מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר-2 מגנים על הציר הלבבי: עדכון לגבי תובנות מכניות אחרונות הקשורות לפיזיולוגיה של הכליות

1. מחלת כליות סוכרתית: נטל עולמי

מחלת כליות סוכרתית(DKD) הוא סיבוך שכיח של סוכרת, המשפיע על ~ 40% מהחולים עםסכרת סוג 2 (T2D) [1]. DKD מאופיין בהפרשה מוגברת של אלבומין בשתן ו/או בהפרעהקצב סינון גלומרולרי(GFR)[2]. DKD היא מחלה רב-גורמית, והשמנת יתר, יתר לחץ דם מערכתי וגלומרולרי, דיסליפידמיה ועישון הם גורמים תורמים ידועים בנוסף להיפרגליקמיה. הטיפולים הנוכחיים למניעת או האטה של ​​התקדמות DKD מבוססים על הפחתת גורמי סיכון כליות אלו, כגון רמת הגלוקוז בדם ובקרת לחץ הדם, האחרון על ידי חוסמי מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS)[3]. עם זאת, טיפולים אלה יעילים רק חלקית והסיכון השיורי להתפתחמחלת כליות סופנית(ESKD) נשאר גבוה[1]. ככזה, השכיחות של DKD הפכה לגורם המוביל ל-ESKD וטיפול חלופי כליות ברחבי העולם[4]. מספר ESKD הקשורים ל-DKD נמוך מהצפוי בהתבסס על שכיחות DKD, אשר נובע מכך ש-DKD מגביר מאוד מחלות לב וכלי דם (CVD) ומוות קרדיווסקולרי[5]. עובדות אלו מדגישות את הצורך הרפואי הבלתי מסופק להפחית את עומס הכליות בקרב אנשים החיים עם סוכרת. עם זאת, מחקרים קודמים הראו כי שיפור בתוצאות הכליות הוכח כקשה, כאשר מחקרים הראו ללא תועלת או עלייה בתופעות הלוואי[6–9]. 

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCHE עבורמחלת כליות בשלב סופי

2. עיכוב SGLT2: חומרים חדשים להורדת גלוקוז

קוטרנספורטר נתרן-גלוקוזמעכבי 2 (SGLT2) הם סוג חדש יחסית של תרופות להורדת רמת הסוכר בדם שפותחו לטיפול בהיפרגליקמיה אצל אנשים עם T2D. בתנאים נורמוגליקמיים, כל הגלוקוז הצינורי נספג מחדש ומונע אובדן גלוקוז בשתן. SGLTs באבובית הפרוקסימלית אחראים לספיגה מחדש של גלוקוז. SGLT2 סופג מחדש ~90% מהגלוקוז המסונן [טרנספורטר בעל זיקה נמוכה, בעל קיבולת גבוהה], בעוד שה-10% הנותרים נספגים מחדש על ידי SGLT1 הממוקם הרחק יותר [טרנספורטר בעל זיקה גבוהה, קיבולת נמוכה] [10]. כאשר רמות הגלוקוז בפלזמה עולות מעל יכולת הספיגה המקסימלית, מתרחשת גליקוזוריה. ב-T2D, יכולת הספיגה המקסימלית של גלוקוז מוגברת, וסף הגלוקוז בפלזמה בו מתרחשת גליקוזוריה גדל גם הוא [11], מה שכנראה נובע מעליית ויסות SGLT2. מעכבי SGLT2 מפחיתים את הגלוקוז בפלזמה על ידי חסימה ישירה של ספיגה מחדש של גלוקוז בנתרן, באופן בלתי תלוי באינסולין. יעילות הורדת הגלוקוז קשורה ישירות לעומס הגלוקוז המסונן, ולכן קשורה למידת ההיפרגליקמיהקצב סינון גלומרולרי(GFR) [12,13]. בגלל מנגנון זה והעובדה שמעכבי SGLT2 אינם מגבירים את הפרשת האינסולין, מעכבי SGLT2 לרוב אינם גורמים להיפוגליקמיה. בנוסף להורדת ריכוזי הגלוקוז בדם, מעכבי SGLT2 משפרים מספר גורמי סיכון לכליות, אשר, באופן מדהים, אינם תלויים ב-GFR ובדרגת היפרגליקמיה. ככאלה, מעכבי SGLT2 גורמים לירידה במשקל (2, 3 ק"ג), מפחיתים את לחץ הדם הסיסטולי (2, 3 מ"מ כספית), מפחיתים את ריכוזי חומצת השתן בפלזמה, מפחיתים סמנים לדלקת בדרגה נמוכה מערכתית [14], ומפחיתים את האלבומין בשתן. יחס קריאטינין (UACR) [15], אשר יידונו להלן. תופעת הלוואי החשובה ביותר של עיכוב SGLT2 היא התרחשות של זיהומים מיקוטיים באברי המין אשר ניתנים לטיפול באמצעות תרופות אנטי-מיקוטיות מקומיות. תופעות לוואי שכיחות פחות כוללות התייבשות ויתר לחץ דם, המתרחשות במיוחד אצל קשישים ובדרך כלל בשילוב עם טיפול משתן. קטואצידוזיס דווח באנשים עם הפרשת אינסולין אנדוגנית נמוכה [16] (איור 1).

