SLC37A2, מולקולה הקשורה לזרחן עולה בתאי שריר חלק באבי העורקים המסודד Ⅱ

תוצאות

חפש מולקולות מועמדות במסוייד המושרה על ידי פוספטAoSMC.כדי לחפש מולקולות שהביטוי שלהן עולה ב-AoSMC מסויד, בוצע ניתוח מיקרו-מערכי DNA של כ-26,000 גנים באמצעות AoSMC מסויד ו-AoSMC mRNA לא מסוייד. איור 1 מציג את ה-HeatMap של גנים שונים המתבטאים בין AoSMC שלא תורבתו עם 2.6 מ"מ ואלו שתורבתו עם 2.6 מ"מ P למשך 12 ימים. סך של 3,066 גנים גדלו יותר מפי שניים ב-AoSMC מתורבת לעומת לא-תרבותית. גנים עם ביטוי מוגבר היו מולקולות הקשורות להיווצרות אוסטאובלסטים כגון אוסטאופונטין, גורם ספציפי לאוסטאובלסט לפריוסטין (POSTN), Wnt3, אינטרלוקין-6 (IL-6), וגורם גדילה פיברובלסט23 (FGF23) וכן מספר מולקולות במשפחת העל של SLC (טבלה 1). בין המולקולות הללו, התמקדנו ב-SLC37A2 שעבורו ה-mRNA עלה בערך פי 3.1 ב-AoSMC בתרבית של 2.6 mM P במשך 12 ימים בהשוואה ל-AoSMCnot בתרבית של 2.6 mM P. דווח כי SLC37A2 קשור לוויסות P, אך השפעתו המפורטת אינה ידועה. של דלקת על ביטוי SLC37A2.הסתיידות כלי דםדווח כמקודם על ידי דלקת ולכן בדקנו האם ה-mRNA SLC37A2 מושפע מתגובה דלקתית. ב-24 שעות לאחר טיפול ב-LPS, IL-6 עלה באופן משמעותי בהשוואה ל-AoSMC שלא טופלה ב-LPS (איור 2A). תוצאות אלו נראו גם 72 שעות לאחר טיפול ב-LPS. לא היו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות בביטוי SLC37A2mRNA (איור 2B).

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לתפקוד הכליה

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ביטוי של SLC37A2 ב-AoSMC מסויד המושרה על ידי פוספט. כדי לקבוע אם SLC37A2 מעורב בהסתיידות, בדקנו את הביטוי של SLC37A2 mRNA על AoSMC לא מסויד ומסויד (איור 3). הסתיידות נצפתה ב-AoSMC בתרבית עם 2.6 מ"מ P למשך 6 ימים, והסתיידות מתקדמת יותר נצפתה ב-AoSMC בתרבית עם 2.6 מ"מ P למשך 12 ימים (איור 3A). Runx2 mRNA עלה באופן משמעותי ב-AoSMC מסוייד בהשוואה ל-AoSMC לא מסוייד (איור 3B). SLC37A2 mRNA החל לעלות באופן משמעותי ביום 3 ב-AoSMC מסוייד, וביום 9, AoSMC מסוייד עלה באופן מובהק בערך פי שניים בהשוואה ל-AoSMC לא מסוייד ( .3C). ביטוי של חלבון SLC37A2 עלה באופן משמעותי בערך פי שניים ביום 6 ב-AoSMC מסוייד בהשוואה ל-AoSMC לא מסוייד (איור 3D).

ביטוי של SLC37A2 בחולדות מודל CKD.

