GTPases קטנים של משפחות Rab ו-Arf: מווסתים מרכזיים של סחר תוך-תאי בניוון עצביⅠ

תַקצִיר:

Guanosine triphosphatases קטנים (GTPases) של משפחות Rab ו-Arf הם מווסתים מרכזיים של היווצרות שלפוחית ​​וסחר בממברנות. הובלת ממברנה ממלאת תפקיד חשוב במערכת העצבים המרכזית. בהקשר זה, נוירונים דורשים זרימה מתמדת של ממברנות לפיזור נכון של קולטנים, להרכב מדויק של חלבונים ואברונים בדנדריטים ובאקסונים, לאקסוציטוזיס/אנדוציטוזיס מתמשך של שלפוחיות סינפטיות וסילוק חלבונים לא מתפקדים. לפיכך, אין זה מפתיע ש-Rab ו-Arf GTPases נקשרו למחלות נוירודגנרטיביות כמו אלצהיימר ופרקינסון.

לחץ כדי cistanche tubulosa מוצר אפקט שיפור הזיכרון

שתי הפתולוגיות חולקות מאפיינים כגון נוכחות של אגרגטים חלבונים ו/או פיצול של מנגנון Golgi, סימני היכר שהיו קשורים הן לתפקודים של Rab והן ל-Arf GTPases. למרות הקשר שלהם עם הפרעות נוירודגנרטיביות, מעט מאוד מחקרים התמקדו בתפקידם של GTPases אלה בפתוגנזה של ניוון עצבי. בסקירה זו, אנו מסכמים את חשיבותם בהופעה והתקדמות של מחלות אלצהיימר ופרקינסון, כמו גם את הופעתן כיעדים טיפוליים פוטנציאליים לניוון עצבי.

מילות מפתח: Rab GTPase; Arf GTPase; GTPase קטן; אלצהיימר; פרקינסון; ניוון עצבי; סחר בממברנות; שַׁלפּוּחִית; תַחְבּוּרָה

1. הקדמה

תאים אוקריוטיים מקבלים כל הזמן מידע מהמדיום החוץ-תאי על ידי קישור של גורמי גדילה, הורמונים, פפטידים ויונים לקולטנים ספציפיים. קשירה זו מפעילה את העברת המסר דרך אשדות איתות בציטופלזמה כדי לגרום לתגובה ביולוגית מדויקת [1]. אחד המרכיבים המרכזיים שאחראים להפצת המסר הזה הוא הגואנוזין טריפוספטאזות (GTPases) הקטנות של משפחת העל ראס. GTPases קטנים אלה משתתפים במפלי איתות השולטים במגוון רחב של תגובות תאים, כגון התפשטות, התמיינות ואפופטוזיס [2,3]. ה- GTPases הקטנים הם מתגים מולקולריים שניתן למצוא בשני מצבים: מצב לא פעיל בו ה- GTPase הקטן קשור ל- GDP, ומצב פעיל בו הוא קשור ל- GTP. התהליך שבו ה- GTPase משתנה ממצב לא פעיל למצב פעיל ידוע כמחזור ההפעלה של GTPase. שלוש מולקולות עיקריות שולטות במחזור ההפעלה/השבתה.

גורמי חילופי גואנין (GEFs) אחראים על הפעלת ה- GTPase על ידי העדפת שחרור התמ"ג וקשירת ה- GTP. להיפך, החלבונים המפעילים GTPase (GAPs), אחראים להשבתת ה- GTPase על ידי השראת הפעילות הפנימית של GTPase שגורמת להידרוליזה של ה- GTP. לבסוף, מעכבי פירוק נוקלאוטידים של גואנין (GDI) מונעים את ההתנתקות של ה-GDP מה-GTPase, ולכן שומרים על ה-GTPase במצב לא פעיל [4,5]. יתר על כן, ניתן לווסת GTPases קטנים גם על ידי שינויים שלאחר תרגום המאפשרים את הקישור שלהם לחלבונים או לממברנות ספציפיות. לפיכך, ניתן לבצע פרנסילציה, גרנילגרנילציה או פלמיטוילציה באזור ה-C-טרמינלי שלהם ומיריסטוילציה באזור ה-N-טרמינלי שלהם [5,6]. משפחת העל ראס של GTPases קטנים מחולקת לחמש משפחות: Ras, Rho, Rab, Arf ו-Ran [2,3]. משפחת ראס מתמחה בבקרת צמיחת תאים ומטבוליזם. בנוסף, GTPases ממשפחת Ras משתפים פעולה עם משפחת Rho כדי לווסת את מחזור התא, ביטוי הגנים והתמרה של התא. מלבד התפקודים הללו, משפחת Rho של GTPases אחראית על ארגון ציטושלד האקטין, בעוד שמשפחות Rab ו-Arf שולטות בתעבורה התוך-תאית של שלפוחיות וממברנות ועל היווצרות והתחבורה התוך-תאית של שלפוחיות, בהתאמה. לבסוף, ה-GTPases של משפחת Ran אחראים על ההובלה הנוקלוציטופלזמית [2,3,5,7].

