השפעות קצרות טווח של L-Arginine, Diosmin, Troxerutin והספרידין משלימים בחולי סוכרת: מחקר פיילוט

לְהַגִיעַtina.xiang@wecistanche.comלמידע נוסף

רקע ומטרות.דַלַקתִימתח חמצוני וחוסר תפקוד אנדותל ממלאים תפקיד מפתח בפתוגנזה של סיבוכים קרדיווסקולריים ארוכי טווח בחולים עםסוכרת. המחקר הפרוספקטיבי התצפיתי הנוכחי נועד להעריך את ההשפעות של מיקרונוטריינטים ופיטוכימיקלים הכלולים בתוסף התזונה Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Biologica) על סמנים ביוכימיים של דלקת, תפקוד לקוי של האנדותל ושליטה גליקמית בחולים עם סוכרת. שיטות. 105 חולי סוכרת מסוג 1 או סוג 2 נטלו באופן קבוע מנה יומית של תוסף התזונה Flebotrofifine® במשך שלושה חודשים רצופים, ופרמטרים המטולוגיים וביוכימיים נבדקו בתחילת הדרך, לאחר שלושה חודשי טיפול וחודש לאחר ההשעיה שלו. השוואה סטטיסטית של פרמטרי המעבדה בוצעה באמצעות מבחן ANOVA דו-זנבתי עבור דגימות חוזרות עם רמת מובהקות סטטיסטית שנקבעה ל-p<0:05. תוצאות.="" השימוש="" היומיומי="" ב-="" flebotrofifine®="" לא="" שינה="" את="" הפיצוי="" המטבולי="" הגליקמי="" של="" חולים="" שנרשמו.="" לאחר="" שלושה="" חודשים="" של="" צריכה="" קבועה="" של="" flebotrofifine®,="" רמות="" הפלזמה="" של="">נוגד חמצון-קרוטן וארגינין היו גבוהים משמעותית בהשוואה לערכי הבסיס, עם ירידה ביחס ADMA/arginine. לעומת זאת, אפוליפופרוטאין B, יחס ApoB/ApoA1 וספירת הטסיות והלוקוציטים ירדו באופן משמעותי. סיכום. השימוש היומיומי ב- Flebotrofifine® עשוי להיות תוסף תקף של ארגינין, המבשר של NO, וחיוני במניעת תפקוד לקוי של האנדותל. צריכה קבועה של ארגינין ופיטוכימיקלים שיפרה גם את הפרופיל נוגד החמצון והאנטיטרומבוטי של חולים שנרשמו. לכן, Flebotrofifine® יכול להיות תוסף תזונה שימושי למניעת סיבוכים ארוכי טווח בחולי סוכרת.

1. הקדמה

סוכרת נותרה בין 10 גורמי המוות המובילים בעולם, על פי הדו"ח האחרון של ארגון הבריאות העולמי (WHO) שנערך ב-20 השנים האחרונות [1]. מחקרים אחרונים הוכיחו שחוסר תפקוד מוקדם של האנדותל הוא מרכיב חשוב בפתוגנזה שלסוכרתימיקרו ומקרואנגיופתיה. הופעתו של טיפול תחליפי באינסולין בתחילת שנות ה-1900 והמאמצים המוגברים לעבר שליטה מטבולית שלסוכרתמליטוס (DM) באמצעות תרופות היפוגליקמיות דרך הפה בהחלט שיפרו את איכות החיים ואת תוחלת החיים של נבדקים עם סוכרת. מצד שני, התגלו סיבוכים ארוכי טווח של מחלה זו, הקשורים בעיקר למערכת כלי הדם [2]. מחקרים רבים הוכיחו את תפקידם של מיקרו-נוטריינטים ופיטוכימיקלים, כגון L arginine (L-Arg), פלבנואידים ונוגדי חמצון, בשימור תפקוד האנדותל [3, 4].

בספרות, ישנם מחקרים רבים על ארגינין ותפקידו האפשרי בשיפור יכולת הגוף לבצע חילוף חומרים של גלוקוז, תוך קידום הפרשת אינסולין [5]. יתרה מכך, L-Arg הוא המבשר של תחמוצת החנקן (NO), שחשיבותו בשמירה על תפקוד האנדותל ידועה [6]. L-Arg הוכח גם כגורם חשוב נגד כמה מחלות כרוניות [3]. מחקרים קליניים הוכיחו שתוספי L-Arg מגבירים את Hindawi BioMed Research International Volume 2021, מזהה מאמר 3508281, 11 עמודים https://doi.org/10.1155/2021/3508281נוגד חמצוןפעילות האנזים בחולים עם מחלת לב איסכמית [7] ומשפרת את תפקוד האנדותל והגנה מפני עקה חמצונית בחולים עם סוג 2סוכרת[8]. מחקרים ניסיוניים הראו גם שטיפול ב-L-Arg מחליש הן פגיעה כלייתית והן יתר לחץ דם בחולדות ובצאצאים שלסוכרתיחולדות. לאחר מתן L-Arg, רמות לחץ הדם ותגובתיות כלי הדם חוזרות לנורמה [9], והדלקת מופחתת הן בפלזמה והן בכליות [10]. חוץ מזה, L-Arg ממלא תפקיד חשוב בהגנה על הלבלב מפני עקה חמצונית והוא גורם ידוע להפרשת אינסולין [11, 12]. מחברים רבים אף משערים את תפקידו בוויסות הגלוקוז לאחר הארוחה, על ידי גירוי הפרשת אינסולין ופפטיד דמוי גלוקגון -1 (GLP-1), הורמון מעי הממלא תפקיד חשוב בוויסות התיאבון [13] . לבסוף, נתונים זמינים כיום מוכיחים שתוסף אוראלי עם L-Arg יכול להשפיע על תפקודי כלי דם בתיווך אנדותל [14-16].

