הבדלי מין בהשמנת יתר, מטבוליזם של שומנים ודלקות: תפקיד לכרומוזומי המין?

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue

תַקצִיר

רקע כללי: מִיןההבדלים בהשמנה ובמחלות קשורות מבוססים היטב. הורמוני הגונדה הם גורם מכריע של אלהמִיןהבדלים. עם זאת, הבדלים בין המינים בגודל הגוף ובהרכבו ניכרים לפני החשיפה להורמונים הגונדאליים, מה שמספק עדות לתרומות בלתי תלויות בגונדאליות המיוחסות למשלים כרומוזומי המין XX או XY. מחקרים גנטיים בקנה מידה גדול חשפו הבדלים בין גברים לנקבה בארכיטקטורה הגנטית של כמות רקמת השומן וההפצה האנטומית. עם זאת, מחקרים אלה הזניחו בדרך כלל את כרומוזומי X ו-Y.

היקף הסקירה: כאן אנו דנים כיצדמִיןמשלים כרומוזומים עלול להשפיע על השמנת יתר, רמות שומנים ודלקת. חריגות בכרומוזומי מין אנושיים כמו תסמונת קלינפלטר (XXY), כמו גם דגמי עכברים עם שינויים מהונדסים במִיןמשלים לכרומוזומים, תומכים בתפקיד חשוב לכרומוזומי מין בהשמנה ובחילוף חומרים. בפרט, מוד העכברים Four Core Genotypes המורכב מעכברי XX עם שחלות או אשכים, ועכברי XY עם שחלה או שנבדקו חשפו השפעה של מינון כרומוזום X על שומן, היפרליפידמיה ודלקת ללא קשר לבלוטות זכר או נקבה. . מנגנונים עשויים לכלול ביטוי משופר של גנים שנמלטים מהשבתת כרומוזום X.

מסקנות עיקריות: למרות שהן נחקרות פחות טוב מהשפעות הורמוני הגונדה,מִיןכרומוזומים מפעילים השפעות עצמאיות ואינטראקטיביות על שומן, חילוף חומרים שומנים ודלקת. בפרט, נוכחותם של שני כרומוזומי X נקשרה לעלייה בשומן ודיסליפידמיה בדגמי עכברים ובגברים XXY. הביטוי המוגבר של גנים שנמלטים מהשבתת כרומוזום X עשוי לתרום, אך נדרשת עבודה נוספת.

מילות מפתחגנטיקה; הורמוני גונדאלי; רקמת שומן;מִיןחריגות בכרומוזומים; השבתת כרומוזום X; דגמי עכברים

למה משמש cistanche: לשפר את המיניות

1. דימופיזם מיני במחלה

המחקר שלמִיןההבדלים בפיזיולוגיה תפסו אחיזה בכל הנוגע להבנת ההבדלים בין גברים/נשים ברגישות למחלות. נשים סובלות לעתים קרובות יותר מגברים ממחלות אוטואימוניות (למשל, זאבת אדמנתית מערכתית, סקלרודרמה, תסמונת סיוגרן), כמו גם אוסטאופורוזיס, מחלת אלצהיימר ודיכאון קליני [1e6]. אוטיזם מתרחש בשיעורים גבוהים יותר אצל בנים מאשר אצל בנות, והבדלים בין המינים נצפים גם במחלות נוירולוגיות כמו מחלת פרקינסון וסכיזופרניה, אם להזכיר כמה [7e9]. במחלות לב וכלי דם ושבץ מוחי קיימים הבדלים בין המינים בגיל ההתפרצות, פתולוגיית המחלה ותמותה [10].

כמהמִיןהבדלים במחלות אנושיות קשורים ישירות למובדלמִיןמשלים כרומוזומים אצל נשים (XX) וזכרים (XY). זכרים סובלים יותר ממחלות הקשורות ל-X כגון עיוורון צבעים, ניוון שרירים דושן והמופיליה. נשים עשויות להיות מוגנות (או לחוות חומרה מוחלשת של) הפרעות רצסיביות אלה מכיוון שיש להן שני כרומוזומי X [11]. השבתה אקראית של כרומוזום X אחד בתאי נקבה במהלך התפתחות מוקדמת משתיקה את כרומוזום ה-X הנושא גן מוטנטי בכמחצית מהתאים הנשיים, ומאפשרת ביטוי בלעדי של גן פראי באותם תאים. דוגמה קיצונית להשפעה של גנוטיפ XX לעומת XY על חומרת המחלה בתסמונת רט, הנובעת ממוטציה בגן MECP2 על כרומוזום X. נקבות הסובלים ממוטציות רט חוות ליקויים נוירו-התפתחותיים מתקדמים המובילים לפגיעה בלמידה, בתקשורת, בקואורדינציה ובתפקודי מוח אחרים. לעומת זאת, זכרים עם מוטציות MECP2 מתים בדרך כלל ברחם או בינקות [12].

כאן נדון כיצדמִיןהשלמה של כרומוזומים עשויה להשפיע על גורמים העומדים בבסיס ההפרעות המטבוליות כגון השמנת יתר, דיסליפידמיה ודלקת. ידוע היטב שלהורמונים הגונדאליים יש השפעות חזקות על אחסון שומן ועל רגישות למחלות קשורות כגון מחלות לב וכלי דם וסוכרת מסוג 2 [13]. מכיוון שבדרך כלל נמצאות בלוטות בלוטות נשיות יחד עם כרומוזומי XX, וגונדות זכריות עם כרומוזומי XY, התפקידים העצמאיים של הורמוני הגונדהמִיןכרומוזומים לא זכו להערכה. עם זאת, חריגות בכרומוזומי המין האנושי כגון תסמונת קלינפלטר (XXY) ותסמונת טרנר (XO), כמו גם מודלים של עכברים עם שינויים מהונדסים בהשלמה של כרומוזומי המין, תומכים בתפקיד חשוב לכרומוזומי המין בהשמנה ובמטבוליזם.