רוב התאים התוך תאיים, כגון הגרעין, המיטוכונדריה או מנגנון הגולגי (GA), מופרדים על ידי ממברנות. לפיכך, תאים איקריוטיים דורשים מנגנונים ספציפיים לתנועה בין האברונים הללו. יתר על כן, יש צורך בסחר ממברנות מתואם בין סוגי תאים שונים באורגניזמים רב-תאיים [8]. ה-Rab GTPases, המשפחה הגדולה ביותר של משפחת העל ראס, הם מווסתים מרכזיים של מיון שלפוחית ​​וסחר בממברנות. הם יכולים לשלוט בתעבורה זו על ידי אינטראקציה עם מולקולות אפקטורים כגון חלבוני המעיל (COPI, COPII וקלתרין), חלבונים מוטוריים (קינזינים ודיניינים), קומפלקסים של קשירה (אנטיגן אנדוזום מוקדם 1 (EEA1), גולגינים, אקזוציסט וההוטיפי. קומפלקס היתוך ומיון חלבונים (HOPS) ו-SNAREs [8]. לעומת זאת, Arf GTPases משתתפים ביצירת שלפוחית, במיוחד ב-GA [9], אך הם נמצאים גם בממברנת הפלזמה, באנדוזומים ובטיפות השומנים [9]. כדי לווסת את היווצרות שלפוחית, כמו Rab, ה-Arf GTPases מקיימים אינטראקציה עם מולקולות אפקטורים כגון חלבוני המעטפת והמתאמים שלהם (COPI, Golgi-localized-ear המכיל Arf-bindende חלבונים (GGA), וחלבונים המקיימים אינטראקציה עם Munc (18-). מנטה)). לכן, משפחות Rab ו-Arf של GTPases מווסתות את מערכת האנדוממברנה (איור 1).

סחר בממברנות ממלא תפקיד חשוב בנוירונים. לנוירונים יש מורפולוגיה ספציפית הדורשת סחר קבוע של ממברנות בין אקסונים ודנדריטים כדי לשמור על תפקוד סינפטי [8]. זה מאפשר העברה סינפטית, חלוקה נכונה של קולטני ממברנה והרכב אברון וחלבונים מדויק בדנדריטים ואקסונים [8]. תפקוד סינפטי דורש זרימה מתמשכת של ממברנות, שכן שלפוחיות סינפטיות נתונות ללא הרף לאקסוציטוזיס ואנדוציטוזיס. בנוסף, חלבונים חייבים להיות מועברים בין האקסון, הדנדריטים וגוף התא כדי להעביר את מסר האיתות או כדי להתפרק. חוץ מזה, ההובלה הרטרוגרדית של אנדוזומים מאוחרים ואוטופגוזומים מאפשרת הסרה של חלבונים לא מתפקדים, מה שחשוב לתפקוד עצבי ולהישרדות נכונה. לפיכך, סחר בקרום מעורב בכל ההיבטים של תפקוד עצבי, וחוסר התפקוד שלו נקשר לניוון עצבי [8].