עד כה, ידוע היטב כי האנדותל אינו רק שכבת כיסוי של דופן כלי הדם, אלא איבר דינמי בעל פונקציות הורמונליות אוטוקריניות ופאראקריניות, המסוגל לפעול באופן פעיל עם לויקוציטים וטסיות דם. בסך הכל, האנדותל מסוגל לייצר הן השפעות פריאטליות, על ידי ויסות טונוס כלי הדם ושיפוץ כלי הדם והשפעות הלומינליות, על ידי מווסת המוסטזיס ועל ידי אינטראקציה עם לויקוציטים. כל הפונקציות הללו מבוצעות הודות לשפע של מתווכים מולקולריים המסונתזים ומשוחררים על ידי תאי אנדותל. בין אלה, להרחבת כלי הדם, כמו NO או פרוסטגלנדינים, יש גם תכונות אנטי-תרומבוטיות, אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-אתרוגניות, בעוד שמכווצות כלי דם כמו אנדותלין מובילות להשפעות הפוכות.
בתרחיש זה, מעכב סינתאז החנקן האנדוגני (eNOS) NG, NG,dimethyl-L-arginine (ADMA) זכה לעניין כסמן פוטנציאלי לתפקוד לקוי של האנדותל בקורלציה חיובית עם גורמי סיכון לטרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם (CVD) מגוון רחב של נסיבות [17-19]. ADMA, יחד עם דימתיל-ארגינין (SDMA) הסימטרי הסטריאואיזומר הלא-פעיל שלו ומונו-מתיל ארגינין (MMA), מסונתז לאחר תרגום מתילציה של L-Arg על ידי מתיל-טרנספראזות של חלבון ארגינין (PRMTs), והוא מתחרה במקדם NO L-Arg, ובכך מגביל את ייצור NO [20, 21]. בעוד ש-SDMA מסולק לחלוטין על ידי פינוי כליות, ADMA מקוטלל לראשונה לציטרולין על ידי דימתילארגינין דימתילאמינוהידרולאז (DDAH), המתבטא בכבד, בלבלב, בכליות ובאנדותל, לפני שהוא מופרש בשתן, והוא יכול להיחשב כמעכב ה-eNOS השולט. (איור 1) [20].

לבסוף, תפקיד מפתח בסיבוכים ארוכי הטווח של חולים עםסוכרתמופעלת על ידי היפרגליקמיה, האחראית ללחץ חמצוני, אשר בתורו מעדיף חמצון וגליקציית חלבון לא אנזימטי, בפרט של ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL), המייצר תוצרי סופי של גליקציה מתקדמים (AGEs). כתוצאה מכך, האנדותל מאבד את התכונות האנטי-תרומבוטיות שלו, וכתוצאה מכך הידבקות וחדירת מונוציטים ולאתרוגנזה מוקדמת. מעניין, נראה שהנזק החמצוני כבר משפיע על המיקרו-סירקולציה ברמת האנדותל עוד לפני שמתפתחת מאקרו אנגיופתיה, מה שמספק דוגמה לרצף פתולוגי. השינוי הבולט ביותר הוא עיבוי של קרום הבסיס, אשר, בטווח הארוך, עלול להוביל לאובדן של כלי מיקרו ולגיזום. ניאווסקולריזציה זו מחמירה בסופו של דבר את האטרוגנזה בכלי דם גדולים יותר, ככל הנראה באמצעות מנגנון הכרוך גם במחזור היפוקסיה-איסכמיה המשפיעה על vasa vasorum [22].
המחקר הנוכחי נועד להעריך את ההשפעות של תוספי תזונה על סמנים ביוכימיים שלדַלַקתִיולחץ חמצוני, תפקוד לקוי של האנדותל ושליטה גליקמית בחולים עםסוכרת. ליתר דיוק, המחקר התמקד בתוסף התזונה Flebotrofifine®, המיוצר על ידי Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, איטליה) כדי לחקור אם אינטגרציה תזונתית עם מיקרו-נוטריינטים יכולה להיות תוספת מועילה לטיפול המסורתי בחולי סוכרת לשיפור הפרופיל הקרדיווסקולרי שלהם.

2. חומרים ושיטות

2.1. ללמוד עיצוב.

105 חולים עםסוכרתבהתייחס לסוכרתמרכז היחידה לאנדוקרינולוגיה של בית החולים האוניברסיטאי מג'ורה דלה קאריטה (נוברה, איטליה) נרשמו והתבקשו ליטול מנה יומית של תוסף התזונה Flebotrofifine® במשך שלושה חודשים רצופים. Flebotrofifine® זמין כאבקה מסיסה ומכיל L-Arg, דיוסמין מיקרוני, טרוקסרוטין, הספרידין ותמציות צמחים, כולל אלו מדומדמניות שחורות ו- Centella Asiatica (טבלה 1). L-Arg ידוע בפעילותו מרחיבה כלי דם, בעוד שדיוסמין, טרוקסרוטין והספרידין שייכים למשפחת הפלבנואידים ומפעילים פונקציות נוגדות חמצון, אנטי-אפופטוטיות, אנטי דלקתיות ומגוונות כלי דם [4]. בנוסף, תפקידם בוויסות חילוף החומרים של גלוקוז על ידי השפעה על ספיגתו ואחסונו ותנגודת אינסולין היקפית תואר על ידי מספר מחקרים in vivo [23-25]. דומדמניות שחורות ידועות כמשפרות את הניקוז הלימפתי ופועלות כנוגד חמצון [26], בעוד ש- Centella Asiatica מכילה טריטרפנואידים גליקוזידיים המסוגלים לווסת את ייצור NO וקולגן ויש לה תכונות נוגדות חמצון, אנטי אפופטוטיות ואנטי דלקתיות [27].

