מודולציה של Sirtuins: אסטרטגיה מבטיחה לליקויים נוירוקוגניטיביים הקשורים ל-HIV חלק 1

תַקצִיר:

הפרעה נוירוקוגניטיבית הקשורה ל-HIV (HAND) היא אחת הדאגות העיקריות שכן היא נמשכת ב-40% מאוכלוסיה זו. כיום, נוירופתוגנזה של HAND נחשבת לנגרמת על ידי התאים הנגועים שחוצים את מחסום המוח-דם ומייצרים חלבונים ויראליים שניתן להפריש ולהפנים לנוירונים המובילים לשיבוש תהליכים תאיים.

בשנים האחרונות, מחקרים הראו שחלבונים ויראליים קשורים קשר הדוק לזיכרון.

ראשית, חלבונים ויראליים יכולים לעורר את הצמיחה וההתפתחות של נוירונים במוח, לשפר את הקישוריות והפלסטיות של נוירונים, ובכך לשפר את הזיכרון.

שנית, חלבונים ויראליים יכולים להפעיל נוירונים במוח, לעורר יותר נוירונים להתרגש, לקדם את החיבור והעברת המידע בין נוירונים, ולסייע בחיזוק הזיכרון ויכולת הלמידה.

בנוסף, חלבונים ויראליים יכולים להשפיע גם על מערכת החיסון האנושית, לקדם את חילוף החומרים התקין של הגוף ולסייע בשמירה על איזון הגוף, ובכך להשפיע על מצבם הנפשי של אנשים ולשפר את הזיכרון של אנשים.

אבל יש לציין גם שאנשים שנמצאים בלחץ גבוה במשך זמן רב נוטים לירידה בחסינות. לכן, שליטה סבירה במתח ושמירה על הרגלי חיים טובים הם גם גורמים חשובים בשיפור הזיכרון.

לסיכום, ההשפעה של חלבונים ויראליים על גוף האדם היא רב-גונית, אך בסך הכל, יש לה השפעה מקדמת על הזיכרון האנושי. בחיי היומיום, עלינו לשים לב לשמירה על בריאות תקינה, להגברת העמידות ולגרום לתפקידם של חלבונים ויראליים להגיע למצב הטוב ביותר. יחד עם זאת, עלינו גם לשמור על גישה חיובית, להתמודד עם החיים והעבודה בגישה אופטימית ולהאמין שנוכל לשפר את הזיכרון ולהגיע לתוצאות טובות יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. ההשפעה של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שהוא מכיל, לרבות חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ על דע זיכרון לטווח קצר כיצד לשפר

העדויות מצביעות על חלבונים ויראליים כמו Tat כגורם הסיבתי לשינוי נוירוני ובכך HAND. סימני ההיכר של ניוון עצבי המושרה על ידי טאט הם לחץ רשתית אנדופלזמית וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי.

סירטואינים (SIRTs) הם דיאצטילאזים תלויי NAD+- המעורבים בביוגנזה של המיטוכונדריה, בתגובת חלבון לא מקופלת ובמסלול אפופטוזיס פנימי. אינטראקציה טאט עם deacetylases אלה גורמת לעיכוב של SIRT1 ו-SIRT3. מחקרים גילו שהפעלת SIRT מקדמת מחלות עצביות ניווניות כגון אלצהיימר ומחלת פרקינסון.

לכן, סקירה זו מתמקדת במנגנוני נוירוטוקסיות הנגרמות על ידי Tat הכוללים SIRTs כמווסתים מרכזיים והאפנון שלהם כאסטרטגיה טיפולית להתמודדות עם HAND ובכך לשפר את איכות החיים של אנשים החיים עם HIV.

מילות מפתח: sirtuin; SIRT1; SIRT3; SIRT2; HIV; רזברטרול; ER-לחץ; תפקוד לקוי של המיטוכונדריה; ניוון עצבי; יָד.

1. הקדמה

בשנת 2020, נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) הדביק יותר מ-37 מיליון אנשים ברחבי העולם, ו-73% מאוכלוסיה זו היו בטיפול אנטי-רטרו-ויראלי [1]. טיפול אנטי-רטרו-ויראלי משולב זה (cART) הרחיב את תוחלת חייהם.