ניוון עצבי מורכב מאובדן מתקדם של תת-קבוצות ספציפיות של נוירונים [10]. המחלות הנוירודגנרטיביות העיקריות הן מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD). AD היא הצורה השכיחה ביותר של דמנציה [11]. הוא מאופיין באובדן מתקדם של נוירונים שגורם לאובדן זיכרון ותפקודים קוגניטיביים. סימני ההיכר העיקריים של המחלה הם רובדי עמילואיד (A) החוץ-תאיים והצטברות תוך-תאית של סבכים נוירו-פיברילריים (NFT), הנוצרים על ידי צבירה של pTau. למרות היותם המאפיינים הקלאסיים, הפתולוגיה המולקולרית של AD אינה מובנת לחלוטין. מצד אחד, העיבוד העמילואידגני של חלבון הקדם עמילואיד (APP) שמוביל ליצירת פפטידים A מתרחש בתאים התוך-תאיים הדורשים סחר אנדוציטי. בתנאים פיזיולוגיים, ה-APP מעובד על ידי ה-secretase (BACE1) באנדוזומים המוקדמים החיוביים של Rab5-, מה שמוביל לשברי C-termine-cleavage (-CTFs). מקטעים כאלה מעובדים לאחר מכן באנדוזומים מאוחרים או ברשת הטרנס-גולגי (TGN) כדי לייצר פפטידים A [12]. זה מדגיש את החשיבות של GTPases אלה וסחר בממברנה בפתולוגיה של AD. חוץ מזה, גנים שונים הקשורים לסחר באנדוציטי נקשרו עם הסיכון לפתח AD [12].

לדוגמה, ביטוי נמוך של חלבון מקבץ קלתרין (PICALM) תואר ב-AD, אשר ממלא תפקיד חשוב בהפנמה, סחר ופינוי של פפטידים A [12,13]. לגבי PD, זוהי המחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה. הוא מאופיין בהצטברות של גופי Lewy, הנוצרים על ידי צבירה של -synuclein (-syn), ועל ידי ניוון סלקטיבי של נוירונים דופמינרגיים של ה-substantia nigra pars compacta [14]. כתוצאה מכך נוצרות לקויות בתנועות, כולל רעידות במנוחה ונוקשות שרירית. מוטציות ב-syn, ב-PTEN-Induced kinase 1 (PINK1), וב-Lucine Repair Kinase 2 (LRRK2) נקשרו עם הסיכון לפתח PD [14]. מלבד מוטציות אלו, מוטציות ב-Rab39B GTPase היו קשורות להתפתחות מחלה זו [15]. Rab39B שולט בסחר של תת-היחידה GluA2 של קולטן AMPA והיא מתבטאת באופן בלעדי בנוירונים [15]. יתר על כן, GTPases שונים נקשרו עם פגמים בסחר בממברנה המופיעים עקב הצטברויות -syn [15]. לפיכך, באותו אופן כמו ב-AD, GTPases וסחר ממברנות אלה קשורים לפתולוגיה של PD. לסיכום, סחר בקרום קטן תלוי GTPase ממלא תפקיד חשוב במערכת העצבים, וחוסר ויסות של תהליכים כאלה נמצא בקורלציה עם מחלות נוירודגנרטיביות כגון AD ו-PD (טבלה 1). כתוצאה מכך, באופן דומה למשפחות Ras ו-Rho [5], משפחת Rab ו-Arf של GTPases הופיעו כמטרות טיפוליות לפתולוגיות אלו.

מדוע ל-cistanche יש אפקט הגנה עצבית?

Cistanche הוא צמח מרפא סיני מסורתי אשר שימש במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים. מחקרים אחרונים הראו של-cistanche יש השפעות נוירו-פרוטקטיביות, מה שאומר שהוא יכול לעזור להגן על המוח ומערכת העצבים מפני נזק. Cistanche מכיל מספר תרכובות פעילות, כולל echinacoside, phenylethanoid גליקוזידים, ו-acteoside, אשר נחשבים אחראים להשפעות הנוירו-פרוטקטיביות שלהם. תרכובות אלו מסייעות בהפחתת מתח חמצוני ודלקת במוח, שהם שני גורמים עיקריים התורמים למחלות ניווניות עצביות כגון אלצהיימר ופרקינסון. בנוסף, הוכח כי cistanche משפר את פעילותם של גורמי גדילה עצביים, שהם חלבונים המסייעים לווסת את הצמיחה וההישרדות של נוירונים במוח. זה יכול לעזור למנוע מוות של נוירונים ולקדם את הצמיחה של חדשים, מה שיכול לשפר את התפקוד הקוגניטיבי ולהפחית את הסיכון להפרעות נוירולוגיות. באופן כללי, ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של cistanche נובעות מיכולתו להפחית מתח חמצוני ודלקת, ולקדם פעילות של גורמי גדילה עצביים במוח.

הפניות

1Berridge, MJ סידן איתות שיפוץ ומחלות. Biochem. Soc. עָבָר. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. זפק, ל.; טראפני, ע.; טרבלציני, ל. Retta, SF The Ras Superfamily of Small GTPases: The Unlocked Secrets. שיטות מול. ביול. 2014, 1120, 1–18.

3. שיר, ש; קונג, ו.; ג'ואו, ש.; שי, י.; דאי, ו.; ג'אנג, ה.; וואנג, X.; הוא, ב.; Zhang, Q. Small GTPases: מבנה, תפקוד ביולוגי והאינטראקציה שלו עם ננו-חלקיקים. אסייתי ג'יי פארם. Sci. 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. תומא-פוקאי, ש.; Shimizu, T. תובנות מבניות על מנגנון הוויסות של GTPases קטנים על ידי GEFs. מולקולות 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; לסרדה, HM; Lucia, AM; לאברו, פ.; Zugaza, JL GTPases קטנים של משפחות Ras ו-Rho הפעל/כיבוי מסלולי איתות במחלות ניווניות של עצבים. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F.; פיירוצ'ה, ג'; Cherfils, J. Small GTPase היקפי קישור לממברנות: גורמים מולקולריים וארגון על-מולקולרי. Biochem. Soc. עָבָר. 2018, 47, 13–22. [CrossRef]

7. לאברו, פ.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; מרטין, MA; ארנס, י. לוסיה, א.; Zugaza, JL GTPases קטנים של משפחת העל Ras ווויסות גליקוגן פוספורילאז בתאי T. GTPases קטנים 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. קירל, צרפת; Kohrs, FE; ג'ין, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPases וסחר בממברנה בניוון עצבי. Curr. ביול. 2018, 28, R471–R486. [CrossRef]

9. שטול, ע.; חן, פ'-ו'; קזנובה, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; לי, F.-JS; רנדצו, הרשות הפלסטינית; Santy, LC; שורמן, א.; et al. ARF GTPases ו-GEFs ו-GAPs שלהם: מושגים ואתגרים. מול. ביול. תא 2019, 30, 1249–1271. [CrossRef]

10. גן, ל.; קוקסון, MR; פטרוצ'לי, ל.; La Spada, AR מסלולים מתכנסים בניוון עצבי, מגנטיקה למנגנונים. נאט. Neurosci. 2018, 21, 1300–1309. [CrossRef]

11. סוריה לופז, JA; גונזלס, HM; לגר, GC מחלת אלצהיימר. Handb. קלינ. נוירול. 2019, 167, 231–255.

12. שו, ו.; פאנג, פ.; דינג, ג'; Wu, C. Disregulation of Rab5-מתווכת מסלולים אנדוציטיים במחלת אלצהיימר. תנועה 2018, 19, 253–262. [CrossRef]

13. פאריך, א; Fardo, DW; Estus, S. Genetics של ביטוי PICALM ומחלת אלצהיימר. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. יאנג, ל.; מאו, ק.; יו, ה.; Chen, J. Neuroinflammatory Responses ומחלת פרקינסון: מנגנונים פתוגניים ומטרות טיפוליות. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830–837. [CrossRef]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPases: מעבר למחלות אנושיות. Cells 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. מוחמד, נ'-ו'; Desjardins, A.; Leclerc, N. Tau הפרשת מתאם לעלייה בדינמיקה של Golgi. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [CrossRef]

17. קון, פ"ג; Bensadoun, JC; אייבישר, פ.; שניידר, BL Rab1A ביטוי יתר מונע פיצול מנגנון Golgi ומתקן חלקית ליקויים מוטוריים במודל עכברוש מבוסס אלפא-סינוקלאין של מחלת פרקינסון. ג'יי פרקינסון דיס. 2011, 1, 373–387. [CrossRef]

18. Tomás, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; קארה-אסטבן, מ.; Martínez-Menárguez, JA פיצול של קומפלקס Golgi של נוירונים דופמינרגיים באדם substantia nigra: ממצאים ציטופתולוגיים חדשים במחלת פרקינסון. היסטול. היסטופאתול. 2020, 36, 47–60.

המשך יבוא...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4,* ו-Jose L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Park Science of UPV/EHU, 48940 Leioa, ספרד; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 המחלקה לגנטיקה, אנתרופולוגיה פיזית ופיזיולוגיה של בעלי חיים, אוניברסיטת הבאסקים UPV/EHU, 48940 ליואה, ספרד

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 מדריד, ספרד

5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 בילבאו, ספרד * התכתבות: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)