כדי לחשוף אם SLC37A2 מעורב בהסתיידות כלי דם in vivo, בחנו את ביטוי ה-mRNA של SLC37A2 על כלי של חולדות CKD הנגרמות על ידי אדנין. חולדות CKD הנגרמות על ידי אדנין נוצרו על פי הפרוטוקול המוצג באיור 4A. טבלה 2 מציגה משקל גוף ונתונים ביוכימיים ביום ההקרבה. משקל הגוף שלCKD המושרה על ידי אדניןחולדות היו נמוכות משמעותית בהשוואה לחולדות ללא CKD. בהשוואה לקבוצה ללא CKD, לקבוצות CKD היו רמות גבוהות יותר של P ו-Cr בפלזמה, ו-Calevels נמוכים יותר בפלזמה, והפרשת P, Ca ו-Cr בשתן 24-בשעה. יתרה מכך, תוצאות אלו היו בולטות יותר בקבוצת CKD-HP, כפי שנראה במחקרים קודמים.37,39) לפיכך, תפקוד הכליות ירד בקבוצת ה- CKD-HP, במיוחד בקבוצת CKD-HP. בדקנו ביטוי mRNA בכלי אבי העורקים של חולדות CKD (איור 4). למרות שלא היו הבדלים משמעותיים בביטוי של Runx2 mRNA, גורם שעתוק שנע בשלב מוקדם במנגנון של הסתיידות כלי דם, בין קבוצות (איור 4B) ביטוי של osteopontin mRNA עלה משמעותית בקבוצת ה-CKD-HP בהשוואה לקבוצה שאינה קבוצת CKD והקבוצת CKD-LP(איור 4C). ביטוי mRNA של SLC37A2 גדל באופן משמעותי גם בקבוצת CK D-HP בהשוואה לקבוצה ללא CKD ולקבוצת CKD-LP (איור 4D). מכיוון שהיו הבדלים אינדיבידואליים גדולים בחולדות אלו, בדקנו את המתאם בין אוסטאופונטין ל- SLC37A2 mRNA ומצאנו מתאם משמעותי בין מולקולות אלו (איור 4E). בדיקה היסטולוגית של אבי העורקים ה-thoracoabdominal גילתה הסתיידות מדיאלית רק באבי העורקים של CKD-HPgroup (איור 5A). כדי לבחון את אתר הביטוי של SLC37A2 על אבי העורקים, ערכנו צביעה חיסונית של אבי העורקים של CKD-HPrats. SLC37A2 בא לידי ביטוי חזק באזור שבוהסתיידות כלי דםהתרחש (איור 5B).

איור 1. ה-HeatMap של גנים המובעים בצורה שונה בין AoSMCnon בתרבית עם 2.6 mM P לבין AoSMC בתרבית עם 2.6 mM P. אדום מייצג גנים עם רמת אות גבוהה, וירוק מייצג גנים עם רמת אות נמוכה. תאי שריר חלק של אבי העורקים AOSMC. ראה את האיור בגרסה המקוונת.

דִיוּן

חקרנו מולקולות מועמדות הקשורות ל-P המעורבות בהסתיידות כלי דם. התוצאות שלנו הראו ש-SLC37A2 היא אחת המולקולות שגדלות עםהסתיידות כלי דםin Vitro ו-in vivo.

משפחת SLC37 שייכת למשפחת העל של SLC וכוללת חלבונים: SLC37A 1-440) משפחת SLC37 מכילה חלבונים טרנסממברניים בממברנת הרשתית האנדופלזמית ובעלת רצף הומולוגי לאנטיפורטר החיידקי organophosphatephosphate.(41) SLC37A4 ידוע יותר בשםמעביר גלוקוז6-פוספט.(2-44 עם זאת, יש מעט דיווחים על SLC37A2, ופרטים על תפקודו אינם מובנים במלואם. SLC37A2, הידוע גם בשם SPX2, מתבטא בשפע במקרופאגים עכברים, טחול, תימוס ורקמת שומן לבנה (WAT ) של דגמי עכברים שמנים גנטית ותאים דמויי אוסטאוקלסט שמקורם בתאי Raw264.7.(45.6) החלבון SLC37A2 מעביר גם חילופי גלוקוז-6-פוספט/פוספט וגם פוספט/פוספט.(4) לאחרונה, דיווחים הראו קשר SLC37A2 עם מחלת בעלי חיים. (47-49) פגם SLC37A2 גורםאוסטאופתיה קרניומנדיבולרית(CMO), מחלת עצמות שגבילה את עצמה, בגזעי טרייר. (47) בבקר לחלב, מוטציה הומוזיגוטית SLC37A2 אחראית למוות עוברי. (8.9) בנוסף. SLC37A2 נחשב יעד לגנים מטרה של ויטמין D. (לכן) נשקל גם הפוטנציאל של גן המטרה של קולטן פרוגסטרון זרחן-Ser294 בהתקדמות של סרטן השד(1) דווח כי דלקת עלולה גם לגרום וגם להחמיר הסתיידות כלי דם. (2s26) יתר על כן. SLC37A2 מתבטא בשפע במקרופאגים וב-WAT המושפעים מחדירת מקרופאגים. (ס) לכן. שקלנו ש-SLC37A2 עשויה להיות מולקולה המתבטאת במהלך דלקת. עם זאת, הממצאים שלנו לא הראו עלייה בביטוי SLC37A2 ב-AoSMC שנחשף לתגובה דלקתית, נראה שמולקולה זו אינה מושפעת ישירות מגירוי דלקתי. SLC37A2 עשוי להיות מעורב בהסתיידות כלי דם באמצעות מנגנון אחר מלבד דלקת.