עם זאת, הופיעו מחלות נלוות, שעוררו שינויים במערכת העצבים המרכזית (CNS). טכניקות הדמיית עצבים סיפקו עדויות לשינויים מורפולוגיים במוחם של אנשים החיים עם HIV (PLWH).

בנוסף, דיווחים הראו נוכחות של HIV בנוזל השדרה וברקמות המוח שלאחר המוות גם כאשר העומס הנגיפי לא ניתן לזיהוי בדם [2].

ביחד, שינויים אלו מכונים כהפרעות נוירו-קוגניטיביות הקשורות ל-HIV (HAND) ומסווגות בהתאם לחומרה לפי ה-Frascaticriteria כהפרעה נוירו-קוגניטיבית אסימפטומטית (ANI), הפרעה נוירו-קוגניטיבית קלה (MND), או דמנציה הקשורה ל-HIV (HAD) [3] . השכיחות העולמית של HAND הוערכה בסביבות 40%, כאשר הצורה הקלה יותר היא השכיחה ביותר בקרב חולי HAND [4,5].

נעשה שימוש נרחב בקריטריונים של Frascati לזיהוי כל רמה של HAND; הם מיישמים מבחנים נוירופסיכולוגיים ואינם כוללים כל מצב של תחלואה נלווית שעלול לגרום לליקויים קוגניטיביים.

ANI ו-MND מאובחנים כאשר הביצועים של לפחות שני תחומים קוגניטיביים הם לפחות 1 SD מתחת לממוצע, תוך הערכה של לא פחות מחמישה תחומים קוגניטיביים, שיכולים לכלול קשב, שפה, תפקוד ביצועי ומוטורי, זיכרון עבודה, מהירות עיבוד המידע, ו לְמִידָה. עם זאת, ב-ANI, הפעילויות היומיומיות אינן מושפעות, בעוד שחולי MND מראים ליקויים קלים בפעילויות היומיומיות.

לבסוף, לאנשים שאובחנו עם HAD יש ביצועים של 2 SD מתחת לממוצע בשני תחומים קוגניטיביים וקושי ברור בהשגת פעילויות יומיומיות [3,6].

HAND גורם לספקטרום של ליקויים קוגניטיביים, הפרעות בתפקוד מוטורי והפרעות התנהגותיות ורגשיות [7-14]. הסיכון לפתח HAND תלוי בספירת CD4+, זמן ההדבקה, עומס נגיפי פלזמה והיסטוריה של איידס -הגדרת מחלה [15]. כיום, HAND נחשבת נגרמת על ידי נוירוטוקסיות של cART, החלבונים הנגיפיים המופרשים על ידי תאים נגועים, או משילוב של שניהם [2].

HIV אינו יכול להדביק את הנוירון, אך הוא יכול לחצות את ה-BBB דרך מונוציטים נגועים המייצרים חלבונים ויראליים המעוררים נוירוטוקסיות [16]. במודלים של בעלי חיים ובשורות תאים, נצפה שהטרנסאקטיבטור של שעתוק (Tat) גורם לשינויים ב-CNS [17] –21].

סימן היכר בנוירודגנרציה הנגרמת על ידי Tat הוא מתח אנדופלזמי (ER) [22,23] וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, המתאפיין בשיבושים במיטופגיה [18], mtDNA [20], היתוך וביקוע [24], ומטבוליזם אנרגיה [25, 26]. SIRTs, NAD+-תלויי דאצטילאזות, מעורבים במנגנונים המולקולריים של תהליכים מיטוכונדריאליים אלה [27,28].

יתר על כן, הנתונים חשפו אינטראקציה צולבת בין Tat ו- SIRTs, שגרמה לחוסר ההפעלה שלהם [29-31]. בסקירה זו, אנו מתמקדים בגישות שהחלבון הנגיפי Tat נוקט כדי לגרום לרעילות עצבית באמצעות הפרעה למסלולים המווסתים על ידי SIRTs.