3. עיכוב SGLT2: השפעות על קורות חיים קשה ותוצאות כליות

בעוד שרופאים הגיבו בהתלהבות לסוג התרופות החדשות להורדת גלוקוז, זו הייתה התוצאה של ניסויים גדולים עם מעכבי SGLT2 ששינתה את ההנחיות. למרות ש-SGLT2 משפר את גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים והכליותי, השיפורים בתוצאות הקרדיווסקולריות והכליות על ידי מעכבי SGLT2 בכל זאת הפתיעו את הקהילה המדעית ונשארו לא מובנים באופן מכניסטי, כפי שיפורט להלן.

שְׁלוֹשָׁהלב וכלי דםניסויי תוצאות (CVOTs) EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) [17], CANVAS Program (canagliflozin) [18], ו-DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) [19] דיווחו על הפחתה באירועים קרדיווסקולריים גדולים (3-MACE ) ותמותה CV ו/או בסיכון לאשפוז בשל אי ספיקת לב בחולים עם T2D ובסיכון גבוה למחלת CV [כאשר רוב החולים עם CVD מבוססים]. ב- CVOT האחרון, VERTIS CV (ertugliflozin) [2{{10}}], הראה אי-נחיתות רק עבור התוצאה העיקרית של 3-MACE, אך באופן עקבי עם התוצאות של שאר CVOTs, הפחיתו שיעורי האשפוז בשל אי ספיקת לב (יחס סיכון (HR), 0.7{{20}}; 95% CI, 0.45–0. 9{{30}}). בנוסף, שלושת ה-CVOTs הגדולים הראשונים, עיכוב SGLT2 הפחיתו את התוצאה המורכבת הכלייתית (החמרה בתפקוד הכלייתי, מחלת כליות סופנית או מוות כלייתי) ב-44% באנשים עם מחלה טרשתית מבוססת (HR, 0). 56; 95% CI, 0.47–0.67; P < 0.0001), וב-46% באנשים עם גורמי סיכון מרובים של קורות חיים (HR, 0.54; 95% CI, 0.{ {34}}.71; P < 0 .0001) [21]. ב-VERTIS CV, ההשפעה של ertugliflozin על התוצאה המורכבת הכלייתית לא הגיעה למובהקות סטטיסטית (HR, 0.81, 95% CI 0.63-1.04) (טבלה 1) [20,22]. עם זאת, הסף הנבחר לירידה ב-eGFR היה גדול יותר (גדול מ- או שווה ל-57%, בהתבסס על הכפלה של קריאטינין בסרום) מאשר בשלושת ה-CVOTs האחרים (גדול או שווה ל-30-50%). אם, בדומה לתוצאות CVOT אחרות, ההגדרה של ירידה בתפקוד הכליות נקבעה כ->40%, טיפול ב-Ertugliflozin ב-VERTIS CV הפחית באופן משמעותי את אובדן תפקוד הכליות ואת הרכיב הכלייתי באופן עקבי כמו בשלושת ה-CVOT האחרים [22]. עם זאת, ה- CVOTs שצוינו לא היו מונעים לחקור תוצאות כליות ואחוז האנשים עם מחלת כליות כרונית (CKD) היה נמוך יחסית. בנוסף, במחקרים אלו נמדדו תוצאות כליות פונדקאיות, במקום תוצאות כליות קשות. לפיכך, החלו ניסויים ייעודיים בכליות. בניסוי CREDENCE [23], 4401 חולי T2D עם HbA1c ממוצע של 8.3 (± 1.3)%, eGFR של 56.2 (± 18.2) מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, עם מאקרואלבומינוריה (חציון ACR 927 מ"ג/ג), כולם על טיפול רקע במינון יציב של מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) או חוסמי קולטן אנגיוטנסין-II (ARB), חולקו באקראי ל-canagliflozin או פלצבו. כ-60% מהמטופלים הכלולים היו בעלי eGFR 30 ל<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