לאחר קבלת תיאור מלא של פרויקט המחקר, כל המשתתפים נתנו הסכמה מדעת בכתב להירשם למחקר, לעקוב אחר ההתערבות המתוכננת ולהופיע בכל פגישה שנקבעה כך שהסכמתם תיחשב תקפה לכל משך הזמן של המחקר. כל הנהלים אושרו על ידי הוועדות האתיות האיטלקיות (שם המחקר: FLEBO: CE 23/16) על פי הצהרת הלסינקי.
קריטריוני ההכללה היו אבחנה של סוג 1 או סוג 2סוכרתוגיל בין 40 ל-85. קריטריוני ההדרה היו מחלת כבד חריפה וכרונית ואי ספיקת כליות.
מעקב אחר עמידה בתוספי תזונה הודות לפגישות קבועות עם הנבדקים שנרשמו כל 3 שבועות. במהלך הפגישות הללו, סופקה כמות מספקת של Flebo trofifine® למשך 21 הימים הבאים.
דגימות דם נאספו בתחילת הטיפול, לאחר שלושה חודשי טיפול וחודש לאחר השעייתו. בכל נקודת זמן הוערכו פרמטרים המטולוגיים וביוכימיים, תוך התמקדות ספציפיתדַלַקתִימתח, תפקוד לקוי של האנדותל ושליטה גליקמית, עבור סך של 54 אנליטים שנבדקו.

נעשה שימוש במחקר חד-זרועי להערכת יעילות Flebotrofifine® עקב הקושי הרב שנתקל בגיוס קבוצת ביקורת בריאה הדומה לגיל ומין. עם זאת, הנתונים שהתקבלו לאחר שלושה חודשים של תוספת Flebo trofifine® הושוו הן לנתונים בזמן אפס והן לאלו שהתקבלו לאחר חודש אחד של שטיפת Flebotrofifine®.

2.2. מאפיינים דמוגרפיים וקליניים של משתתפי המחקר.

133 נושאים עםסוכרתהסכים בתחילה להשתתף. עם זאת, 8 מהם לא הופיעו בפגישה הראשונה, כך שהנבדקים שנרשמו היו 125. מתוכם, 20 אבדו למעקב, בסך הכל 28 חולים מתחילת המחקר, עם שיעור נשירה. של 21.1 אחוזים. מספר החולים שהשלימו את כל המחקר היה לפיכך 105.
מבין 105 הנבדקים שנרשמו, 65 היו גברים (61.9 אחוזים), ו-40 היו נשים (38.1 אחוזים). הגיל הממוצע בהתחשב בשתי הקטגוריות היה 59.1 (59.6 לגברים, 58.5 לנשים). ל-11 חולים היה DM מסוג 1 (10.5 אחוזים), בעוד שלרוב (94) אבחנה של DM מסוג 2 (89.5 אחוז). לגבי טיפול תרופתי, 46 נבדקים נטלו רק תרופות היפוגליקמיות דרך הפה (43.8 אחוז), 27 היו בטיפול חלופי אינסולין (25.7 אחוז), 25 קיבלו טיפול משולב (23.8 אחוז), ושבעה עברו טיפול דיאטטי בלבד (6.7 אחוז). .

2.3. ניתוח סמנים ביולוגיים.

מדידות מעבדה בוצעו במעבדה לביוכימיה קלינית, המחלקה למדעי הבריאות, אוניברסיטת Amedeo Avogadro של מזרח פיימונטה, נוברה, איטליה. סמני דם דלקתיים, חמצוניים והפרעות בתפקוד האנדותל הוערכו לפני הטיפול ופעמיים לאחר מכן, כמתואר לעיל.

חלבון C-תגובתי ברגישות גבוהה (hs-CRP), כולסטרול, טריגליצרידים, ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL), ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL), אפוליפופרוטאין A (ApoA), ApoB ו-GPT/ALT נבדקו בפלזמה שעברה הפרין. על ADVIA® 1800 Clinical Chemistry System או ADVIA® Chemistry XPT System (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, גרמניה). Hs-CRP נבדק באמצעות שיטה אימונוטורבידימטרית המותאמת עם חלקיקי לטקס [28]. טריגליצרידים, כולסטרול, HDL ו-LDL נמדדו בשיטה אימונו-אנזימטית עם תגובת טרינדר קולורימטרית סופית [29, 30]. עבור ApoA ו-ApoB, נעשה שימוש בשיטה אימונוטורבידימטרית משופרת של פוליאתילן גליקול (PEG-) [31]. ALT נקבע באמצעות תגובה אנזימטית קינטית, כפי שתואר על ידי Bergmeyer et al. [32].
L-Arg ו-ADMA נותחו על ידי הטמעת פרוטוקול חדש המבוסס על טכניקת כרומטוגרפיה נוזלית/ספקטרומטריית מסה טנדם (HPLC-MS/MS) [33-35], באמצעות פרוצדורה ידנית הכוללת משקעי חלבון על ידי הוספת אתנול, ואחריו שלב אידוי עם חנקן. השארית הופקה ל-butyl ester עם n-butanol ו-HCl (איסטריפיקציה של פישר) ב-65 מעלות צלזיוס למשך 15 דקות, ולאחר מכן התאדה מחדש עם חנקן והורכבה מחדש עם תערובת של פאזה ניידת ומתנול. הניתוח בוצע באמצעות טכניקת HPLC-MS/MS עם דילול איזוטופי על ידי מערכת Agi lent 1290 Infinity II LC וספקטרומטר המסה Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, ארה"ב). תנאי ההפרדה היו בגלידת שיפוע (HCOONH4/HCOOOH במים כפאזה ניידת A ו-HCOOH באצטוניטריל כפאזה ניידת ב') עם עמודת פאזה הפוכה וניטור תגובה מרובה.

רמות ויטמין A ו-קרוטן הוערכו לאחר מיצוי נוזל-נוזל עם הקסאן ולאחר מכן הזרקה ב-HPLC וניתוח בתנאים איזוקרטיים באמצעות פאזה ניידת (אצטוניטריל/דיכלורומתאן/מתנול) עם זיהוי UV ב-460 ננומטר. מערכת ה-HPLC בשימוש הייתה מערכת Agilent 1260 Infinity II LC, המצוידת בגלאי מערך דיודות (Agilent, Santa Clara, CA, ארה"ב) [36].