לעומת זאת, אנו מציעים שימוש במאפננים של SIRT כגון מבשרי NAD+ ותרכובות טבעיות וסינטטיות, כאסטרטגיה טיפולית אפשרית, יחד עם ART, לשיפור הליקויים הקוגניטיביים ב-PLWH; לפיכך, נכון לעכשיו, אין טיפול יעיל להתמודדות עם מחלה זו (איור 1).

2. יד והחשיפה לטווח ארוך לאמנות

השכיחות של HAND, אפילו בעידן ה-ART, הפנתה את תשומת הלב לאנטי-רטרו-וירוסים בעלי יעילות חדירת CNS גבוהה יותר (CPE), בציפייה שסיווג זה היה מתמודד עם הבעיה [32].

עם זאת, טיפולים עם מאפיין זה הוכחו כקשורים ל-HAND, במיוחד efavirenz [33-35]. יתר על כן, תרופות אנטי-רטרו-ויראליות אחרות עם CPE שונה דווחו כסוכנים נוירוטוקסיים [36-38].

המנגנונים השולטים על נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי ART תלויים בסוג התרופה. בתחילה, נמצא כי מעכבי ה-Nucleoside Analog Reverse Transcriptase (NRTIs) גורמים לסטיות מיטוכונדריאליות על ידי דלדול ה-mtDNA עקב האנלוגיה של האתר הפעיל של ה-HIV הפוך-HIV ו-DNA פולימראז גמא (PolG) הגורם לעיכוב של שכפול mtDNA [39 ], אשר יכול להיות קשור להפרעה בביוגנזה של המיטוכונדריה. בנוסף, חשיפה למעכבי פרוטאז כגון lopinavir הראתה עלייה בלחץ לא חמצוני המתווך על ידי רמות ROS גבוהות בתאי עצב והפעלה של תגובה נוגדת חמצון אנדוגנית [38].

במקרה של ritonavir, נמצא שהוא גורם ללחץ אנדופלסמי-רטיקולום (ER) ולחדירת הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה (MOMP) [40]. לבסוף, הנתונים המצביעים על שיפור ביצועים קוגניטיביים בתיווך ART עדיין שנויים במחלוקת [38,41,42] ; לפיכך, חלק מהמחקרים לא מצאו קשר מועיל, בעוד Siangphoe et al. [42] הגיע למסקנה במטה-אנליזה ש-ART מפחית את הסיכון לפתח הפרעות עצביות כגון HAND. אף על פי כן, המחקר לא כלל בניתוח את סוג ה-ART של כל מטופל, מה שמעלה שאלה אם תרופות אנטי-רטרו-ויראליות ספציפיות או שילוב שלהן גורמים לליקוי נוירו-קוגניטיבי כלשהו.

בנוסף, האבחנה של HAND לא בוצעה באותו קנה מידה, מה שהביא לשינוי אפשרי ברגע הזיהוי של מצבים אלו והרגישות של המבחן הקוגניטיבי לזיהוי ANI [42].

כפי שנדון לעיל, נראה כי זמן החיים עם HIV תורם לפיתוח ליקוי נוירו-קוגניטיבי, שנראה מתלכד עם החשיפה של ART והרעילות שלו. לכן, יש לקחת בחשבון תרופות משלימות למניעה או טיפול נאותים נגד HAND, תוך התחשבות לא רק בתופעות הלוואי של ART אלא גם בשינויים הנלווים בתאים הנגרמים על ידי חלבונים ויראליים, כגון Tat.

3. Transactivator של Transcription Tat

טאט, חלבון רגולטורי קטן, מקודד בגן של גנום ה-HIV על ידי שני אקסונים מופרדים שלאחר שחבור חלופי, והחלבון יכול להיווצר במלואו. האורך תלוי בזן הנגיפי, שנע בין 86 ל-101 חומצות אמינו. הוא מורכב מליבה חומצית N-טרמינלית או עשירה בפרולין, עשירה בציסטאין, הליבה הידרופובית; תחומים בסיסיים עשירים בגלוטמין; ומוטיב RGD.

יש לזה שונות של שאריות, מה שגורם למגוון של תוצאות הפעלה ומעכבות על חלבוני המארח וביטוי גנים. רק השארית W11 והרצף 49RKKRRQRRR57 הם שיירים שמורים היטב בשל התפקוד המהותי של הפרשה וקליטת תאי Tat מהצד [43].

