף, מה שמפחית את עומס העבודה של הלב. הזמינות המוגברת של גופי קטון והמעבר של צריכת אנרגיה מגלוקוז למקורות אחרים משפרת את תזונתו. העומס עבודה בכליותיורדת גם כאשר ההיפרפילטרציה מתבטלת והספיגה מחדש של נתרן וגלוקוז נמוכה יותר, מה שמוביל לירידה בדרישות האנרגיה. שני האיברים נהנים מזרימת דם משופרת ומאספקת חמצן טובה יותר עם המטוקריט מוגבר. תפקוד מיטוכונדריאלי טוב יותר תורם גם לניצול טוב יותר של אנרגיה וחמצן בתאים. ירידה בפעילות סימפטית עשויה להיות תורם משמעותי לשניהםיתרונות הכליות והלב. השפעות אלו מהירות ועשויות להסביר חלקית את ההשפעות המועילות שנראו במהלך מעקב קצר טווח.
פיצוי משופר של סוכרת או לחץ דם קשור כנראה לתוצאות טובות יותר לטווח ארוך לאחר עיכוב SGLT2. בנוסף, גליפלוזינים עשויים גם להקל על הנטל של "גנוטיפ חסכן" [156]. פחות קלוריות ומלח זמינים לגוף, גם ללא שינוי בהרגלי התזונה. השפעה זו שונה מזו של דיאטה דלת פחמימות מכיוון שגליפלוזינים עוזרים להפריש לא רק את הגלוקוז שנבלע אלא גם גלוקוז שמקורו בסוגים אחרים של חומרים מזינים וגלוקוניאוגנזה. לליפוליזה המוגברת של שומן לבן יש יתרונות נוספים עבור איברים אחרים, כגון כבד. סיכום גרפי מפושט של ההשפעות המועילות של מעכבי SGLT2 מסופק באיור 1.
איור 1. השפעות מועילות של מעכבי SGLT2 על הכליות, מערכת הלב וכלי הדם והכבד.
לא ברור אם כל אחד מהשינויים המטבוליים שתוארו לעיל תורם להשפעה המיטיבה, ובאיזו מידה. ירידה בדלקת ובטרשת עורקים תעניק כנראה יתרונות נוספים כאשר קיים מעקב ארוך טווח. עם זאת, הסיכון לטווח ארוך לשברים עשוי גם לעלות. כמו בכל תרופות חדשות, יש צורך במעקב יסודי ומדוקדק אחר תופעות לוואי. מעכבי SGLT2 משכו כמות עצומה של עניין, שהיא כנראה בשיאה כרגע. ההשפעות המועילות הרבות שלהם משפרות את הארממנטיום שלנו נגד נטל מחלות הציוויליזציה. אם תופעות הלוואי נבדקות ומבוקרות בקפידה, היתרונות שלהן עצומים. מכיוון שכל כליה אנושית מתפקדת מסננת גלוקוז, אנשים ללא סוכרת יכולים גם להרוויח מההשפעה של קבוצת תרופות זו, כפי שהוכח שוב ושוב.
תרומות מחבר: V. ˇC.C. ו-OZ תכננו באותה מידה את העבודה, חילצו מידע מראיות זמינות, והעריכו אותם לגבי הרלוונטיות לעיתון. V. ˇC.C. כתב את העיתון. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.
מימון: מחקר זה קיבל מימון מפרויקט המחקר של בית החולים האוניברסיטאי הכללי RVO-VFN64165.
ניגודי עניינים: המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים רלוונטי לתוכן מאמר זה.