ניסויים ייעודיים נערכו גם כדי לאשר את ההשפעות של עיכוב SGLT2 על תוצאות אי ספיקת לב. לפיכך, שלושה מחקרים גדולים דווחו באנשים עם אי ספיקת לב מוכחת קלינית עם חלקי פליטה משומרים [25] או מופחתים [26,27]. חשוב לציין, רוב החולים טופלו על פי הנחיות עם חוסם RAAS, חוסם בטא ואנטגוניסט לקולטנים של מינרלוקורטיקואידים. ב-DAPA-HF, dapagliflozin שיפר את התוצאה המשולבת העיקרית (החמרה באי ספיקת לב, מוות מסיבות קרדיווסקולריות) עם הפחתת סיכון יחסי של 26% (HR, 0.74; 95% CI {{1{{12 }}}}.65–0.86) ו-NNT תואם של 20 למשך המחקר [26]. ב-EMPEROR-Reduced, empagliflozin הפחית את המרכיב העיקרי (מוות קרדיווסקולרי או אשפוזים בשל אי ספיקת לב) עם הפחתת סיכון יחסי של 25% (HR, 0.75; 95% CI, 0.65– 0.86) וה-NNT המקביל של 19 [27]. ב-EMPEROR-Preserved, ללא קשר לנוכחות של סוכרת, אמפגליפלוזין הפחית את המרכיב העיקרי (מוות קרדיווסקולרי או אשפוזים בשל אי ספיקת לב) עם הפחתת סיכון יחסי של 21% (HR, 0.79; 95% CI, 0.69 -0.90) ו-NNT מקביל של 31 [25]. זה היה המחקר הראשון שבו תרופה שיפרה אי ספיקת לב בחולים עם מקטע פליטה משומר (HFpEF) [25]. תוצאות הכליות (שיפוע eGFR, או תוצאות כליות מורכבות (ירידה מתמשכת ב- eGFR של גדול מ- או שווה ל-40-50%, ESKD, דיאליזה מתמשכת, השתלת כליה או מוות כליה)) נותרו דומות או שופרו גם בניסויים אלה [ 25–27].

4. מנגנונים של הגנה על הכליות

ההשערה המרכזית של השפעות המודינמיות ישירות של הכליות הועלו השערות שונות כדי להסביר את ההשפעות המועילות של עיכוב SGLT2 על תוצאות הכליות. ההשערה המרכזית מסתמכת על תיקון התפקוד המודינמי הגלומרולרי חריג. בשלב מוקדם של מחלת הסוכרת, דווח על עלייה על-פיזיולוגית ב-GFR, המכונה היפרפילטרציה גלומרולרית, אשר נוטה למחלת כליות סוכרתית [28]. פרופיל המודינמי שלילי זה נחשב לתוצאה של חוסר איזון בגורמים כלי דם, שטבעו "תיאוריית כלי הדם", או אינטראקציות חריגות בין הצינורית והגלומרולוס בעקבות עליית ויסות SGLT2 המושרה על ידי היפרגליקמיה, המכונה "תיאוריית הצינוריות". לפי האחרון, הוויסות העל של קולטני SGLT2 מגביר את הספיגה החוזרת של גלוקוז וגם נתרן באבובית הפרוקסימלית. לאחר מכן, עומס נתרן/כלוריד מופחת ל-macula densa אשר מפרש זאת כזלוף כליות לא מספק. לפיכך, ה-GFR מוגבר בצורה לא מסתגלת באמצעות דיכוי מערכת ה-Tubuloglomerulofeback (TGF) באמצעות הרחבת כלי דם אפרנטית (פרגלומרולרית) והתכווצות כלי דם אפרנטית (פוסט-גלומרולרית). עלייה זו ב-GFR עלולה להזיק לגלומרולוס באמצעות לחץ מוגבר וברוטראומה נלווית, ובאמצעות דרישה מוגזמת לחמצן בכליות הקשורה לעומס העבודה המוגבר הקשור בהיפרפילטרציה.