הפרשה והפנמה של טאט

תאים נגועים שחודרים את מחסום הדם-מוח (BBB) ​​יכולים לשחרר חלבונים ויראליים Tat בצורה לא קונבנציונלית מכיוון שחסר לו פפטיד אות לעבור על פני מנגנון Golgi או הרשת האנדופלזמית [44].

ברגע ש-Tat מגויס לממברנה התא, התחום הבסיסי שלו והשייר W11 מקיימים אינטראקציה עם phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2) [45]. המנגנונים הבאים לא הובהרו לחלוטין. מצד אחד, דיווחים הראו כי טאט יכול אוליגומריזציה וליצור נקבוביות בממברנת הפלזמה.

בצד השני, הקישור ל-PI(4,5)P2 מאפשר החדרת שארית W11 לממברנת התא; לאחר מכן, הוא מועבר למטריצה ​​החוץ-תאית על ידי תהליך לא ברור [44-46]. לבסוף, מחקרים דיווחו על אקסוזומים שהכילו טאט [44,47]; עם זאת, נראה ש-Tat האקסוזומלי איבד את תכונת הנוירוטוקסיות שלו [19].

טאט חוץ תאי נכנס לתא על ידי אנדוציטוזיס. לאחר ההפנמה, טאט עובר לציטופלזמה של התא. שינוי קונפורמטיבי מתרחש כתוצאה מ-pH נמוך, המאפשר חשיפה של שאריות W11, המקיימות אינטראקציה עם הממברנה האנדוזומלית [48].

בנוסף, הסידן המגיע מתעלות שתי נקבוביות השוכנות באנדוליזום מסייע לטאט לגבי בריחת האנדוליזום [49]. יתר על כן, Ruiz et al. מצאו הפחתה של 70% בקליטה של ​​Tat על ידי תאים עוברי אורח המתווך על ידי החלפה בתחום הבסיסי (R57S), מה שמוכיח את הקשר המרכזי של שארית R57 בהפנמה התאית של Tat [50].

טנג'ט אל. ייחס נזק סינפטי המושרה על ידי Tat ליכולתו לחדור לממברנות התא [19]. ואכן, רצף קצר של Tat משמש כפפטיד חודר תאים למתן תרופות במחלות אחרות כמו סרטן [51].

נראה כי טאט משתמש באסטרטגיות שונות כדי להיכנס ולצאת מהתא, מה שהופך אותו למטרה משמעותית למניעת שינויים עצביים. לכן, פירטנו את המנגנונים המעורבים בסעיפים הבאים.

4. טאט ומיטוכונדריה

מיטוכונדריה הם אברונים המעורבים במספר תהליכים תאיים, כולל הפקת אנרגיה בצורה של זרחון חמצוני, איתות אפופטוזיס, הומאוסטזיס של סידן [52] וויסות הזדקנות תאי [53].

מחקרים התמקדו בתפקיד המיטוכונדריה בהפרעות עצביות לא רק במחלת פרקינסון (PD) או מחלת אלצהיימר (AD) [54] אלא גם ב-HAND [55]. סאנה וחב'. [56] הדגימה נוכחות של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה המתווכת על ידי עומס RNA גבוה של HIV, אשר נקבעה על ידי רמות נמוכות של TCAcycle ורמות חלבון זרחתי חמצוני באזורי מוח של חולי HIV [56].

נצפה ש-Tat נשאר ליד המיטוכונדריה [57,58], מה שמצביע על כך שההפצה התאית קשורה לשינויים באברונים. בהתאם לכך, ממצאים אחרים חשפו שתאים בעלי חשיפה ל-Tatexposed מציגים נזק ל-mtDNA [20,59] ושינוי בדפוסי המתילציה שלו [60], הפחתת פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית [23] שינויים בגודל ובמורפולוגיה של האברון, מעורר היתוך-ביקוע [24], גדלו. ROS מיטוכונדריאלי [61,62], הפרעה במיטופאגיה [17,57], חוסר ויסות בתפקוד המיטוכונדריאלי [17,61] הפרעת הומאוסטזיס של סידן [61,63,64], והפעלת אפופטוזיס [23,58,61,65,66].