2. הבדלים מיניים בשומן ובהשמנה של בני אדם

רקמת השומן משמשת כמחסן יעיל לאחסון אנרגיה. יש לו גם תפקידים פעילים בספיגת חומצות שומן מליפופרוטאינים במחזור הדם המיוצרים בתגובה לארוחה ובשחרור מוסדר של חומצות שומן לשימוש על ידי רקמות אחרות בין הארוחות או במהלך פעילות גופנית. ישנם הבדלים מרכזיים בין זכרים ונקבות בהתפלגות רקמת השומן, כאשר גברים צוברים כמויות גדולות יותר של רקמת שומן קרביים ולנשים בדרך כלל הצטברות שומן גדולה יותר במאגרים תת עוריים (גלוטאליים הירך) [14,15]. פיזור שומן ספציפי למין מושפע ממספר גורמים, כולל תזונה ומצב הורמונלי [16]. תורם אחד למִיןהטיה בפיזור רקמת השומן עשויה להיות קצב הספיגה הישירה של חומצות שומן ברקמות, תהליך המתרחש ללא תלות בליפופרוטאין ליפאז (האנזים האחראי לשחרור חומצות שומן מליפופרוטאינים). ספיגת חומצות שומן ישירה גבוהה יותר במאגר הירך של העכוז בנשים ובמחסן הבטן אצל גברים [17].

גם מסת השומן הכללית וגם הצטברות השומן הקרביים קשורים מאוד להתפתחות מחלות לב וכלי דם, שבץ מוחי, יתר לחץ דם ותנגודת לאינסולין [15,18,19]. מדידות סטנדרטיות להצטברות שומן בבני אדם כוללות אינדקס מסת גוף (משקל כפונקציה של גובה), המשקף שומן בכל הגוף, ויחס מותניים לירכיים, המספק אינדיקציה לפיזור השומן, כאשר מדידת המותניים היא פרוקסי עבור שומן קרביים ומדידת הירך עבור שומן גלוטאלי [19]. מחקרים זרעיים שבוצעו בשנות ה-80 סיפקו עדות לכך שלשומן הכולל, כמו גם למסת השומן התת עורית, יש תורשה של כ-30 אחוזים [20]. הערכה זו אוששה על ידי מחקר משנת 1990 בתאומים זכרים קווקזיים שהראה תורשה של 31 אחוז ביחס מותניים לירכיים, בעוד שמחקר חדש יותר מבוסס אוכלוסיה העריך את התורשה של אותה תכונה ב-39 אחוזים [21,22]. כמה הערכות מצביעות על כך שהתורשה של פיזור השומן גדולה יותר בנשים מאשר בגברים [19]. חלוקת השומן והתורשה נבדלים גם הם בין קבוצות אתניות [23,24]. גישה אחת לזיהוי הגנים התורמיםמִיןההבדלים בהצטברות והפצה של רקמת השומן הם מחקרי אסוציאציות גנום-רחביות (GWAS) בקבוצות אנושיות גדולות. גישה זו מקלידת וריאנטים גנטיים על פני הגנום ומתאם את התרחשותם עם תכונה לזיהוי לוקוסים הקשורים. GWAS שבוצע במאות אלפי אנשים זיהו יותר מ-100 לוקוסים גנטיים שמכילים וריאנטים גנטיים נפוצים המשפיעים על שומן [25e27]. חשוב לציין, לפחות 17 לוקוסים הקשורים לאינדקס מסת הגוף זוהו גם ב-GWAS עבור סוכרת מסוג 2 [25].

ניתוח של נתוני GWAS מצטברים גילה ארכיטקטורה גנטית מובהקת עבור לוקוסים המשפיעים על שומן אצל זכרים ונקבות. לדוגמה, מטה-אנליזה של יותר מ-50 מחקרי GWAS עם יחס מותניים לירכיים (מותאם לשומן הכולל) בלמעלה מ-200,000 אנשים זיהו 49 לוקוסים, 20 מהם הראומִיןהשפעות ספציפיות, כאשר ל-19 מהן יש השפעות חזקות יותר בנשים [28]. לוקוסים אלה מייצגים משאב עשיר לזיהוי של גורמים גנטיים המטיבים למין להרכב הגוף ולהפצת השומן, אם כי, נכון לעכשיו, הלוקוסים הללו ביחד מהווים רק כמה אחוזים מהשונות הגנטית בשומן. נותרה עבודה רבה לעשות, כולל זיהוי הווריאציות הסיבתיות בכל מוקד ומנגנון הפעולה שלהן להשפעה על שומן. יש לציין, ניתוחים אלה לא לקחו בחשבון לוקוסים על כרומוזומי X או Y, מה שהותירו פער בידע שלנו לגבי האופן שבו וריאציות גנטיות על X ו-Y עשויות לתרום לנצפומִיןהבדלים בשומן. הסעיפים הבאים מתארים מחקרים מחוץ ל-GWAS שהודיעו על תפקידם של כרומוזומי X ו-Y בשומן ומחלות מטבוליות.

תמצית cistanche tuboloza

3. הבדלים בין המינים בהרחבת רקמות השומן

הוצע כי אדיפוציטים במאגרי עצם הירך (ובמחסנים תת עוריים אחרים) מעניקים בריאות מטבולית טובה יותר בגלל היכולת להתרחב כדי לאגור יותר שומן על ידי גיוס אדיפוציטים חדשים [16,29,30]. בעבר חשבו שעכברים זכרים מראים התרחבות גדולה יותר של מסת השומן הנגרמת על ידי תזונה (במאגרים קרביים ותת עוריים) מאשר נקבות, וזה נובע בחלקו מההשפעות שלמִיןהורמונים [31e33]. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה מדגים כי בעכברי C57BL/6J, המִיןההבדלים בעלייה במשקל הנגרמת על ידי דיאטה תלויים מאוד בגיל העכברים כשהם ניזונים מתזונה עתירת שומן. בעכברים צעירים (בני 6 שבועות), האכלה בתזונה עתירת שומן במשך 3 חודשים הובילה לעלייה גדולה יותר במשקל אצל זכרים מאשר בנקבות. עם זאת, בעכברים בוגרים (בני 31 שבועות), המגמה התהפכה, והנקבות עלו במשקל גבוה יותר באופן משמעותי בתגובה לתזונה עתירת שומן [34].