הוכח כי עיכוב SGLT2 משחזר תפקוד המודינמי של הכליות על ידי עיכוב ספיגה חוזרת של נתרן באמצעות SGLT2 וכן באמצעות מחליף Na+/H+ (NHE) המקושר באופן תפקודי [29]. אכן, תכונה יוצאת דופן של עיכוב SGLT2 היא ירידה חריפה ב-eGFR ללא תלות בהשפעות גליקמיות, כפי שניתן לראות בשתי הגדרות הניסוי [30] כמו גם בקבוצות הגדולות של החולים ב- CVOTs. ירידת ה-eGFR הנצפית הפיכה לאחר הפסקת עיכוב SGLT2 ולכן מצביעה על השפעה המודינמית ישירה בכליות. עם זאת, נראה כי המנגנונים המדויקים העומדים בבסיס הירידה שונים בהתאם לאטיולוגיה של הסוכרת. בסוכרת מסוג 1, דווח כי אמפגליפלוזין מפחית את ה-GFR הנמדד במהלך eglycemia clamped בחולי סוכרת רזים צעירים מסוג 1 שהפגינו סינון יתר (GFR גדול או שווה ל-135 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר). בשילוב עם זרימת פלזמה כלייתית אפקטיבית (ERPF) מופחתת והתנגדות וסקולרית כלייתית מוגברת (RVR), נצפתה שעלייה בהתכווצות כלי הדם האפרנטיים העורקיים תחת ירידת ה-GFR בקבוצה זו [31]. עם זאת, קבוצת סינון יתר זו נבחרה פוסט-הוק ועשויה שלא לייצג אנשים עם סוכרת מסוג 1 ללא סינון יתר ואנשים עם סוכרת מסוג 2. ואכן, במחקר המצוין, לא נצפו תופעות כאלה באנשים עם סוכרת מסוג 1 שלא עבר סינון יתר. כמו כן, באוכלוסיה עם חולי סוכרת מסוג 2 בגיל העמידה ובעל משקל עודף בממוצע, נצפתה אותה הפחתת GFR בעקבות טיפול ב-dapagliflozin במהלך eglycemia clamped, ללא שינויים ב-RVR, מה שמצביע דווקא על הרחבת כלי דם עורקית מתפרצת [30,32]. ממצא זה אושר לאחרונה על ידי קבוצה אחרת שהראתה שאצל אנשים עם T2D, טיפול משולב אמפאגליפלוזין-לינאגליפטין הפחית GFR על ידי גרימת הרחבת כלי דם פוסט-גלומרולרית [33]. מחקרים אלה מדגישים כי הפחתה ראשונית של GFR בעקבות עיכוב SGLT2 נצפית על פני מגוון רחב של אנשים, אם כי היא נראית בעלת פיזיולוגיה בסיסית שונה.

4.1. מנגנוני הגנה פוטנציאליים אחרים

השערה בולטת נוספת על ההשפעה המגן מחדש של עיכוב SGLT2 מצביעה על שיפור בהיפוקסיה בכליות בעקבות עיכוב SGLT2. ספיגה מחדש של נתרן היא תהליך תלוי ATP והמקור העיקרי לצריכת חמצן על ידי הכליה [34]. גם וויסות העל של SGLT2s וגם היפרפילטרציה גלומרולרית מגבירים את צריכת החמצן, מה שמוביל להיפוקסיה של רקמת הכליה כאשר העלייה בדרישת החמצן אינה תואמת לאספקת חמצן מוגברת. "השערת ההיפוקסיה הכרונית" קובעת שתהליך זה מוביל למעגל קסמים של נזק היפוקסי של נימים גלומרולריים, איסכמיה במורד הזרם ונמק רקמת כליות [34,35]. עיכוב SGLT2 עשוי להיות חרב דו-קצוות מבחינה זו, שכן הוא מקל על דרישת החמצן על ידי הורדת GFR וספיגת נתרן פרוקסימלית, בעוד שהוא עשוי לשפר את החמצן באמצעות עלייה ברמות האריתרופואטין (EPO) ועל ידי הנעת ייצור גוף קטון כמפורט להלן .

ההשפעה האריתרופואטית של עיכוב SGLT2 הוכחה על ידי עלייה בהמטוקריט עקבית עבור כל ארבעת מעכבי SGLT2 (קנאגליפלוזין, דאפגליפלוזין, אמפגליפלוזין וארטוגליפלוזין) [36]. חסימת ספיגה חוזרת של נתרן פרוקסימלית מובילה להזזה במורד הזרם של ספיגה חוזרת של נתרן לעבר האזור המדולרי [37]. ההיפוקסיה המדולרית שלאחר מכן מגבירה את הייצור של גורם הגורם להיפוקסיה (HIF) אשר מעורר ייצור EPO ומביא לעלייה בייצור המוגלובין, אספקת חמצן והקלה על היפוקסיה של רקמת כליות קליפת המוח. בנוסף, EPO עשוי לתרום להגנה על הכליות על ידי ההשפעות האנטי דלקתיות שלו [38]. מבחינה קלינית, הוכח שהעלייה הנגרמת על ידי EPO באריתרופואיזיס מובילה לאנמיה מופחתת ולצורך בתכשירי ברזל בניתוח של מחקר CREDENCE [39]. ההשפעות הדיפרנציאליות של עיכוב SGLT2 על זמינות חמצן קליפת המוח והמדולרי נותרו נחקרות גרוע בבני אדם כיום.