כדי לבדוק את הפלבנואידים הכלולים ב- Flebotrofifine®, יושמה שיטה אנליטית חדשה באמצעות טכניקת HPLC ואחריה ספקטרומטריית מסה [37]. הספרידין, דיוסמין ורוטין עוברים חילוף חומרים לאגליקון על ידי חיידקי מעיים, המפרידים אותם מהקונוס הדו-סוכר-גלי שלהם, נספגים בצורה זו ומופרשים כנגזרות גלוקורוניות בשתן. כתוצאה מכך, ריכוזי הדם של האגליקונים hesperetin, diosmetin ו- quercetin הוערכו, בהתאמה. דגימות סרום נותחו עם ובלי הידרוליזה, והאחרון בוצע באופן אנזימטי, באמצעות Helix pomatia glucuronidase ודגירה ב-55 מעלות צלזיוס למשך 30 דקות, או באמצעות הוספת KOH עם דגירה ב-70 מעלות צלזיוס למשך 30 דקות, כדי למנוע התערבות אפשרית של פלבנולים בגלוקורונידאז בשימוש. לאחר הידרוליזה, התמיסה הובאה ל-pH של 2.5 כדי לאפשר מיצוי פלבונול בממס אורגני עם HCl. לאחר הוספת מתיל-טרט-בוטיל-אתר וצנטריפוגה, הסופרנטנט התאדה עם חנקן. השאריות שוחזרו עם מתנול ומים ונותחו על ידי מערכת Agilent 1290 Infinity II LC וספקטרומטר המסה Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, ארה"ב). עם זאת, לא ניתן היה ליישם פרוטוקול חדש לכימות טרוקסרוטין מכיוון שהשיטות המתוארות בספרות מציעות שיטה ייעודית שלא הייתה ריאלית במעבדה שלנו [38, 39].

לבסוף, בוצעה ספירת דם מלאה (כולל כדוריות דם אדומות, לויקוציטים, ספירת דיפרנציאלית לויקוציטים וטסיות דם) על דם מלא ב-K2-אתילנדיאמין-טטרה-אצטית (EDTA) נוגד קרישה במערכת ההמטולוגיה XN-2000™ (Sysmex Corporation, קובי, יפן). המוגלובין מסוכר (HbA1c) נמדד בדם מלא EDTA על ידי תוכנית ARIANT™ II System HbA1c (מעבדות BioRad, הרקולס, קליפורניה, ארה"ב). מסיבות ארגוניות, לא ניתן היה למדוד את התגובה הגליקמית לאחר הארוחה ב-2 שעות, בהחלט מרכיב המעניין את המחקר.

2.4. ניתוח סטטיסטי.

ניתוח סטטיסטי בוצע על כל הפרמטרים ההמטולוגיים והביוכימיים שהוערכו בשלוש נקודות זמן שונות באמצעות התוכנה האנליטית SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). ההתפלגות הנורמלית של משתנים רציפים הוערכה באמצעות מבחנים qq, Kolmogorov-Smirnov, ו-Shapiro-Wilk, וכל המשתנים הרציפים הוצגו כממוצע וסטיית תקן (SD). המאפיינים הקליניים של המשתתפים ופרמטרי המעבדה שלהם הושוו באמצעות בדיקות Chi-Square ו-ANOVA הדו-זנבתיות עבור משתנים קטגוריים ומשתנים מתמשכים, בהתאמה. ניתוח מתאם בוצע באמצעות מקדם המתאם של ספירמן ומקדם הפרמטרי של פירסון, כאשר מתאים. מובהקות סטטיסטית חושבה עם מבחן Mann–Witney הלא פרמטרי, תוך שימוש בערך p <>

3. תוצאות

צריכת Flebotrofifine® במשך שלושה חודשים רצופים לא שינתה את הפיצוי המטבולי הגליקמי של המטופלים שנרשמו, כפי שאושר על ידי ערכי HbA1c בתחילת המחקר ולאחר 3 חודשים של תוספת תזונה (7.26 אחוז לעומת 7.15 אחוז, בהתאמה). HbA1c נמדד במקום גליקמיה, לא רק משום שזוהי הבדיקה האידיאלית לניטור הבקרה הגליקמית של חולי סוכרת, אלא גם משום שהיא אפשרה להעריך את ריכוז הגלוקוז בפלזמה שלהם במהלך שלושת חודשי המעקב עם אנליזה סופית אחת. פרמטרי המעבדה שנמדדו בכל נקודת זמן מוצגים בטבלה 2. ההבדלים שזוהו לאחר שלושה חודשים של תוספת Flebotrofifine® וחודש לאחר הפסקת הטיפול בהשוואה לקו הבסיס מודגשים, כאשר הם מובהקים סטטיסטית, מדווחים על הפרמטרים הסטטיסטיים שחושבו, כולל ה-p- ערך. ניתן למצוא הצגה גרפית של אותן תוצאות משמעותיות באיור 2. רמות L-Arg עלו באופן משמעותי לאחר שלוש

4. דיון

עיקר הספרות המדעית על הפתופיזיולוגיה של סיבוכים קרדיווסקולריים בסוכרת התמקדה בתפקוד לקוי של האנדותל של כלי הדם כתנועות הראשוניות שלסוכרתיוסקולופתיה [40, 41]. בתחילה נחשב האנדותל ככיסוי מגן בלבד של דופן כלי הדם כרקמה רב-גונית בעלת פיזיולוגיה מורכבת הממלאת תפקידי מפתח בהומאוסטזיס בדם, החל מדינמיקת זרימת הדם ועד לוויסות הקרישה והדלקת, ועם השלכה אפשרית. במחלות כלי דם.

מספר גדל והולך של נתונים מדעיים מראים כי מחסור במיקרו-נוטריינטים יכול לתרום לתפקוד לקוי של האנדותל, אשר ניתן לשפר על ידי מתן ממוקד של חומרים אלה [42, 43]. בין המיקרו-נוטריינטים הקיימים בתוספי תזונה ועשויים להיות שימושיים לשמירה על טרופיזם מיקרו-וסקולרי ולמניעת תפקוד לקוי של האנדותל, תמציות L-Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin ותמציות Centella Asiatica, הכלולים בתוסף התזונה Flebotrofifine® שנחשב במחקר זה, מעניינים במיוחד.

הנתונים שלנו מראים כיצד השימוש היומיומי בתוסף התזונה Flebotrofifine® יכול להיחשב כאסטרטגיה תקפה עבור תוסף L-Arg שכן רמות חומצת האמינו בפלזמה גבוהות יותר מבחינה סטטיסטית לאחר שלושה חודשים של צריכת Flebotrofifine®. החשש הראשוני העיקרי היה האפשרות של L Arg להפוך לגלוקוז, עם השפעה שלילית אפשרית על חילוף החומרים של גלוקוז בקטגוריית חולים שכבר חווה חוסר ויסות בשליטה הגליקמית. עם זאת, ערכי HbA1c שנצפו לפני ואחרי הטיפול ב-Flebotrofifine® הוכיחו שהעלייה ברמת L-Arg בפלזמה לא שינתה את הפיצוי הגליקמי בחולים עם סוכרת [44]. מכיוון ש-L-Arg הוא מבשר לסינתזה של NO, המחסור בו קובע ייצור מופחת של NO, מה שמאיים על השפעות ההגנה שלו על האנדותל השלם. אכן, NO הוא מתווך בכל מקום הפועל במוח כמוליך עצבי, מווסת את התגובה החיסונית של המארח ומתפקד כמולקולה אנטי-אטרוגנית אנדוגנית במערכת הלב וכלי הדם [45, 46]. ויסות חילוף החומרים של NO חשוב במיוחד ב-DM גם מכיוון שהוכח שההפעלה של eNOS נמצאת תחת שליטה באינסולין [47, 48]. השימוש היומיומי ב- Flebotrofifine הפחית גם את יחס ADMA/L Arg, אם כי לא באופן משמעותי, על ידי אפנון ההשפעה של ADMA, מעכב תחרותי של המרת L-Arg ל-NO על ידי eNOS. אפילו מחקרים קודמים הבחינו שתוסף L-Arg משחזר את יחס ADMA/L-Arg לרמות נורמליות ובכך מנרמל את תפקוד האנדותל [49].

לרוע המזל, ניתוח HPLC-MS/MS של פלבנואידים לא הצליח למדוד את ריכוז הפלזמה שלהם. הדבר נובע ככל הנראה מחילוף החומרים המהיר מאוד של מולקולות אלו, אשר מסולקות בשתן כמטבוליטים גלוקורוניים כבר 12 שעות לאחר נטילתן. היבט זה, יחד עם כמות נמוכה של פללבונואידים ב- Flebotrofifine® (פחות מ-1 גרם), מצביעים על כך שרמות הסרום של דיוסמטין, הספרטין וקוורצטין אינן ניתנות לזיהוי יותר 24 שעות לאחר צריכתם כאשר בוצעה בדיקת הדם השנייה, אפילו לאחר תוספת קבועה במשך שלושה חודשים רצופים. במובן זה, כדאי לבצע מחקרים פרמקוקינטיים כדי לחקור טוב יותר את הפינוי והשונות של ריכוז הפלבנואידים עם הזמן. לרוע המזל, לא ניתן היה למדוד רמות NO בפלזמה וסמנים אחרים של נזק אנדותל כגון גורם קרישה VIII (FVIII), פקטור פון וילברנד (vWF) וטונוס כלי דם.

היישום היומיומי של הדיאטה עם Flebotrofifine® בחולי סוכרת הוביל לעלייה משמעותית של - רמות קרוטן בפלזמה, נוגד חמצון טבעי חשוב, מבשר של ויטמין A, חיוני להבטחת תפקוד תקין של מחזור הדם, העצבים, השלד והשלד. מערכות חיסון. לעומת זאת, רמות נמוכות בפלזמה של -קרוטן נקשרו לסיכון קרדיווסקולרי גבוה יותר ושיעור תמותה גבוה יותר [50]. יתרה מכך, נצפתה ירידה מובהקת סטטיסטית ברמות הדם של ApoB ויחס ApoB/ApoA לאחר תוספת תזונה עם Flebo trofifine® [51]. יחס ApoB/ApoA נחשב כיום למנבא טוב יותר לתפקוד לקוי של האנדותל, אתרוגנזה וסיכון קרדיווסקולרי בהשוואה לכולסטרול וטריגליצרידים, במיוחד בנבדקים עם פרופיל שומנים תקין או כמעט תקין [51, 52].
חשוב לציין כי רמות הפלזמה של טריגליצרידים, כולסטרול כולל, כולסטרול LDL וכולסטרול HDL נותרו ללא שינוי לאחר שלושה חודשים של צריכת Flebotrofifine®. לכן, במקום להשפיע על פרופיל השומנים על ידי שינוי ריכוז השומנים בפלזמה, נראה שהתוסף Flebotrofifine® משפיע על הרכב הליפופרוטאין, במיוחד על ידי העדפת הביטוי של פנוטיפ ליפופרוטאין אנטי-אטרוגני [53].

בהתאם לכך, השימוש בתוסף המסוגל להעלות את רמות הפלזמה של L-Arg ו-קרוטן ולשפר את מאזן השומנים בו זמנית יכול להיות שימושי בחולי סוכרת, החשופים לסיכון גבוה לפתח CVD בטווח הארוך. . עם זאת, מכיוון שרמות L-Arg ו-Carotene ירדו משמעותית כבר חודש לאחר הפסקת הטיפול, נראה שתוסף תזונה זה צריך להיות קבוע ולאורך זמן, כדי להבטיח רמה קבועה המסוגלת להבטיח את יעילות תכונותיו.
לבסוף, היישום היומיומי של הדיאטה עם Flebo trofifine® בחולי סוכרת הוביל להפחתה משמעותית במספר הלויקוציטים וטסיות הדם, אם כי לא מספיק כדי לחשוף את הנבדק לזיהומים או לסיכון לדימום, בהתאמה. טסיות הדם ממלאות תפקיד מפתח באטיולוגיה והתקדמות של מחלות טרשת עורקים, כשהן מסוגלות לקיים אינטראקציה עם תאי אנדותל וליקוציטים, הן על ידי מגע מתווך קולטן והן על ידי שחרור של מולקולות שנוצרו מראש או שסונתזו לאחרונה עם מגוון עצום של פונקציות, כולל פרו- השפעות דלקתיות וכימוקטיות. התהליך שנוצר לאחרונה של דלקת פקקת יכול אפוא לספק חלק נוסף לפאזל המורכב של אתרוגזיס [54-56]. לכן, הפחתת מספר טסיות הדם במחזור עלול להוביל בעקיפין לירידה בסיכון קרדיווסקולרי.

באופן דומה, WBCs מעורבים בתגובות דלקתיות ובאינטראקציה מתמדת עם האנדותל הן במצבים פיזיולוגיים והן במצבים פתולוגיים, מה שתורם לאבולוציה של תפקוד לקוי של האנדותל ושל הרובד האטרוגני. לכן, היישום היומיומי של הדיאטה עם Flebotrofifine® יכול להפעיל אפקט אנטי דלקתי, להגן על חולים עם סוכרת מפני נזק חמצוני ודלקת בדופן כלי הדם הודות לאפנון ישיר של התגובה הדלקתית.

לסיכום, התוצאות שלנו מראות שהשימוש היומיומי ב- Flebotrofifine® יכול להיחשב כתוסף תקף של ארגינין, המבשר של NO, הבסיסי במניעת תפקוד לקוי של האנדותל. יתרה מכך, נראה כי צריכה קבועה של L Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin ותמציות צמחים משפרת את הפרופיל נוגד החמצון והאנטיטרומבוטי של חולים שנרשמו.

לכן, Flebotrofifine® יכול להוות תמיכה שימושית לטיפול המסורתי למניעת סיבוכים ארוכי טווח של סוכרת; למרות שכדי לאשש את המסקנות הללו, יש צורך במחקרים אחרים כדי להעריך סמנים אחרים של נזק אנדותל, כגון NO, prostacyclin (PGI2), תרומבוקסן A2 (TXA2), פקטור VIII (FVIII), פקטור פון וילברנד (vWF), וטונוס כלי הדם. .

זמינות נתונים

הנתונים המעובדים התומכים במחקר תצפיתי זה נדונים בטקסט וסוכמו בטבלאות המוצגות בכתב היד בצורה ברורה ורציונלית. המחברים חושבים שהנתונים הגולמיים המקוריים אינם מספקים מידע נוסף למה שנדון.

ניגוד עניינים

המחברים מצהירים כי אין ניגוד עניינים בנוגע לפרסום מאמר זה.

מרקו בגנאטי, 1 קיארה פוריצ'לי, 1,2 ג'וליה באוסה, 1 מתאו בזיל, 1 ברברה גריגולו,
1 Flavia Prodam,3 Umberto Dianzani,1,2 Giorgio Bellomo,2 and Roberta Rolla 1,21 SCDU Clinical Chemistry Laboratory, Maggiore della Carità University Hospital, Novara, איטליה
2 המחלקה למדעי הבריאות, אוניברסיטת אמדאו אבוגדרו במזרח פיימונטה, נוברה, איטליה
3 SCDU אנדוקרינולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי Maggiore della Carità-המחלקה לרפואה מתרגמת, אוניברסיטת אמדאו אבוגדרו של מזרח פיימונטה, נוברה, איטליה
יש להפנות התכתבות לקיארה פוריצ'לי; 20032501@studenti.uniupo.it התקבל ב-12 באוגוסט 2021; מתוקן ב-6 בנובמבר 2021; התקבל ב-16 בנובמבר 2021; פורסם ב-2 בדצמבר 2021 עורך אקדמי: עאטף מ.אל עטר
זכויות יוצרים © 2021 Marco Bagnati et al. זהו מאמר בגישה פתוחה המופץ תחת רישיון הייחוס של Creative Commons, המאפשר שימוש, הפצה ושכפול ללא הגבלה בכל מדיום, בתנאי שהיצירה המקורית מצוטטת כהלכה.

הפניות

[1] אומדני תמותה ובריאות עולמית, תוחלת חיים וסיבות מובילות למוות ולנכות, ארגון הבריאות העולמי, 2021, https://www.who.int/data/gho/data/themes/ mortality-and-global-health -הערכות.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen, ו-PK Shireman, "מושגים נוכחיים בתפקוד מיקרו-וסקולרי סוכרתי", Journal of American Podiatric Medical Association, vol. 96, לא. 3, עמ' 245–252, 2006.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis, et al., "מטבוליזם ותזונה של ארגינין בגדילה, בריאות ומחלה," חומצות אמינו, כרך. 37, לא. 1, עמ' 153–168, 2009.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu וחב', "פלבנואידים הדרים כפיטוכימיקלים מבטיחים המכוונים לסוכרת וסיבוכים נלווים: סקירה שיטתית של מחקרים חוץ-גופיים ואינבו", Nutrients, vol. 12, לא. 10, עמ' 2907–2932, 2020.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron, and JM Lavoie, "השפעה של עיכוב גלוקונאוגנזה על הפרשת אינסולין הנגרמת על ידי ארגינין," Physiology & Behavior, vol. 57, לא. 4, עמ' 797–802, 1995.

[6] A. Lass, A. Suessenbacher, G. Wölkart, B. Mayer, and F. Brunner, "ראיות פונקציונליות ואנליטיות לניקוי רדיקלי חמצן על ידי L-arginine," Molecular Pharmacology, vol. 61, לא. 5, עמ' 1081–1088, 2002.

[7] P. Tripathi ו-MK Misra, "התפקיד הטיפולי של L-arginine על מערכת ניקוי רדיקלים חופשיים במחלות לב איסכמיות", Indian Journal of Biochemistry & Biophysics, vol. 46, לא. 6, עמ' 498–502, 2009.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti, וחב', "השפעות מועילות של טיפול אוראלי בארגינין ארוך טווח נוסף לתוכנית אימון דיאטה היפוקלורית ופעילות גופנית בחולי סוכרת מסוג 2 שמנים ועמידים לאינסולין, " אמריקן כתב עת לפיזיולוגיה-אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, כרך 2. 291, מס'. 5, עמ' E906– E912, 2006.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti, et al., "השפעת L-arginine על לחץ הדם, תחמוצת חנקן כלי דם ומורפומטריה של הכליות בצאצאים מאמהות סוכרתיות," Pediatric Research, vol. 62, לא. 2, עמ' 145–150, 2007.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal, וחב', "סביבה דלקתית כסמן מוקדם של פגיעה בכליות בצאצאים של חולדות מאמהות סוכרתיות," European Journal of Pharmacology, vol. 689, מס' 1-3, עמ' 233–240, 2012.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, PIH de Bitten court, C. Murphy, ו-P. Newsholme, "L-Arginine חיוני לשלמות תפקודית של תאי הלבלב, מטבוליזם והגנה מפני אתגר דלקתי." Journal of Endocrinology, vol. 211, מס. 1, עמ' 87–97, 2011.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks, ו-FM Ashcroft, "תחבורה ארגינין אלקטרוגני מתווך צימוד גירוי-הפרשה בתאי בטא לבלב של עכברים," The Journal of Physiology, vol. 499, מס'. 3, עמ' 625–635, 1997.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith, et al., "Oral L arginine מגרה הפרשת GLP-1 לשיפור סבילות לגלוקוז בעכברים זכרים," Endocrinology, vol. 154, מס'. 11, עמ' 3978–3983, 2013.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski, et al., "יעילות ובטיחות של L-arginine אוראלי באוטם שריר הלב חריף. תוצאות של טייס ARAMI רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו משפט", קרדיולוגיה פולסקה, כרך 2. 62, עמ' 421–427, 2005.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass, et al., "טיפול L-arginine באוטם שריר הלב: האינטראקציה של כלי הדם עם הגיל באוטם שריר הלב (VINTAGE MI) ניסוי קליני אקראי," Journal of American Medical Association, vol. . 295, לא. 1, עמ' 58–64, 2006.

[16] NN Abumrad and A. Barbul, "Arginine therapy for Acute Myocardial Infarction," Journal of American Medical Association, vol. 295, לא. 18, עמ' 2135–2139, 2006.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen, et al., "Asymmetric dimethylarginine and cardiovascular risk: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של 22 מחקרים פרוספקטיביים," Journal of American Heart Association, vol. 4, לא. 6, מאמר e001833, 2015.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke, et al., "Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis," Circulation, vol. 99, לא. 9, עמ' 1141–1146, 1999.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori, et al., "האם ריכוז דימתילארגינין אסימטרי (Adma) בפלזמה מנבא דליות בוושט בחולים עם שחמת?," Clinical Laboratory, vol. 60, לא. 5, עמ' 791–798, 2014.

[20] P. Vallance and J. Leiper, "Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine: dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway," Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, vol. 24, לא. 6, עמ' 1023–1030, 2004.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto, et al., "Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase," British Journal of Pharmacology, vol. 119, מס'. 8, עמ' 1533–1540, 1996.

[22] G. Orasanu ו-J. Plutzky, "הרצף הפתולוגי של מחלת כלי דם סוכרתית," Journal of American College of Cardiology, vol. 53, לא. 5, עמ' S35–S42, 2009.

[23] AM מחמוד, OM אחמד, MB Ashour, ו-A. Abdel Moneim, "השפעות נוגדות סוכרת In vivo ומבחנה של פלבנואידים הדרים; מחקר על מנגנון הפעולה", בינלאומי

כתב עת לסוכרת במדינות מתפתחות, כרך. 35, לא. 3, עמ' 250–263, 2015.

[24] סי'-ג. Hsu, M. Lin, J.-T. צ'נג ומ. וו, "דיוסמין, חומר תזונתי להדרים, מפעיל קולטנים של אימידאזולין כדי להקל על רמת הסוכר והשומנים בדם בסוג 1-כמו חולדות סוכרתיות," Nutrients, vol. 9, לא. 7, עמ'. 684, 2017.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang, וחב', "השפעות היפוגליקמיות והיפוליפידמיות של neohesperidin שמקורן ב-Citrus aurantium L. ב-KK-Aymice סוכרתי," Food & Function, vol. 6, לא. 3, עמ' 878–886, 2015.

[26] M. Staszowska-Karkut ו-M. Materska, "הרכב פנולי, תכולת מינרלים ופעילויות ביולוגיות מועילות של תמציות עלים מדומדמניות שחורות (Ribes nigrum l.), פטל (Rubus idaeus) ו-Aronia (Aronia melanocarpa)," חומרים מזינים, כרך. 12, לא. 2, עמ'. 463, 2020.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu et al., "Therapeutic potential of Centella Asiatica and its triterpenes: a review," Frontiers in Pharmacology, vol. 11, מאמר 568032, 2020.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama, and H. Kohno, "פיתוח של מגיב לטקס בעל רגישות גבוהה לזיהוי חלבון C-reactive", Journal of Immunological Methods, vol. 373, מס'. 1-2, עמ' 63–66, 2011.

[29] P. Trinder, "קביעת גלוקוז בדם באמצעות מערכת אוקסידאז פרוקסידאז עם כרומוגן שאינו מסרטן," Journal of Clinical Pathology, vol. 22, לא. 2, עמ' 158–161, 1969.