תורם פוטנציאלי אחד למִיןהבדלים בהתרחבות רקמת השומן היא מספר תאי קדם האדיפוציטים (תאי גזע פלוריפוטנטיים שעשויים להתמיין לאדיפוציטים, כונדרוציטים או אוסטאובלסטים) במאגרי שומן עכבריים או תת עוריים. בדיאטה דלת שומן, לעכברי C57BL/6J לנקבות יש יותר תאי קדם שומן מאשר לזכרים בכריות השומן הגונדאליות (הקרביות) והמפשעתיות (תת עוריות) [35e 37]. כאשר האכילו דיאטה עתירת שומן (45 אחוז קלוריות כשומן), עכברים נקבות הראו תאי קדם אדיפוציטים מוגברים ושומן שומן בוגר בשומן הגונדאלי, אך זכרים לא הגדילו את תאי השומן הבוגרים בכרית השומן הגונדאלית [36]. מחקרים אחרים, שהפעילו תיוג דופק או מעקב אחר שושלת כדי לעקוב אחר גורלם של תאי אדיפוציטים מתרבים, הסיקו כי שומן הגונדאלי של גברים מפגין היפרפלזיה בתגובה לתזונה עתירת שומן, בעוד שנקבות מפגינות היפרפלזיה של אדיפוציטים הן במאגרי שומן הגונדאליים והן בתת עוריים [ 38,39]. המִיןדפוסים ספציפיים התהפכו על ידי כריתת שחלות בעכברים נקבות, או מתן אסטרוגן בעכברים זכרים, מה שמצביע על תפקיד להורמונים הגונדאליים [37]. מחקרים אלו הוכחו כבעלי ערך, אך נדרשים מחקרים נוספים על גיוס אדיפוציטים ותחלופה במאגרי שומן משני המינים כדי להבהיר פערים בין מחקרים שהשתמשו במתודולוגיות שונות וכדי לספק פרטים נוספים.

4. השפעות גונדאליות וכרומוזומליות על השומן

להורמונים הגונדאליים יש השפעות משמעותיות על אגירת שומן ומחלות נלוות, כפי שמעידה השוואות של נשים לפני גיל המעבר ואחרי גיל המעבר. לאחר גיל המעבר והפחתה ברמות האסטרוגן וההורמונים הגונדאליים האחרים, נשים בדרך כלל חוות אגירת שומן מוגברת במחסני הבטן, והופעה מוגברת של מחלות לב וכלי דם, היפרליפידמיה, תנגודת לאינסולין ויתר לחץ דם [14,40e43]. עם זאת, הפחתה קצרת טווח ברמות האסטרוגן (4 שבועות) לא הובילה לשינוי באחסון השומן, למרות שהשפיעה על רמות הטריגליצרידים במחזור לאחר הארוחה [44]. לעומת זאת, דיכוי לטווח קצר (4 שבועות) של רמות טסטוסטרון בגברים הוביל לאחסון מוגבר של חומצות שומן שמקורן בארוחה במאגר השומן הירך של העכוז [45]. ההשפעות של הורמוני הגונדה על התפתחות מאגרי שומן ומטבוליזם מושפעות ככל הנראה ממשתנים רבים, כולל רמות הורמונים ורמות קולטני אסטרוגן ואנדרוגן [46].

מעבר לתפקידים המבוססים של ההורמונים הגונדאליים, צבירת ראיות תומכת בתפקיד מפתח עבורמִיןכרומוזומים בקביעת הבדלי המינים בשומן. נוכחותם של כרומוזומי XX בנקבות וכרומוזומי XY בזכרים קובעת את התפתחות השחלות או האשכים, בהתאמה [47]. באופן ספציפי, הגן SRY (אזור קובע המין Y) הקיים על כרומוזום Y מקודד לגורם שעתוק שמתחיל התפתחות אשכים בעוברי XY, ולאחר מכן פיתוח של הורמוני אשכים. חוסר בגן SRY בעובר (עקב כרומוזומי XX או מחיקה של הגן SRY) מוביל להתפתחות שחלות וייצור הורמונים שחלתיים.מִיןהבדלים בהרכב הגוף ניכרים לפני החשיפה להורמונים הגונדאליים. לדוגמה, במהלך ההתפתחות העוברית של בני אדם ועכברים, עוברים זכרים מראים גודל גדול יותר מאשר עוברים נקבות אפילו לפני התמיינות הגונדאלית [48,49]. ילדים ממשיכים להפגין הבדלים בין המינים במשקל הגוף בלידה, כאשר תינוקות זכרים שוקלים בדרך כלל יותר מתינוקות, בין השאר בשל אורך גוף גדול יותר והיקף ראש גדול יותר [50]. הבדלים בין גברים לנקבה בגובה, במשקל, במסה רזה ובמסת השומן הכוללת בגוף נמשכים בילדות, לפני גיל ההתבגרות [51].

גישה אחת לחקר ההשפעות שלמִיןמשלים לכרומוזומים נועד להעריך שומן ותכונות קשורות אצל אנשים עם תסמונת קלינפלטר (XXY) או תסמונת טרנר (XO). תסמונת קלינפלטר היא השכיחה ביותרמִיןהפרעת כרומוזומים, המופיעה בכ-1 מתוך 660 לידות, ומהווה גורם שכיח לאי פוריות והיפוגונדיזם בגברים [52]. גברים אלה מופיעים בדרך כלל עם habitus של eunuchoid, אשכים קטנים, hypogonadotropic hypogonadism ועקרות [53]. אנשים עם קלינפלטר הוכחו כבעלי שכיחות גבוהה יותר של כמעט פי חמישה לפתח תסמונת מטבולית [54], המוגדרת כהתרחשות של לפחות שלושה מהדברים הבאים: השמנת יתר בטנית, עלייה ברמות הגלוקוז בצום, עלייה ברמות הטריגליצרידים, מופחתת רמות ליפופרוטאין בצפיפות, ויתר לחץ דם [55]. לגברים XXY יש גם סיכון מוגבר לתנגודת לאינסולין ולסוכרת מסוג 2 [56,57]. יתכן שהסיכון המוגבר לתסמונת מטבולית ולתנגודת לאינסולין אצל אנשים XXY הוא משני להשמנה בטנית מוגברת, אשר, בתורה, עשויה לנבוע מהיפוגונדיזם ורמות טסטוסטרון נמוכות בגברים XXY [54,56,58]. חשוב לציין, מחקרים על בנים XXY לפני גיל ההתבגרות (גיל ממוצע < 11)="" זיהו="" עלייה="" במסת="" השומן="" בגוף="" ו/או="" בהיקף="" המותניים="" לפני="" השפעה="" של="" שינוי="" ברמות="" הורמון="" הגונדאלי="" בגיל="" ההתבגרות="" [59,60].="" זה="" מצביע="" על="" כך="" שהמשלים="" של="" כרומוזומי="" המין="" xxy="" עצמו="" עשוי="" להשפיע="" על="" שומן="" ותכונות="" מטבוליות="">