4.1. דינמיקה של טאט ו- Fusion-Fission

מיטוכונדריה היא אברון דינמי ביותר שעובר איחוי וביקוע כדי לשמור על תהליכים פונקציונליים. בנוירונים, דרישה אנרגטית מפעילה הפצה מתווכת מיטוכונדריה/ביקוע לאקסונים ודנדריטים.

ההיתוך של ה-OMMis מווסת על ידי GTPases mitofusin 1 ו-2 (MFN1, MFN2), בעוד שההיתוך של הממברנה הפנימית-מיטוכונדריאלית (IMM) נשלט על ידי חלבון ניוון אופטי 1 (OPA1).

בינתיים, אירועי חלוקה במיטוכונדריה מתווכים על ידי חלבון 1 הקשור לדינמין (DRP1), GTPase ממשפחת הדינמין העל. נצפה בעכברי Drp1 ו-Mnf2 שתאים לא היו מסוגלים להפיץ מיטוכונדריה כראוי [67].

עכברי Tat-Tg הראו מיטוכונדריות קטנות מקוטעות וקורטיקלנוירון שנחשף ל-Tat הפגינו עלייה ב-DRP1 וב-calcineurin, מה שמצביע על כך ש-Tat גורם לפיצול מיטוכונדריאלי על ידי חוסר ויסות של הומאוסטזיס Ca2+, מה שגורם להפעלת DRP1 בתיווך קלצינורין [24].

4.2. שיבוש מיטופאגיה

המיטוכונדריה היא תחנת הכוח של התא, ולכן התחזוקה שלהם חיונית לפיזיולוגיה התאית. מיטוכונדריה פגומות מפעילות מסלולי בקרת איכות לשחזור רשת המיטוכונדריה ומטבוליזם אנרגיה.

כאשר המיטוכונדריה הבלתי מתפקדת נמשכת, התאים עוברים מיטופאגיה, הכרוכה בפירוק של אברונים חריגים [68]. הקינאז 1 (PINK1) המושרה על ידי פוספטאז וטנסין (PTEN) הוא מווסת מכריע של המיטופגיה. במהלך תנאים בסיסיים, PINK1 מועבר לממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית ומתפורר.

עם זאת, תחת אובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי, PINK1 מצטבר ב-OMM, שם הוא מתחיל היווצרות מיטופגוזומים. כדי לתייג מיטוכונדריה לא פונקציונלית, PINK1 מזרחן אוטומטי ומגייס פרקין למשטח המיטוכונדריה.

לאחר מכן, Ubiquitination של חלבונים ב-OMM מתרחש על ידי פעילות פרקין E3 ligase, ולאחר מכן ניוד של קולטני אוטופגיה כגון Sequestome 1(SQSTM1) כדי לסגור את המיטוכונדריה הפגועה לתוך המיטופגוזום [68]. במיקרוגליה של עכברים, Tat מגביר את הביטוי של PINK, המעיד על הפעלת מיטופאגיה.

בנוסף, נתונים הראו לא רק רמות גבוהות יותר של חלבוני חיישן מיטופאגיה אלא את הטרנסלוקציה הפעילה שלהם למיטוכונדריה בנוירונים ראשוניים אנושיים שנחשפו ל-Tat [57]. בשתי קבוצות המחקר, נמצא ש-SQSTM1 עולה, מה שמרמז על פגיעה בשטף המיטופגיה, דבר אשר אושר גם על ידי הצטברות של מיטופגוזומים שנצפו על ידי מערכת כתב הקרינה [57].

מוצע שמיטופגיה לא מלאה עשויה להתרחש מכיוון שההיתוך של הליזוזומים למיטופגוזומים נחסם עקב נוצרים לא בשלים, או שתאים אינם יכולים לאזן את הפירוק שלהם באותו קצב שהם נוצרים [17]. נראה שדרושות חקירות נוספות כדי להבהיר את הסיבה לחסימת פינוי המיטוכונדריה הפגועה.

חסימת בקרת איכות המיטוכונדריה מובילה לייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים, התורמים לדלקת עצבית. עם זאת, השתקת גנים של pink1 גורמת למניעת מיטופאגיה הנגרמת על ידי HIV-Tat ובכך להצטברות של מיטופגוזומים, אך היא לא מצליחה לשחזר את קצב ייצור ה-ATP [17].

בהקשר זה, חיפוש אחר ה-keyregulator של חלבוני מיטופאגיה שיכולים להיות פגומים בוויסות הוא הכרחי מכיוון שמניפולציה של סמני מיטופאגיה לא הביאה לשיקום תפקודי המיטוכונדריה, מה שעורר ניוון עצבי.

4.3. אפופטוזיס המושרה על ידי טאט

הנתונים המדווחים מראים שתאים שנחשפו ל-Tat עוברים מסלולים חיצוניים [65] ו-intrinsicapoptosis [23]. בראשון, תהליך האיתות מתחיל בקרום התא ומופעל על ידי גירוי של קולטני מוות, ואחריו הפעלה של קספסות כדי להתחיל מוות תאי.

מסלול האפופטוזיס המהותי מכונה גם מסלול המיטוכונדריאלאפופטוזיס מכיוון ש-MOMP נדרש כדי לעורר איתות קספאז המעורר את האפופטוזיס [54].

לאחרונה, רוב המחקרים הכירו בתפקיד המשמעותי של מסלול המיטוכונדריאלי באפופטוזיס המושרה על ידי Tat ובהצלבה שלו ללחץ ER ותגובת חלבון נפרש (UPR) [23,69,70]. התא, בנוכחות גירויים אפופטוטיים, מעביר את BCL{ {4}}חלבון X(BAX) משויך מהציטופלזמה ל-OMM, שם הוא יוצר אוליגומריזציה ואינטראקציה עם אנטגוניסט/רוצח BCL-2 (BAK) הפועל כנקבוביות לאחר קשירה עם מפעילים פרו-אפופטוטיים [71].

חלבוני BH3-בלבד כגון BCL-2- מתווך אינטראקציה של מוות תאי (BIM), BH3-אגוניסט מוות אינטראקטיבי (BID) ו-p53-מאפנן אפופטוזיס מווסת מוגברת ( PUMA) הם חברים פרו-אפופטוטיים ממשפחת לימפומה 2 של תאי B (Blc-2) המקיימים אינטראקציה עם BAK ו-BAX המובילים לשחרור חלבוני החלל הבין-ממברנלי כגון ציטוכרום c ובכךMOMP [71].

כתוצאה מכך, חלבונים אלו מפעילים הפעלת קספאז המובילה לאפופטוזיס. שימו לב ש-MOMP לא מעורב רק בהתחלת המסלול האפופטוטי, הוא קשור גם לשחרור mtDNA ולאיתות פרו-דלקתי. מנגנון ההישרדות מווסת על ידי החלבונים האנטי-אפופטוטיים מאותה משפחת Bcl-2 כגון BCL-2 ו-B cell lymphoma extra-large (BCL-XL).

מולקולות אלו נקשרות לחלבונים פרו-אפופטוטיים, תוך הימנעות מהאינטראקציה שלהן עם BAX/BAK ויצירת הנקבוביות [71]. לפיכך, חוסר ויסות של חלבוני BCL-2 הוא אינדיקציה למסלול האפופטוטי המהותי וכן לחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי.

בקו תאים אריתרולאוקמיה (K562) [58], תאי אנדותל מיקרו-וסקולריים ברשתית חשופים ל-Tat [69], תאי אסטרוגליומה [66] ותא נוירובלסטומה אנושי [18], רמות ה-mRNA של BCL-2 היו נמוכות יותר בקרות. Che et al. כמו כן, נמצא כי רמות החלבון של BAX, BAK וציטוכרום c עלו על ידי תאי אפיתל פיגמנט רטינלי של Tat לא אנושיים (ARPE-19) [69].

על פי ממצאים אלה, Tat פועלת כמולקולה פרו-אפופטוטית, המגבירה MOMP על ידי גרימת היווצרות מקרופוריות ב-OMM, מה שאושר גם בדיווחים על הפרעה בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלי [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com