[30] P. Fossati ו-L. Prencipe, "טריגליצרידים בסרום נקבעים קולורימטרית עם אנזים המייצר מי חמצן," Clinical Chemistry, vol. 28, לא. 10, עמ' 2077–2080, 1982.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu, ו-BM Slavin, "מבחני אימונו-טורבידימטריים עבור אפוליפופרוטאין בסרום A1 ו-B באמצעות מנתח צנטריפוגלי של Cobas Bio," Journal of Clinical Pathology, vol. 41, לא. 4, עמ' 471–474, 1988.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder, and R. Rej, "הוועדה המדעית של הפדרציה הבינלאומית לכימיה קלינית (IFCC), מדור אנליטי: המלצה מאושרת (1985) על שיטות IFCC למדידת ריכוז קטליטי של אנזימים. חלק 3. שיטת IFCC עבור alanine aminotransferase (L-alanine: 2-oxoglutarate aminotransferase, EC 2.6.1.2)," Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 24, לא. 7, עמ' 481–495, 1986.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze, ו-RH Böger, "שיטת ספקטרומטריית המונים כרומטוגרפית נוזלית לניתוח של דימתילארגינין א-סימטרי בפלזמה אנושית," כימיה קלינית. , כרך . 51, לא. 7, עמ' 1268–1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha ban, K. Abou-Aisha, and HA Elgabarty, "Assessment of serum levels of asymmetric dimethylarginine, symmetric dimethylarginine and dimethylarginine l-arginine במחלת עורקים כליליים," Biomarkers, vol. 15, לא. 8, עמ' 746–752, 2010.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage, and L. Aldámiz-Echevarría, "כימות של ארגינין ונגזרותיו המתילתיות בילדים בריאים על ידי ספקטרומטריית כרומטוגרפיה נוזלית-טנדמית מסה", Journal of Chromatography Science, vol. 53, לא. 5, עמ' 787–792, 2015.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg, and H. Rabl, "השפעת נוגדי חמצון על שינוי חמצוני של LDL", Annals of Medicine, vol. 23, לא. 5, עמ' 573–581, 1991.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas, and I. Niopas, "קביעה בו-זמנית של הפלבנואידים אגליקונים דיוסמטין והספרטין בפלזמה ובשתן אנושיים על ידי שיטת GC/MS מאומתת: הפחתה מטבולית in vivo של דיוסמטין להספרטין," Biomedical כרומטוגרפיה, כרך. 23, לא. 2, עמ' 124–131, 2009.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava, ו-A. Tripathi, "פיתוח שיטות אנליטיות ואימות לבדיקת דיוסמין והספרידין בצורת מינון משולבת של טבליות על ידי RP-HPLC," International Journal of Pharmacy & Life Sciences, vol. 4, עמ' 2834–2839, 2013.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang, וחב', "קביעת troxerutin בפלזמה של ארנבת על ידי LC-ESI-MS ויישומה במחקר פרמקוקינטי," Latin American Journal of Pharmacy, vol. 30, עמ' 613–618, 2011.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano, ו-F. Martelli, "Nitric Oxide, Oxidative Stress, and Interplay in Diabetic Endothelial Disfunctional Disfunctional Diabetic Endothelial Disfunction," Biomed Research International, vol. 2014, לא. 2014, מזהה מאמר 193095, 2014.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy, et al., "Conundrum of the pathogenesis of diabetes cardiomyopathy: תפקיד של תפקוד לקוי של אנדותל כלי הדם, מיני חמצן תגובתיים ומיטוכונדריה," Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 386, מס'. 1-2, עמ' 233–249, 2014.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty, et al., "Biomarkers of nutrition for development-folate review," The Journal of Nutrition, vol. 145, לא. 7, עמ' 1636S–1680S, 2015.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval, ו-PE Wisch Meyer, "השפעות של חומרים פרמקונטריינטים על תפקוד לקוי של תאי ומיקרו-סירקולציה במחלות קריטיות," Current Opinion in Anesthesiology, vol. 22, לא. 2, עמ' 177–183, 2009.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic, וחב', "הפרשת אינסולין מגורה על ידי ארגינין והמטבוליטים שלו-אורניתין תלויה ב-G i2," American Journal of Physiology. אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, כרך. 307, מס'. 9, עמ' E800–E812, 2014.

[45] JP Cooke, "התפקיד המרכזי של תחמוצת החנקן לבריאות כלי הדם", The Canadian Journal of Cardiology, vol. 20, עמ' 7B–15B, 2004.

[46] יחסי ציבור מאיירס, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams, ו-JL Parker, "שחרור של EDRF ו-NO באבי העורקים מבולבלים ex vivo: עיכוב על ידי אנדוטוקסמיה של E. coli in vivo," American Journal of Physiology- פיזיולוגיה של הלב והמחזוריות, כרך 2. 268, מס'. 3, עמ' H955–H961, 1995.

[47] R. Muniyappa ו-MJ Quon, "פעולת אינסולין ועמידות לאינסולין באנדותל כלי דם," Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 10, לא. 4, עמ' 523–530, 2007.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani, ו-MJ Quon, "פעולות מולקולריות ופיזיולוגיות של אינסולין הקשורות לייצור של תחמוצת חנקן באנדותל כלי הדם," Current Diabetes Reports, vol. 3, לא. 4, עמ' 279–288, 2003.

[49] RH Böger, "The pharmacodynamics of L-arginine," The Journal of Nutrition, vol. 137, מס'. 6, עמ' 1650S–1655S, 2007.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen, and S. Kurl, "סרום-קרוטן והסיכון למוות לבבי פתאומי אצל גברים: מחקר מעקב מבוסס אוכלוסיה," טרשת עורקים, כרך 2. 226, מס'. 1, עמ' 172–177, 2013.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar, and E. Steiner, "Apolipoprotein B גבוה, Apolipoprotein AI נמוך ושיפור בחיזוי של אוטם קטלני בשריר הלב (מחקר AMORIS): מחקר פרוספקטיבי," Lancet, vol. 358, מס'. 9298, עמ' 2026–2033, 2001.

[52] G. Walldius, AH Aastveit, and I. Jungner, "Stroke mortality and the apo B/apo AI ratio: results of the AMORIS Prospective study," Journal of Internal Medicine, vol. 259, מס'. 3, עמ' 259-266, 2006.

[53] RM Krauss, "פנוטיפ ליפופרוטאינים אתרוגניים ואינטראקציות בין גנים לתזונה", The Journal of Nutrition, כרך 2. 131, מס'. 2, עמ' 340S–343S, 2001.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen, and K. Ley, "Tlatelet chemokines in vascular disease," Arteriosclerosis, thrombosis and Vascular Biology, vol. 28, לא. 11, עמ' 1920–1927, 2008.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier, et al., "Thrombo inflammation in cardiovascular disease: an expert consensus conference from the third Maastricht Consensus Conference on Thrombosis," Thrombosis and Haemostasis, vol. 120, לא. 4, עמ' 538–564, 2020.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni, et al., "טסיות דם: משפיעים "רב-ברירה" בתגובה החיסונית והשלכתם בתהליך הדלקתי של COVID-19, International Journal of Laboratory. המטולוגיה, כרך. 43, לא. 5, עמ' 895–906, 2021.