תסמונת טרנר (TS) היא הפרעה השכיחה ביותר בכרומוזומי המין המשפיעה על נשים, עם שכיחות של 1 מתוך 2500e3000 לידות חי (8). נשים TS מאופיינות בקומה נמוכה, צוואר עם קורות ואינפנטיליזם מיני עם דיסגנזה של הגונדה [61,62]. לנשים עם TS יש גם מומי לב מולדים, שעלולים לגרום להן למחלות לב המתפתחות ללא תלות בגורמים מטבוליים [63]. רלוונטי למחלה מטבולית, נשים XO הפחיתו באופן דרמטי את רמות ההורמון הגונדאלי [64]. מכיוון שאסטרוגנים ופרוגסטינים בנשים רגילות לפני גיל המעבר מעניקים הגנה מפני השמנת יתר בטנית ותנגודת לאינסולין ומקדמים אחסון שומן ברפידות השומן הירך של העכוז [40], הרמות הנמוכות של הורמונים אלו עשויות לטשטש את ההשפעות הישירות של המשלים כרומוזום XO על חילוף החומרים. בהתאם לרמות נמוכות של הורמון גונדאלי, לנשים עם TS יש עלייה של פי ארבע בסיכון לסוכרת מסוג 2 ועלייה של פי שלושה בתמותה הכוללת [65]. תפקיד פוטנציאלי לתכנות עוברי מוקדם הוצע לתרום להפרעות מטבוליות בנשים TS, מה שעולה בקנה אחד עם משקל לידה נמוך ומשקל גוף גבוה בחיים הבוגרים [66]. נתונים אחרים מראים תפקיד למספר כרומוזומי המין, כמתואר להלן.

ההשפעה המבלבלת של רמות הורמון גונדאלי חריגות בנשים XO מקשה להגיע למסקנות לגבי השפעת המשלים של כרומוזומי המין על הומאוסטזיס מטבולי אצל אנשים אלה. מנקודת מבט ניסיונית, יהיה זה חשוב להשוות את ההשפעות של כרומוזום X בודד בנשים עם TS לאנשים עם שני כרומוזומי X על רקע של הורמוני גונדאלי נמוכים באופן דומה. המצב האחרון מוערך ב-XX נשים עם אי ספיקה שחלתית ראשונית (POI) ורמות הורמון גונדאלי נמוכות תואמות. השוואה של פרופילי שומנים בנשים עם TS ו-POI (תואמות גיל ומסת גוף) שבועיים לאחר הפסקת הטיפול החלופי באסטרוגן הראתה שלנשים TS יש פרופיל שומנים אתרוגני יותר [67]. מכיוון שגם נשים TS ו-POI הפחיתו את תרומת ההורמון הגונדאלי בהשוואה לנשים רגילות והותאמו לאורח חיים ולהרכב הגוף, החוקרים שיערו כי ניתן לייחס כמה השפעות מטבוליות בנשים TS לשינוי במינון כרומוזום X [57,67]. עם זאת, חשוב להכיר בכך שהשוואות בין TS ו-POI נותרות מבולבלות בגלל העובדה שלפרטי TS יש התפתחות חריגה והפרעת הורמון השחלה לאורך כל חייהן, בעוד שנשים POI הן נורמליות במהלך ההתפתחות ומושפעות רק בשלב מאוחר יותר בחיים. .

חריגות נוספות בכרומוזומי המין המתרחשות בבני אדם כוללות תסמונת Swyer ותסמונת טריפל X. תסמונת Swyer, הידועה גם בשם XY gonadal dysgenesis היא הפרעה נדירה של התפתחות מינית שבה 46, XY אנשים סובלים מפגיעה בהתפתחות רקמת הגונדה [68]. אנשים אלו מופיעים חיצונית כנקבות אך אינם מצליחים לפתח שחלות פונקציונליות ואינן עוברות התבגרות אלא אם כן מטופלות בטיפול הורמונלי. מצב זה יכול לנבוע ממוטציות בגן SRY (שחושבים שהם עומדים בבסיס 10e20 אחוז מהמקרים) או מוטציות בגנים אחרים [68]. תסמונת ה- Triple X (47, XXX) מאופיינת בהצגה משתנה של פנוטיפים כמו קומה גבוהה, הפרעות קוגניטיביות והתנהגותיות ובעיות שיניים [69]. נכון לעכשיו, לא דווח על מחקרים עם גודל מדגם נאות של תסמונות Swyer או XXX לניתוח ההשפעות של מצבים אלה על שומן או תכונות מטבוליות קשורות. יש לציין שבתאי XO, XX ו-XXX, נטרול כרומוזום X משתיק את רוב הגנים על כולם מלבד כרומוזום X בודד. התרחשות חריגות גם בתסמונות טרנר (XO) וגם בתסמונת XXX תומכת בדעה כי מינון כרומוזום X חשוב, למרות תהליך השבתת כל ה-X פרט לאחד. סיבות אפשריות לחשיבות שיש בדיוק שני כרומוזומי X נדון בסעיפים 5 ו-8.

היתרון של תמצית cistanche tubolosa: טיפול במחלות כליה

5. תפקיד למינון כרומוזום XX בהבדלים בין המינים בשומן

מחקרים סופיים של שינויים מטבוליים בגברים XXY ונשים XO נפגעו בשל היעדר קבוצות ביקורת מתאימות בעלות רמות הורמון גונדאליות דומות, בשל כוח סטטיסטי מוגבל עקב קבוצות קטנות, וכן בשל הטרוגניות בין פרטים בגורמים הגנטיים והסביבתיים המשפיעים על השמנת יתר. . השימוש במודלים של עכברים מאפשר להתגבר על חלק מהמגבלות הללו ולהעריך את התרומות היחסיות שלמִיןכרומוזומים והורמונים גונדאליים להבדלים בין המינים.

גישה מסורתית המשמשת במודלים של עכברים כדי לזהות את הסיבהמִיןההבדלים הם להעריך את פעולת הורמוני הגונדה לאחר גיל ההתבגרות [70]. עכברים נקבות וזכרים בוגרים עוברים גונדקטום ומוערכים כדי לגלות אם ההבדל בין המינים המקורי בוטל. אם כן, מתבצעת החלפה של הורמונים במשאבה מושתלת או בזריקה יומית ונצפה בעכברים כדי לקבוע אם ההבדל המין המקורי משוחזר. מחקרי המשך עשויים לכלול זיהוי של קולטן ההורמונים שמתווך את ההשפעה, מה שיכול להיעשות באמצעות עיכוב כימי או גנטי של תפקוד קולטן ההורמונים. עבור הבדלי מין המתרחשים לפני גיל ההתבגרות, או שאינם משתנים על ידי כריתת גונדקטומיה, ניתן לחקור את התפקיד של עליות הטסטוסטרון המתרחשות לפני או אחרי לידה. לצורך ביצועים משמעותיים ופרשנות של מחקרים המבצעים מניפולציות על הורמונים הגונדאליים, יש לקחת בחשבון גורמים רבים והם נסקרים במקומות אחרים [70]. אם הבדלים בהורמון הגונדאלי אינם יכולים להסביר באופן מלא הבדל בין המינים, יש לשקול את ההשפעה הפוטנציאלית של משלים כרומוזומי מין.

דגם עכבר שתוכנן במיוחד כדי לנתח את ההשפעות של הורמוני הגונדה, כמו גםמִיןכרומוזומים, הוא עכבר ארבעת הגנוטיפים (FCG). המודל כולל העברה של הגן Sry, המקדם את התפתחות האשכים, מכרומוזום Y לאוטוזום, כך שמין הגונדאלי יכול להיפרד באופן עצמאי מהשלמה של כרומוזומי המין [70,71]. מיקומו של הגן Sry על אוטוזום אינו משנה את רמות האנדרוגן לפני הלידה או הבוגר [72]. מחקרים שבוצעו עם עכברי FGC כוללים השוואה של ארבעה גנוטיפים, שמערבבים את המרכיבים הכרומוזומליים והגונדאליים של מין כדי ליצור XX עכברים עם שחלות או אשכים ועכברים XY עם או שחלות או אשכים (הכוונה, בהתאמה, החל מ-XX F, XX M, XY F ו-XY M). השוואה שניים על שתיים של ארבעת הגנוטיפים הללו מאפשרת זיהוי של השפעות המוכתבות על ידי סוג גונדאלי אומִיןסוג כרומוזום (איור 1). כדי לחסל את התרומה של הורמוני הגונדה במחזור, עכברי FCG נחקרים לעתים קרובות לאחר כריתת גונדקטומיה כמבוגרים.

שימוש במודל FCG, השפעות שלמִיןזוהה משלים כרומוזומים על מספר תכונות מטבוליות, כולל השמנת יתר, פרופיל שומנים בפלזמה, צריכת מזון ויתר לחץ דם [73e77]. בעכברי C57BL/6 FCG שעברו גונדקטומיה כמבוגרים כדי להסיר השפעות חריפות של הורמוני גונדאלי, עכברים עם כרומוזומי XX לעומת XY (ללא קשר לבלוטות זכר או נקבה הקיימות במקור) עלו במשקל מהר יותר עם דיאטת צ'או או עתירת שומן וצברו גוף גדול יותר שומן, במיוחד במאגר השומן התת עורי המפשעתי (איור 2) [73]. עלייה מוגברת במשקל בעכברים XX בהשוואה לעכברי XY קודמה, לפחות בחלקה, על ידי צריכת מזון מוגברת על ידי עכברי XX, במיוחד במהלך השלב הקל של המחזור הצירקדי [74]. כחיות לילה, עכברים צורכים כ-70 אחוז מהקלוריות שלהם בשלב החושך, והם נחים ומנשנשים (30 אחוז מסך הקלוריות) בשלב הבהיר. צריכת המזון המוגברת על ידי עכברי XX בשלב הקל נבעה מאכילה מקדימה שהחלה כ-1.5 שעות לפני עמיתיהם XY [74]. בנוסף להצטברות מוגברת של רקמת שומן, עכברי XX שניזונו בתזונה עתירת שומן במשך 16 שבועות פיתחו מצבים הקשורים להשמנה כגון כבד שומני, רמות גבוהות של כולסטרול בדם ורמות אינסולין גבוהות [73]. סביר להניח שההפרעות המטבוליות הללו הן משניות להצטברות השומן המוגברת בעכברי XX שניזונו בדיאטה עתירת שומן, מכיוון שהן אינן נראות בעכברים XX שניזונו מדיאטת צ'או.

נתונים מעכברי FCG הראו בבירור השפעה של XX בהשוואה לכרומוזומי XY על תחלואה הקשורה לשומן והשמנה. אך מחקרים אלו לבדם לא הבחינו בין השפעה של מינון כרומוזום X (שניים לעומת X אחד) או השפעה של נוכחות או היעדרו של כרומוזום Y. ניתוח של מודלים של עכברים עם גנוטיפים נוספים של כרומוזומי מין אפשרו לזהות את השפעת כרומוזומי המין הרלוונטית. על ידי שימוש בכרומוזום Y יוצא דופן עם כפילויות רצף באזור הפסאודואוטוזומלי (הידוע כמודל XY*, [71]), עכברים עם כרומוזומי XX, XY, XO ו-XXY הוערכו למשקל הגוף ולשומן. התוצאות הראו שנוכחותם של שני כרומוזומי X (עכברי XX ו-XXY) הובילה למשקל גוף/שומן גבוה יותר מאשר כרומוזום X אחד (XY ו-XO); לנוכחות כרומוזום Y לא הייתה השפעה (איור 2) [73].

גזע cistanche

6. השפעות כרומוזומי מין על רמות השומנים

מעבר לשומן,מִיןמשלים כרומוזומים בעכברים ובבני אדם משפיע על רמות השומנים בפלזמה. לרמות מוגברות של רמות הכולסטרול הכולל בפלסמה ושל תת-קבוצות ליפופרוטאין ספציפיות יש קשרים אפידמיולוגיים ידועים עם מחלות לב וכלי דם. ברמה הכללית, עליות בליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) והפחתות ברמות ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) קשורות לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם [78]. התוצאות הנוכחיות מצביעות על כך שמרכיבים ספציפיים של פרופיל השומנים מושפעים באופן עצמאי ממינון כרומוזום X, נוכחות של כרומוזום Y והורמונים גונדאליים; ההבדלים בין המינים שנצפו כנראה מורכבים מכל התרומות הללו. לדוגמה, נראה שהורמונים הגונדאליים מווסתים את חילוף החומרים של ליפופרוטאין, מכיוון שלנשים לפני גיל המעבר יש רמות גבוהות יותר של HDL ורמות LDL נמוכות יותר מגברים, ולאחר גיל המעבר, פרופילי הליפופרוטאין הופכים דומים יותר לגברים (נסקר ב-Ref. [18]). . עדויות להשפעות של כרומוזום Y מגיעות מההדגמה ששונות גנטיות בכרומוזום Y קשורות לפרופילי ליפופרוטאינים בגברים [79,80] ועכברים [81]. בנוסף, מחקרים עם מודל העכבר FCG חשפו השפעות של מינון כרומוזום X על רמות הכולסטרול HDL, בעוד להורמונים הגונדאליים היו השפעות על רמות הטריגליצרידים וחומצות השומן [18,77].

7. הבדלים בין המינים בדלקת ובאימונומטבוליזם

השמנת יתר היא מחלה דלקתית, והוכח בעכברים שזכרים ונקבות שונים בתגובה הדלקתית המתרחשת בהשמנה הנגרמת על ידי תזונה [82]. הבדלים בין המינים בתגובה הדלקתית המתעוררת על ידי תזונה עתירת שומן בעכברים כוללים חדירת רקמות שומן מוגברת עם מקרופאגים M1 (CD11cþ) בזכרים, אך מקרופאגים M2 (CD11ce) בנקבות ורמות מוגברות של ציטוקינים דלקתיים בזכרים בהשוואה לנקבות [ 83]. מחקרים על השתלת מח עצם הוכיחו שהתגובה הדלקתית התלויה במין קשורה לדימורפיזם מיני מהותי בתא בהרכב או בהפעלה של אוכלוסיות תאי גזע המטופואטיות [83].

מחלות אוטואימוניות הן מהחזקות ביותרמִין- מוטה מכל המחלות, ו-80 אחוז מהחולים האוטואימוניים הם נשים [84]. השמנת יתר היא גורם סיכון למחלות אוטו-דלקתיות ואוטואימוניות כולל זאבת אדמנתית מערכתית, סוכרת מסוג 1, דלקת מפרקים שגרונית ופסוריאזיס [85]. קשרים מכניסטיים סבירים בין השמנת יתר ותפקוד אוטואימוני כוללים שינויים תלויי מין ברמות האדיפוקינים המיוצרים על ידי אדיפוציטים (למשל, לפטין, רסיסטין, אדיפונקטין, ויספטין), וייצור ציטוקינים דלקתיים (למשל, גורם נמק גידול-a, אינטרלוקין{{ 7}}). גם הורמוני הגונדה וגם מינון כרומוזום X היו מעורבים בהטיה הנשית במחלה אוטואימונית [86]. בהתאם להשפעות ההורמונים הגונדאליים, הטיה מינית במחלה אוטואימונית בולטת יותר לאחר גיל ההתבגרות. אסטרוגנים ואנדרוגנים מפעילים השפעות ברורות על ייצור ציטוקינים והתמיינות תאי T. טסטוסטרון מדכא את התגובה החיסונית האדפטיבית והמולדת כאחד, בעוד אסטרוגן עשוי לקדם תגובות דלקתיות [87,88]. זוהתה אינטראקציה בין הרכב חיידקי המעי בגיל מוקדם ורמות ההורמונים הגונדאליים בסוכרת מסוג 1 בעכבר שאינו סכרתי [89]. במודל זה, החיידקים הקומנסליים במעיים העלו את רמות הטסטוסטרון בסרום אצל גברים, מה שהיה מגן מפני סוכרת מסוג 1. העברה של אוכלוסיות חיידקים במעיים מזכרים בוגרים לנקבות לא בוגרות הביאה לרמות גבוהות של טסטוסטרון, הפחתת דלקת באי הלבלב והגנה מפני סוכרת מסוג 1. השפעות אלו היו תלויות בפעילות קולטן אנדרוגן.

בנוסף להשפעות ההורמונים הגונדאליים על אוטואימוניות,מִיןסביר להניח כי משלים כרומוזומים משחק תפקיד. באמצעות מודל העכבר FCG כדי לחקור אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיוני (רלוונטי לטרשת נפוצה) וזאבת ספונטנית, המחלה הייתה חמורה יותר ב-XX בהשוואה לעכברים XY עם בלוטות בלוטות נשיות [90e92]. מחקרים על מתילציה של DNA העלו שהטבעה אימהית לעומת אבהית של גנים של כרומוזום X יכולה לתרום למִיןהבדלים בדלקת מוח חיסונית ניסיוני [93]. מינון הגן של כרומוזום Y היה מעורב גם במחלה אוטואימונית. לדוגמה, שונות גנטית טבעית במספר העותקים של גנים מרובי עותקים על כרומוזום Y קשורה לרגישות לדלקת אנצפלומיאליטיס אלרגית ניסיוני ולדלקת שריר הלב ניסיוני בעכבר [94]. מחקר זני עכבר כרומוזום Y קונסומיים (שמחזיקים בכרומוזום Y מזן עכבר מרומז אחד על רקע זן מרומזום אחר) גילה קשר בין מספר ההעתקים של שני גנים ספציפיים של כרומוזום Y לבין ביטוי גנים בתאי חיסון [94]. תפקידם של רצפי כרומוזומי Y כמווסת טרנס-פועל של ביטוי גנים עשוי לתרום לדימורפיזם המיני במחלה אוטואימונית. עם זאת, הפרשנות של ממצאים כאלה מורכבת. מצד אחד, הם יכולים להצביע על כך שכרומוזום Y עשוי להיות אחראי חלקית להענקת הבדלי המינים שנצפו ברגישות למחלה אוטואימונית. מצד שני, הוצע שביטוי גנים מכרומוזום Y פועל כ"מאזן" להשפעות של כרומוזום X. בהשקפה זו, ביטוי של גנים מכרומוזום Y הופך את הזכרים ליותר דומים לנקבות, כך ששינוי במינון הגן של כרומוזום Y עשוי להטות את האיזון ולהשפיע על הבדלי המינים במחלות אוטואימוניות ותכונות אחרות [95].

8. מנגנונים פוטנציאליים להשפעות כרומוזומי מין על מטבוליזם

ישנם מנגנונים מרובים שעשויים לעמוד בבסיס ההשפעות שלמִיןמשלים כרומוזומים על השמנת יתר, חילוף חומרים של שומנים, אוטואימוניות ותכונות אחרות. נוכחותם של כרומוזומי XX או XY משפיעה רבות על נתיב ההתפתחות ומגדירה הבדל לכל החיים בין המינים ברמות ההורמונים הגונדאליים. הן הורמוני הגונדה והן כרומוזומי המין משפיעים על ביטוי גנים, שככל הנראה עומד בבסיס הבדלים פנוטיפיים שנצפו בין זכרים ונקבות. מחקרים מוקדמים של ביטוי גנים בעכברים זכרים ונקבות מהצלבה גנטית של שני זנים מקרביים חשפו הבדלים בין זכר לנקבה בביטוי גנים ברקמת השומן, הכבד ושרירי השלד (אלפי גנים) וכן במוח (מאות גנים) [96]. מחקר זה סיפק גם ראיות לרגולציה העולמית של תת-קבוצות של הגנים שבאו לידי ביטוי באופן דיפרנציאלי בין הגניםהמינים. מחקר שנערך לאחר מכן באותה אוכלוסיית עכברים בין-קרובים חשף מתאמים בין רמות שומן ושומנים בגוף לבין מודולי ביטוי גנים ספציפיים למין ברקמות השומן ובכבד; רבים מהמודולים הוכחו כמוסדרים על ידי הורמונים גונדאליים [97]. מחקרים נוספים חשפו השפעות של הורמון גונדאלי על פרופילי תעתיק של מאגרי רקמות שומן תת עוריים וקרביים [31,36].

מודלים של עכברים חשפו גם את ההשפעות של כרומוזומי מין על ביטוי גנים. יש לציין, כרומוזומי מין משפיעים על הביטוי של מאות גנים אוטוזומליים וחלק מהשפעות אלו מווסתות על ידי נוכחות הגן הקובע אשכים, Sry [98e100]. MicroRNAs (miRNAs), המווסתים את רמות ביטוי הגנים על ידי אינטראקציה עם מיני mRNA ספציפיים כדי להגביר את השפלתם או להפריע לתרגום, מושפעים גם ממין. באמצעות מודל העכבר FCG כדי לנתח השפעות של מין גונדאלי וכרומוזומלי, פרופיל הביטוי הכולל של ה-miRNA הראה הטיה לביטוי גבוה יותר אצל זכר בהשוואה לרקמת שומן גונדאלית נשית [101]. הטיה זו נורמלה לאחר כריתת גונדקטומיה, מה שמעיד על תפקיד להזרמת הורמוני הגונדה בוויסות רמות ה-miRNA. בעכברים שניזונו מתזונה עתירת שומן, רמות ה-miRNA היו גבוהות יותר בעכברים עם XX לעומת כרומוזום XY. לפיכך, ישנה השפעה מורכבת של הורמונים גונדאליים וכרומוזומי מין על ביטוי ה-miRNA, וככל הנראה, על ה-mRNA המווסתים על ידי ה-miRNA הללו.

A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 רקמות ממאות גברים ונשים [103]. רוב הגנים שנמצאו עם הבדלים בין המינים ברמות הביטוי הציגו הבדלים אלה ברקמה אחת או בכמה רקמה [102]. לעומת זאת, ל-16 גנים של כרומוזום X היו הבדלים בין המינים על פני שש רקמות לפחות, מה שמצביע על השפעות נרחבות. מבין הרקמות שנמצאו בזכרים ובנקבות כאחד, ביטוי הגנים המובחן ביותר בין המינים התרחש ברקמת השד, עקבי עם הפיזיולוגיה והמבנה הדימורפי המינית של רקמת השד [102].

קל לדמיין כיצד הורמונים גונדאליים יכולים להשפיע על ביטוי גנים על פני הגנום, אך פחות אינטואיטיבי להבין כיצד הבדלים בהשלמה של כרומוזומי המין יכולים לשנות את הביטוי של גנים על אוטוזומים. נוכחותם של שני כרומוזומי X בתא מקנה תכונות ייחודיות שאינן קיימות בתא XY. בתאי XX, כרומוזום X אחד מושתק תעתוק בתאים מחוץ לקו הנבט כדי להפחית את הביטוי של רוב הגנים של כרומוזום X כך שרמות יהיו דומות בין תאי XX ו-XY. עם זאת, חלק מגנים של כרומוזום X "בורחים" מחוסר הפעלה ונשארים פעילים מבחינה תעתיק בשני כרומוזומי X בתאי XX. חשוב לציין, גנים שנמלטים מ-X אינאקטיבציה נשמרים במידה רבה בין בני אדם ועכבר [104e108].

הגנים של ה-X inactivation Escapee מציגים ביטוי מוגבר ברקמות מנשים בהשוואה לגברים, כולל ברקמות מטבוליות כמו רקמת שומן וכבד. פרופיל ביטוי בגברים ונשים עבור גן נמלט מכרומוזום X (KDM6A) מוצג באיור 3. הגן המקביל של העכבר (Kdm6a) מציג רמות ביטוי מוגברות ב-XX בהשוואה לעכברי XY FGC, מה שמראה שהאפקט הזה נקבע על פי המין משלים כרומוזומים ולא הורמונים גונדאליים (איור 3). ההערכה היא ש-3e6 אחוזים מהגנים של כרומוזום X של עכברים בורחים מהאי-אקטיבציה, ואותם גנים ועוד אחרים (כ-15 אחוזים מהגנים של כרומוזום X) נמלטים מהאי-אקטיבציה בבני אדם [104e108]. לחלק מהגנים של נמלט X יש גנים שותפים שנשמרו על כרומוזום Y, ובריחה מאינאקטיבציה עשויה לעזור לנרמל את הביטוי של גנים אלה בין תאי XX ו-XY. עם זאת, הרבה יותר גנים של כרומוזום X נמלטים מחוסר הפעלה מאשר יש להם שותפים בכרומוזום Y [107]. הגנים של נמלט X מקודדים לחלבונים שעשויים להשפיע על ביטוי גנים באופן נרחב, כולל אנזימים משנים היסטונים, חלבוני התחלת תרגום והליקסות RNA, אם להזכיר כמה. קיימים הבדלים גם בין תאי XX ו-XY עקב הטבעת הורה של המקור. הטבעה גנומית היא מתילציה תורשתית של DNA או היסטון באזורים ספציפיים של כרומוזומים שמובילה להשתקת תעתיק. טביעות נוצרות בקו הנבט של האם או האב ומועברות לצאצאים כך שהאלל מהורה אחד בלבד יבוא לידי ביטוי בצאצאים. תאי XX מקבלים כרומוזום X הן מהאב והן מהאם, בעוד שתא XY מקבל X אך ורק מהאם. לפיכך, רק תאי XX עוברים הטבעה אבהית של כרומוזום X, מה שיכול להוביל להבדלים בביטוי הגנים ב-XX בהשוואה לתאי XY. לדיון נרחב יותר במנגנונים אלה, הקורא מופנה לסקירות עדכניות מצוינות [47,71].

9. פרספקטיבות עתיד

אנו מציעים שלא נבין לגמרי היבטים רבים של חילוף החומרים עד שנבין את ההבדלים בין המינים בחילוף החומרים. זה כולל הבדלים בין נשים לגברים בסיכון ובהתפתחות להשמנה ובביטוי של תחלואה קשורה. הזיהוי של הבדלים אלו עשוי לחשוף כיצד מין אחד מוגן מתוצאות מחלה ספציפיות בהשוואה לאחר ולהציע אפשרויות מניעה וטיפול חדשות עבור שני המינים. גישות מחקר השוקלות את המרכיבים של השפעות הטיית מין, כולל הבדלים המוכתבים על ידי סוג הגונדה ועל ידי השלמה של כרומוזומי מין, יספקו את ההבנה המלאה ביותר. המחקר של מודלים של עכברים עם שילובי כרומוזומי מין ייחודיים ובני אדם עם וריאציות טבעיות של כרומוזומי מין כבר החלו לרמוז על השפעות חשובות של כרומוזומי מין על השמנת יתר, חילוף חומרים שומנים ודלקת. הבנה נוספת תדרוש בירור מלא יותר של ההבדלים המולקולריים הניתנים על ידי נוכחותם של משלי כרומוזום XX או XY. ההכרה הנוכחית במין כמשתנה ביולוגי חשוב שיש לקחת בחשבון במחקר [109e111] כנראה תספק מוטיבציה חדשה (ומבורכת) לדחוף את התחום קדימה.

השתמש בתוספי תזונה Cistanche כדי לשפר ביעילות את התפקוד המיני, לחץ כאן כדי לדעת פרטים נוספים

הפניות

[1]Voskuhl, R., 2011. הבדלי מין במחלות אוטואימוניות. ביולוגיה של הבדלי מין 2(1):1.

[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. הבדלי מין בתגובות חיסוניות. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.

[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. דימורפיזם מיני בחסינות מולדת. ביקורות קליניות באלרגיה ואימונולוגיה.

[4]אסוואט, KA, 2017. פערי מין באוסטיאופורוזיס. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.

[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. הבדלי מין במחלת אלצהיימר. חוות דעת נוכחית בפסיכיאטריה 31(2):133e139.

[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. פענוח הבדלי מין במערכת החיסון ודיכאון. גבולות בנוירואנדוקרינולוגיה.

[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. הבדלי מין בהפרעות בספקטרום האוטיסטי. חוות דעת נוכחית בנוירולוגיה 26(2):146e153.

[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. הבדלי מין במחלת פרקינסון: תכונות על תסמינים קליניים, טיפול תוצאה, הורמוני מין וגנטיקה. גבולות בנוירואנדוקרינולוגיה.

[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. מדוע הבדלי מין בסכיזופרניה? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.

[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. הבדלי מין ומגדר בבריאות. דוחות EMBO 13(7):596e603.

[11]Dobyns, W., 2006. דפוס ההורשה של תכונות X-linked אינו דומיננטי או רצסיבי, רק X-linked. Acta Paediatica 95(0):11e15.

[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. מוטציות MeCP2: התקדמות לקראת הבנה וטיפול בתסמונת רט. רפואת הגנום 9(1):17.

[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. תפקידם של אסטרוגנים בשליטה על איזון האנרגיה וההומאוסטזיס של גלוקוז. ביקורות אנדוקריניות 34(3):309e338.

[14] Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. הבדלי מין ברקמות השומן האנושיות והביולוגיה של צורת האגס. ביולוגיה של הבדלי מין 3(1):13.

[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. ביולוגיה של רקמת שומן בפלג הגוף העליון והתחתון מקשרת לפנוטיפים של כל הגוף. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.

[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. מנגנונים תאיים המניעים הבדלים בין המינים בביולוגיה של רקמת השומן ובצורת הגוף בבני אדם ובמודלים של עכברים. התקדמות ברפואה וביולוגיה ניסויית 1043:29e51.

[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. השפעות של זמינות מוגברת של חומצות שומן חופשיות על אחסון חומצות שומן ברקמות השומן בגברים. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.

[18]Link, JC, Reue, K., 2017. בסיס גנטי להבדלים בין המינים בהשמנה ובמטבוליזם של שומנים. סקירה שנתית של תזונה 37(1):225e245.

[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. דימורפיזמים מיניים בלוקוסים גנטיים הקשורים להפצת שומן בגוף. דוחות ביומדעים 37(1).

[20] Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. תורשה של כמות ופיזור השומן בגוף האדם. International Journal of Obesity 12(3):205e215.