דווח כי SLC37A2 פועל כ-P-linkedאנטי פורטר. (41) בנוסף, דווח כי SLC37A2 הוא גן מטרה לוויטמין D, והגן SLC37A2 מכיל אתר קשירת ויטמין Dreceptor עיקרי(ss2) בקורלציה שיטתית של שינויים בביטוי של גנים SLC37A2 וצורות במחזור של ויטמין D.have נראתה בתאים חד-גרעיניים בדם היקפיים אנושיים. (50) קולטני ויטמין D נקשרים ל-1a, 25-דיהידרוקסי ויטמין D, שהוא מטבוליט של ויטמין D, ומווסתים את ביטוי הגנים. הנה, 25dihydroxyvitamin D, מתפקד בספיגה של Ca ו-P במעי, גיוס Ca בעצם, וספיגה מחדש של Cain בכליות. (3) קיים דיווח כי בחולדות מודל CKD המושרה על ידי אדנין, סרום la, 25-דיהידרוקסי ויטמין D, היה גבוה משמעותית בחולדות שצרכו דיאטה גבוהה, עם הסתיידות כלי דם מתקדמת, בהשוואה לחולדות עם רמות נמוכות צריכת דיאטה -p.39) SLC37A2 עשוי להיות קשור לוויסות P באמצעות ויטמין D. יש צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר כי ויטמין D משפיע על ביטוי SLC37A2 במבחנה וב-Vivo.

הוכח כי מנגנון ההסתיידות של כלי הדם דומה לזה של היווצרות העצם. החסר של SLC37A2 הנגרם על ידי CMO דומה מבחינה קלינית להיפרוסטוזיס קליפת המוח הינקותי האנושי, הידוע גם כמחלת Caffey.7 בנוסף יש דיווחים ש-SLC37A2 מתבטא במח עצם ובאוסטאוקלסטים.o Hytone וחב' (7 שיערו כי תפקוד לקוי של SLC37A2 יגרום לחוסר איזון בתפקוד של יצירת עצם אוסטאובלסטית ואוסטאוקלסטית, וכתוצאה מכך יוביל להיפרוסטוזיס.

Runx2 הוא גורם שעתוק חיוני להסתיידות כלי דם. כמו כן, דווח כי Runx2 הוא גורם שעתוק של התמיינות אוסטאובלסט המתבטא בתאי אפיתל שד מתפתחים. (s435) נראה כי Runx2 נחוץ לוויסות של גני יעד פרוגסטרון פוספור-Ser294, הקשורים להתקדמות סרטן השד. SLC37A2 נחשב לגן מטרה לקולטן פרוגסטרון פוספור-Ser294. (s1) לכן, זה נחשב ש-Runx2 עשוי לווסת את SLC37A2 במחקר הנוכחי, הביטוי של SLC37A2 mRNA באבי העורקים של חולדות CkD נמצא בקורלציה עם mRNA osteopontin, המכוון לגן של Runx2.