נוסף על תרומתו לאספקת חמצן מוגברת, עיכוב SGLT2 עשוי להפחית את דרישת החמצן בכליות על ידי קידום חילוף החומרים בגוף הקטון כדלק חלופי לגלוקוז וחומצות שומן חופשיות. נתונים התומכים ב"השערת המצע החסכן" מוכיחים כי עלייה של גופי קטון במחזור, אשר מקודמים באמצעות קטוגנזה מוגברת משנית לשינויים ביחסי אינסולין/גלוקגון, מציעים דלק חסכוני בחמצן לייצור ATP שכן מעט חמצן משמש להמרת קטונים ל-ATP [40]. שוב, תיאוריה זו זקוקה למחקרים נוספים בבני אדם.

לבסוף, מספר השערות מעניינות נוספות גובשו בשנים האחרונות ביחס למנגנוני ההגנה על הכליות של מעכבי SGLT2, המחייבים מחקרים עתידיים. ככזה, מעכבי SGLT2 עשויים להפעיל את חיישן האנרגיה SIRT1 (sirtuin-1). SIRT1 עשוי להפעיל גורמים כגון קולטן מופעל על ידי פרוליפרטור 1-אלפא (PGC-1) המחקה מצב צום וכתוצאה מכך להגברת הגלוקוניאוגנזה והקטוגנזה [41]. חישת מניעת תזונה הראתה מספר יתרונות במחקרים ניסיוניים, אשר קשורה להפעלת תהליך האוטופגיה. אוטופגיה כרוכה בהשפלה של אברונים לא מתפקדים באוטוליזוזומים, ובכך משפרת את בריאות התא ואת ההישרדות [42]. שינויים מטבוליים הקשורים לאובדן אנרגיה הוצעו גם על ידי Marton וחב', המציעים תגובה דמוית איסטיווציה התורמת לשימור אנרגיה ולהומאוסטזיס תאי [43]. האם המנגנונים הללו תורמים לשיפור תוצאות הכליות זקוק למחקרים נוספים.

4.2. השפעות מערכתיות

מלבד השפעותיו התוך-כליות, הוכח כי עיכוב SGLT2 מפעיל השפעות מועילות מערכתיות. לאלה יש פוטנציאל לתרום להגנה על הכליות, אם כי השינויים הקטנים בתוצאות אלו לא סבירים להסביר את ההשפעה המלאה של הגנה מחדש. ראשית, העוצמה הממוצעת המותאמת להורדת HbA1c של עיכוב SGLT2- היא כ-0.7% על פני טיפולי רקע שונים ובהשוואה לפלצבו [44], מה שעשוי להפחית את רעילות הגלוקוז בכליות. עיכוב SGLT2 גם מפעיל אפקט של הורדת חומצת שתן של 10 עד 15%. מכיוון שרמות חומצת השתן בסרום היו קשורות למחלת כליות, אולי על ידי הגברת פעילות RAAS או על ידי אינדוקציה של תפקוד לקוי של האנדותל ומפלים דלקתיים [45], הפחתה זו עלולה להוביל לשימור תפקוד הכליות. עם זאת, אף ניסוי קליני עד כה לא הוכיח השפעה מועילה ישירה של הורדת חומצת שתן על תוצאות הכליות והקשר הסיבתי נותר שנוי במחלוקת. לאחר מכן, ירידה במשקל הגוף של כ-1 עד 3 ק"ג צפויה להועיל לסביבה התוך-כליתית על ידי שיפור שלהיפרפילטרציה גלומרולרית[46] והפחתת סמנים דלקתייםולחץ חמצוני [47]. לבסוף, הירידה בלחץ הדם הסיסטולי אשר נצפתה עשויה לתרוםתוצאות כליות, ללא תלות בירידה במשקל ובטיפול רקע להורדת לחץ דם [44, 48]. ההפחתה בתנודות לחץ הדם הנכנסות, במיוחד כאשר היא מעבר לחלון של שליטה אוטומטית, יכולה לתרום לשימור הכליות. עם זאת, בהתחשב ב (1) ההתחלה המוקדמת של תועלת הכליות ו-(2) היעדר ההשפעות המרשימות של הגנה על הכליות של הורדת רמת הסוכר, התערבויות בירידה במשקל ובקרת לחץ דם, סביר להניח שהפחתת גורמי הסיכון הכלייתיים הללו ממלאת תפקיד פחות חשוב. תפקיד מאשר ההשפעות הישירות על הכליות של מעכבי SGLT2.

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות