הבדלים מבוססי מין בנוגדנים עצמיים בפלזמה לחלבונים של מערכת העצבים המרכזית אצל ותיקי מלחמת המפרץ לעומת בקרות בריאות ותסמיניות
Mar 22, 2022
איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 וקימברלי Sullivan 5,*
1 המחלקה לפרמקולוגיה וביולוגיה של סרטן, המרכז הרפואי של אוניברסיטת דיוק, דורהאם, NC 27710, ארה"ב;
2 המחלקה לנוירולוגיה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת בוסטון, בוסטון, MA 02118, ארה"ב;
3 המחלקה לביוסטטיסטיקה, בית הספר לבריאות הציבור של אוניברסיטת בוסטון, בוסטון, MA 02118, ארה"ב;
4 המחלקה לרפואה, בית הספר לרפואה של הרווארד, בוסטון, MA 02115, ארה"ב;
5 המחלקה לבריאות הסביבה, בית הספר לבריאות הציבור של אוניברסיטת בוסטון, בוסטון, MA 02118, ארה"ב;
6 Dr. Kiran C. Patel College of Osteopathic Medicine, Institute for Neuroimmune Medicine, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, USA;
7 המחלקה לאימונולוגיה, מרכז רפואי מיאמי VA, מיאמי, FL 33125, ארה"ב
תַקצִיר:
חיילים משוחררים ממלחמת המפרץ של 1991 (GW) סובלים ממחלת מלחמת המפרץ (GWI) במשך כמעט 30 שנה. מחלה זו מקיפה מערכות גוף מרובות, כולל מערכת העצבים המרכזית (CNS). אבחון וטיפול ב-GWI קשים מכיוון שלא היה סמן ביולוגי אבחנתי אובייקטיבי. לאחרונה, דיווחנו על סמן ביולוגי חדש שפותח בדם, שמבחין בין GWI לבין בקרות בריאות של GW, ובקרות סימפטומטיות עם תסמונת המעי הרגיז (IBS) ותסמונת אנצפלומיאליטיס מיאלגית/תסמונת עייפות כרונית (ME/CFS). המחקר הנוכחי נועד להשוות רמות של סמנים ביולוגיים אלה בין גברים ונשים עם GWI, כמו גם השפעות ספציפיות למין בהשוואה ליוצאי GW בריאים ולבקרות סימפטומטיות (IBS, ME/CFS). התוצאות הראו שגברים ונשים עם GWI נבדלים ב-2 מתוך 10 נוגדנים עצמיים בפלזמה, כאשר גברים מראים רמות גבוהות באופן משמעותי. גברים ונשים עם GWI הראו רמות שונות באופן משמעותי של נוגדנים עצמיים ב-8 מתוך 10 סמנים ביולוגיים לחלבונים נוירונים וגליאליים בפלזמה ביחס לבקרות. לסיכום, המחקר הנוכחי התייחס לתועלת השימוש בנוגדנים עצמיים בפלזמה עבור חלבוני מערכת העצבים המרכזית כדי להבחין בין גברים ונשים ותיקים עם GWI וקבוצות ביקורת בריאות ותסמיניות אחרות.
מילות מפתח: נוגדן עצמי של מערכת העצבים המרכזית; מחלת מלחמת המפרץ; מִין; סמנים ביולוגיים; חלבונים; מיאלגי אנצפלומיאליטיס/תסמונת עייפות כרונית; תסמונת מעי רגיז
1. הקדמה
ותיקי מלחמת המפרץ (GW) סבלו ממצב המכונה מחלת מלחמת המפרץ (GWI), המקיפה מערכות גוף מרובות, כולל מערכת העצבים המרכזית (CNS) [1-3]. מצב כרוני זה משפיע על כ-250,000 יוצאי GW כולל חלק גדול מ-40,000 הנשים שנפרסו למלחמה. ל-GWI יש תסמינים חופפים, אך שונים, מהפרעות אחרות המשפיעות גם על נשים, כולל Myalgic Encephalomyelitis/תסמונת עייפות כרונית (ME/CFS), ותסמונת המעי הרגיז (IBS). היעדר סמני אבחון אובייקטיביים הפחית למינימום את היכולת לאבחן ולטפל באופן מלוכד בשלל הסימפטומים של GWI. לאחרונה, הערכנו סמן ביולוגי פלזמה מועמד ל-GWI, והראינו הבדלים בין אנשים שעומדים בקריטריונים ל-GWI לעומת GW בריאים, ובקרות לא ותיקות עם IBS ו-CFS. בהתחשב בסימפטומים השונים של GWI שחווים בין גברים ונשים, זו הייתה המטרה הבאה שלנו להעריך הבדלים אפשריים בסמנים ביולוגיים פלזמה אלה בין המינים [4-8]. קביעה אם נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית נבדלים בין גברים לנשים עם GWI והבקרות בהתאמה, תסייע בחידוד נוסף של התועלת האבחונית של אלה כסמנים ביולוגיים בפלזמה. נשים ששירתו ב-GW 1991 דיווחו על בעיות בריאותיות רבות, רבות מהן ספציפיות למין. כמה מחקרים הצביעו על עלייה בשיעורים של בעיות בריאות של נשים וזיהומים בשלפוחית השתן ביחס לבקרות ותיקות מתקופת GW [9]. ב-Ft. Devens Cohort (FDC) של ותיקי GW, נשים GW יחסית לביקורות שאינן ותיקות נמצאו בעלות סיכון גבוה יותר לסוכרת אך סיכון נמוך יותר ליתר לחץ דם בהשוואה לגיל ומין של סקר הבריאות והתזונה הלאומי (NHANES) קבוצה תואמת [8].
לעומת זאת, גברים שנפרסו ב-GW דיווחו על שיעורים מוגברים של שבעה מצבים בריאותיים כרוניים ביחס לגברים NHANES, כולל סיכויים גבוהים משמעותית לדיווח על יתר לחץ דם, כולסטרול גבוה, התקף לב, סוכרת, שבץ, דלקת פרקים וברונכיטיס כרונית [8]. מכיוון שמחקר זה הראה שגברים GW היו בסיכון מוגבר למצבים רפואיים שהם גורמי סיכון ידועים למחלות לב וכלי דם וכלי דם מאוחרים יותר (כלומר, יתר לחץ דם, כולסטרול גבוה, סוכרת), גברים GW עשויים להראות שיעור מוגבר של סמנים ביולוגיים של מערכת העצבים המרכזית ביחס לנשים הוותיקות שלהם. עמיתים. עם זאת, במחקר שנערך לאחרונה בשימוש בקבוצה הביולוגית של עידן GW (GWEBC), נשים שנפרסו ב-GW היו בסבירות גבוהה יותר לדווח על תסמינים הקשורים לבעיות קוגניטיביות, נוירולוגיות ומצבי רוח מאשר נשים מתקופת GW [4]. לכן, נשים GW עשויות להראות מוגברות בסמנים ביולוגיים הקשורים ל-CNS בהשוואה לקבוצות נשים אחרות. בנוסף, כאשר משווים גברים ותיקים של GW פרוסים לעומת נשים, נמצא כי נשים ותיקות GW משתמשות יותר בשירותי חוץ ובאשפוז 5 שנים לאחר הפריסה [10]. גם לנשים GW נמצאו שיעורים גבוהים יותר של מקרים חמורים ומתונים של GWI ביחס לעמיתיהם הגברים [5,11-13]. מספר גורמים עשויים להסביר את ההבדלים המינים שנצפו ב-GWI ותסמינים בודדים, כולל הבדלים בין המינים ברגישות לחשיפות נוירוטוקסיות בתיאטרון ו/או חשיפות גבוהות יותר בקרב צוות גברים. כבר בשנת 1996, העלינו השערות שחשיפות כימיות בזמן ה-GW היו גורם מזרז ב-GWI [14,15].
השפעות שלתמצית cistanche tubulosa
הדגמנו במחקרים ניסיוניים ששילוב חשיפה לחומרי הדברה ופירידוסטיגמין ברומיד (PB) גרמה להשפעות נוירוטוקסיות המפריעות לתפקוד תאי עצב ותאי גליה, מה שהוביל להשפעות ארוכות טווח ועלולות להיות ניווניות עצביות [14-16]. ניוון עצבי כולל מוות של תאי עצב ותאי גליה ושחרור תכולתם למחזור דרך מחסום הדם-מוח הפרוץ (BBB), אשר לאחר מכן ניתן לזהות באמצעות נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית בפלזמה [17]. הצגנו בעבר שינויים ב-BB במודלים של בעלי חיים של חשיפות ל-GWI [18]. כמו כן, הראינו בעבר כי ניתן לזהות סמני פלזמה אלו ברמות נמוכות אצל אנשים ללא מחלה משמעותית אך עלייה באלה עם יותר סימפטומטולוגיה [16,19]. ל-CNS יש שני סוגים של תאים: נוירונים ותאי גליה תומכים. תאים עצביים מכילים מספר חלבונים ציטו-שלד, כולל טאו ונוירופילמנטים [20,21]. יחד עם microtubules עשוי טובולין, הם יוצרים את עמוד השדרה של הציטושלד האקסונלי. חלבונים אלה מעורבים בהובלה האקסונלית של חומרים מזינים חיוניים, חומצות אמינו ואברונים במורד האקסון [22]. ה-Microtubule-Associated Proteins, (MAP)-2 ו-tau, מקדמים פילמור וייצוב של מיקרו-צינוריות באקסונים, נוירופילמנטים חוצי-גשרים ומיקרו-צינוריות המחברים את עצמם זה לזה; זה עוזר לשמור על שלד הציטו להובלה אקסונלית [23]. חלבוני טאו ממוקמים בעיקר באקסון בתאי עצב. תאי הגליה התומכים, אוליגודנדרוציטים ב-CNS ותאי Schwann במערכת העצבים ההיקפית (PNS), מייצרים חלבון בסיסי של מיאלין (MBP) וגליקופרוטאין הקשור למיאלין (MAG) שהם פרוטאוליפידים ממברניים [24]. חלבונים אסטרוציטיים גליאליים מייצרים חלבון חומצי גליאלי פיברילרי (GFAP), מרכיב של ציטושלד אסטרוגליה, שהוא ספציפי מאוד ל-CNS ומשתחרר מהאסטרוציט לחלל החוץ-תאי לאחר פגיעה במערכת העצבים המרכזית [25]. חלבון S100B קושר סידן משתחרר גם על ידי תאי גליה אסטרוציטיים (איור 1).
רבים מהחלבונים הציטו-שלדיים העצביים הללו ובמיוחד גליאליים נמצאים רק ב-CNS והנוגדנים העצמיים שלהם נמצאים בדם ההיקפי אם חלבונים אלו דלפו בשלב מסוים דרך ה-BBB ומערכת החיסון מעוררת תגובת נוגדנים עצמית אליהם [18,26] . המהלך הזמני של הפרת BBB זה יכול היה להתרחש מתישהו בעבר אצל אנשים אלה, וכתוצאה מכך דליפה של חלבונים אלה מנוירונים ו/או גליה. לכן, למרות ש-S100B, סמן של פשרה נוכחית של BBB, לא היה שונה במחקר הקודם שלנו בחיילים משוחררים עם GWI, אין זה אומר שהפרת BBB לא התרחשה מתישהו בעבר שגרמה לנוגדנים עצמיים הניתנים לזיהוי לחלבונים אלה ב-CNS בדם. . מדע המוח. 2020, 10, x לסקירת עמיתים 3 מתוך 16 שהוא ספציפי מאוד למערכת העצבים המרכזית ומשתחרר מהאסטרוציט לחלל החוץ-תאי לאחר פגיעה במערכת העצבים המרכזית [25]. חלבון S100B קושר סידן משתחרר גם על ידי תאי גליה אסטרוציטיים (איור 1). רבים מהחלבונים הציטו-שלדיים העצביים הללו ובמיוחד גליאליים נמצאים רק ב-CNS והנוגדנים העצמיים שלהם נמצאים בדם ההיקפי אם חלבונים אלו דלפו בשלב מסוים דרך ה-BBB ומערכת החיסון מעוררת תגובת נוגדנים עצמית אליהם [18,26] . המהלך הזמני של הפרת BBB זה יכול היה להתרחש מתישהו בעבר אצל אנשים אלה, וכתוצאה מכך דליפה של חלבונים אלה מנוירונים ו/או גליה. לכן, למרות ש-S100B, סמן של פשרה נוכחית של BBB, לא היה שונה במחקר הקודם שלנו בחיילים משוחררים עם GWI, אין זה אומר שהפרת BBB לא התרחשה מתישהו בעבר שגרמה לנוגדנים עצמיים הניתנים לזיהוי לחלבונים אלה ב-CNS בדם. .
המחקר הנוכחי חוקר את ההשפעות של מגדר על נוכחותם של נוגדנים עצמיים במחזור האימונוגלובולין G (IgG) נגד חלבונים עצביים וגליאליים ספציפיים ל-CNS בפלזמה של ותיקי GW עם ובלי GWI, כמו גם בבקרות סימפטומטיות שאינן ותיקות (IBS, ו-ME/CFS). באופן ספציפי, שיערנו שגברים ונשים ותיקים עם GWI יהיו שונים זה מזה בהתפלגות של חלבוני נוגדנים עצמיים של CNS ושלגברים ולנשים GW יהיו רמות גבוהות יותר של חלבוני נוגדנים עצמיים CNS מאשר קבוצות סימפטומטיות אחרות עם מחלות כרוניות כולל IBS ו-ME/CFS . עקב החשיפה במהלך המלחמה, כל ותיקי GW יכלו להיות בעלי רמה מסוימת של פשרה של BBB כפי שמעידים נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית בפלזמה, אך שיערנו שלאלה עם GWI יהיו רמות גבוהות יותר של סמני דם אלו
2. חומרים ושיטות
2.1. אוכלוסיית המחקר
השיטות זהות למחקר שפורסם לאחרונה [19]. בקצרה, פלזמה מוותיקי GW סופקה על ידי קונסורציום מחקר מלחמת המפרץ (GWIC), מחקר המודלים הדינמיים של GWI מאוניברסיטת נובה סאות'אסטרן, מחקר ממומן בקונגרס רפואי (CDMRP) לקרן לענייני ותיקים בדרום פלורידה למחקר. ו-Education, Inc., ניסוי הטיפול בדיקור, והמאגר הביולוגי של המעי הרגיז בהרווארד/BIDMC. אישור מועצת הביקורת המוסדית (IRB) התקבל מאוניברסיטת בוסטון, אוניברסיטת נובה סאות'אסטרן, מיאמי VAMC ואוניברסיטת הרווארד. אותם נהלי הפעלה סטנדרטיים שימשו עבור כל אתר מחקר עבור phlebotomy, הפרדת פלזמה, aliquoting. דגימות פלזמה התקבלו מנבדקים בצום ואוחסנו ב-80 ◦C. הם נשארו קפואים עד לניתוחים. המשתתפים הסכימו למחקריהם בהתאמה תוך שימוש בהנחיות הוועידה הבינלאומית להרמוניזציה שיטות קליניות טובות (ICH GCP). הקריטריונים של קנזס GWI שימשו לקביעת מקרים של GWI ובקרות [27]. הקריטריונים של קנזס GWI דורשים מוותיקי GW לאמץ סימפטומים לפחות ב-3 מתוך 6 תחומי סימפטומים (עייפות, כאב, קוגניטיבי/נוירולוגי/מצב רוח, מערכת העיכול, מערכת הנשימה ועור). בקרות ותיקות כללו חיילים משוחררים מ-GW 1991 שלא עמדו בקריטריונים של קנזס GWI או אי-הכללה. קריטריוני ההחרגה של קנזס GWI אינם כוללים אנשים המדווחים על אובחנו עם מצב רפואי אחר שיכול להסביר את הסימפטומים הרפואיים הכרוניים שלהם, כולל חיילים משוחררים עם היסטוריה של מערכת העצבים המרכזית הקודמת או הפרעות פסיכיאטריות גדולות שעלולות להשפיע על התפקוד הקוגניטיבי (למשל, אפילפסיה, שבץ, מוח גידול, טרשת נפוצה, מחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר, סכיזופרניה). דגימות פלזמה מביקורות סימפטומטיות הגיעו ממחקרים קודמים של אנשים עם ME/CFS ו-IBS [28,29]. מקרי ME/CFS נקבעו על ידי שימוש בקריטריונים של 1994 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [28]. משתתפי IBS עמדו בקריטריונים של רומא III [29]. העוקות המלאות תוארו במאמרים קודמים (GWIC, CFS, IBS, תת-דגימה של GWIC [16,30-33]).
2.2. חומרים
מקורות החלבון תוארו גם בעבר [19]: טובולין (רקומביננטי אנושי, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubule-Associated Protein 2 (MAP-2, אנושי רקומביננטי, Origene, Cat. # TP316775, רקומביננטי אנושי), טאו-381 (רקומביננטי אנושי, Millipore Cat. #AG952), חלבון נוירופילאמנט (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (רקומביננטי אנושי, CaMKII, Novus Biologicals, Cat #H000000H15-P01), Alphasynuclein (רקומביננטי אנושי, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, אנושי, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), גליקופרוטאין הקשור למיאלין (MAG, רקומביננטי אנושי, חתול סינוביולוגי 131-86 H02H), חלבון חומצי גליאלי פיברילרי (GFAP, אנושי, CalBiochem Cat. #345996), חלבון S100B (אנושי, Millipore Cat. #30R -AS002). IgG אנטי-אנושי של עיזים מצומד לפרוקסידאז חזרת וריאגנט הכימילומינסנציה המשופר התקבל מ-Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, ארה"ב). ג'לים של Sodium Dodecyl Sulfate (SDS), שיפוע של 2-20 אחוז (8 × 8), ו-15 mM tris-glycine התקבלו מ-Invitrogen (Carlsbad, CA, ארה"ב). כל שאר החומרים נרכשו מאמרשם.
היתרון של תמצית cistanche tubulosa
2.3. אמירה אתית
אישור לשימוש בדגימות דם מאוחסנות מכל אתרי המחקר עבור מחקר זה התקבל מ-Duke University Health System Institutional Review Board for Clinical Investigations ב-10/9/2017 ומ-Boston University Medical Campus Board Institutional Review Board ב-19/1/ 2018. רכיבי הפרוטוקול הספציפיים עבור אוניברסיטת דיוק היו: מזהה פרוטוקול: Pro00003202, מזהה סימוכין: 335940, חוקר ראשי: מוחמד אבו דוניה, כותרת הפרוטוקול: 'פגיעה במערכת העצבים'. רכיבי הפרוטוקול הספציפיים עבור אוניברסיטת בוסטון היו מזהה פרוטוקול: H-34334, מזהה סימוכין: 1288716, חוקרת ראשית: Kimberly Sullivan, כותרת הפרוטוקול: 'סרום חדשני של נוגדנים עצמיים וסמנים ביולוגיים של נוזל מוחי בחיילים משוחררים עם מחלת מלחמת המפרץ'. דגימות פלזמה חולקו ממאגרים שאושרו על ידי IRB ממחקרים באוניברסיטת בוסטון (IRB # H-32768), NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center (IRB # 4987.76 ו-IRB # 4987.75), בית החולים בית ישראל/אוניברסיטת הרווארד ( IRB # 2011P-000124), ובית הספר לדיקור של ניו אינגלנד (IRB # 09-204).
2.4. נהלים
2.4.1. נהלי פלזמה
כל האתרים פעלו על פי אותו פרוטוקול: עבור ניקור ורידים, טיפול בדם, הפרדת פלזמה, מנה ואחסון ב-80 ◦C. אותו פרוטוקול פלבוטומיה ודגימה הופצו בכתב לכל האתרים וכללו צום לפני הוצאת הדם בבוקר. כל הדגימות שנותחו היו דגימות דם בסיסיות שנאספו לפני התערבות. דגימות ששימשו במחקר זה לא הופשרו בעבר והן היו נקיות מהמוליזה על ידי בדיקה ויזואלית.
2.4.2. Western Blot Assay
במחקר זה, נעשה שימוש בניתוח Western blot כדי לקבוע נוגדנים עצמיים נגד חלבונים ספציפיים בדגימת הפלזמה של מקרי GWI ובקרות בריאות ותסמיניות לפי מגדר. בדיקה זו אפשרה את קביעת הנוגדנים העצמיים והאיזופורמים הקשורים של האנטיגן. כפי שתואר קודם לכן, כל דגימת פלזמה נותחה בשלושה עותקים [19]. כל החלבונים הועמסו ב-10 ng/נתיב למעט IgG, שנטען כ-100 ng/נתיב. החלבונים עברו דנטורציה ועברו אלקטרופורזה ב-SDS-PAGE (גרדיאנט של 4% עד 20%) שנרכשו מ-Invitrogen (Carlsbad, CA, ארה"ב). ג'ל אחד שימש עבור כל דגימת סרום. החלבונים הועברו לממברנות פוליווינילידן פלואוריד (PVDF) (אמרשם). אתרי קישור לא ספציפיים נחסמו עם Tris-buffered SalineTween (TBST) (40 mM Tris (pH 7.6), 300 mM NaCl ו-0.1% Tween 20) המכילה 5% אבקת חלב נטולת שומן למשך שעה אחת ב-22 ◦C. הממברנות הודגרו עם דגימות סרום בדילול 1:100 ב-TBST עם אבקת חלב ללא שומן של 3 אחוזים למשך הלילה ב-4 ◦C. לאחר חמש שטיפות ב-TBST, הממברנות הודגרו בדילול 1:2000 של IgG אנטי-אנושי של עיזים מצומדים לפרוקסידאז חזרת (אמרשם). ממברנות פותחו על ידי כימילומינסנציה משופרת תוך שימוש בפרוטוקול היצרן (אמרשם) ומקליט מסוג Typhoon 8600 דגם משתנה (GE Lifesciences, Marlborough, MA, ארה"ב). עוצמת האות הוכמתה באמצעות תוכנת ניתוח תמונה Bio-Rad גרסה 4.5 (הרקולס, קליפורניה, ארה"ב). כל הבדיקות בוצעו כאשר החוקרים היו עיוורים לבקרת מקרה ולסטטוס המגדר של הדגימות.
2.4.3. ספציפיות של נוגדני פלזמה אוטומטיים
בעבר, בדקנו את הספציפיות של הנוגדן העצמי בפלזמה ובנסיוב על ידי ביצוע מבחן תחרותי פפטיד/אנטיגן, שבו הסרום והפלזמה הודבקו בחלבון המטרה או בפפטיד [34]. הסרום מבקרים בריאים אקראיים היה מעורבב עם או בלי tau, MAP2 או MBP. תערובת החלבון עברה צנטריפוגה ב-15,000 סל"ד כדי לרוקן את כל הקומפלקסים של מערכת החיסון. לאחר מכן הוסרו הסופרנטנטים בזהירות והשתמשו בהם ב-Western blotting. הספציפיות של נוגדנים עצמיים כנגד כל החלבונים שנבדקו אושרו במחקר המשך [35].
2.5. סטָטִיסטִיקָה
הנתונים המאוגדים מוצגים כממוצע ± SD עבור משתנים רציפים ומספר ואחוז המשתתפים בכל קטגוריה עבור משתנים קטגוריים. הערכים הדמוגרפיים של הנבדקים הושוו לקבוצות הביקורת באמצעות Students t-test רציף ו-chi-square עבור משתנים קטגוריים. ערכי ממוצעים של נוגדנים עצמיים של הגברים והנשים GWI הושוו באמצעות ניתוח של שיתופיות (ANCOVA), תוך התאמה לגיל ולגזע. הגזע שימש באופן דיכוטומי (קווקזי או לא). לאחר מכן, הערכים הממוצעים של נשים GWI הושוו עם נשים בריאות GW ולאחר מכן חזרו על עצמם עבור גברים GWI וגברים בריאים GW. לבסוף, הערכים הממוצעים של הנשים GWI הושוו עם 3 קבוצות הביקורת המשולבות (בקרות GW, IBS, ME/CFS) באמצעות ANCOVA, תוך התאמה לגיל ולגזע; אז ניתוח זה חזר על עצמו עבור גברים. ערך p דו-צדדי < 0.05="" התקבל="" כמובהק="" סטטיסטית="" עבור="" כל="" הניתוחים="" והניתוחים="" לא="" הותאמו="" להשוואות="" מרובות.="" הניתוחים="" בוצעו="" באמצעות="" sas="" גרסה="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
תועלת תמצית cistanche tubulosa
2.6. חישובים
מדידת צפיפות אופטית עבור מקרים ובקרות חולקה לפי ריכוז ה-IgG בסרום; ערך זה עבור כל נבדק היה מנורמל לבקרות ובטא כשינוי מבקרים בריאים. לכן, התוצאות באות לידי ביטוי כערכי בדיקה ממוצעים בשלושה עותקים של יחידות צפיפות אופטית שרירותית המנורמלים לצפיפות אופטית IgG בהשוואה לבקרות בריאות.
2.7. אינדקס נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית (CAI)
אינדקס זה קובע את המצב הנוירו-דגנרטיבי הכולל של אדם על סמך רמת הנוגדנים העצמיים בפלזמה. זה מחושב על ידי הוספת כל הערכים של נוגדנים עצמיים עבור כל חלבון עצבי ולאחר מכן חלוקת הסכום במספר הנוגדנים העצמיים שבהם נעשה שימוש. לבסוף, הערך מוכפל ב-10 כדי לייצר ציון CAI קל כפי שדווח בעבר תחת השם הקודם אינדקס ניוון עצבי [19].
3. תוצאות
3.1. דמוגרפיה של משתתפים
מדגם המחקר כלל סך של 171 חיילים משוחררים עם GWI (137 גברים, 34 נשים), סה"כ 56 GW זכרים בריאים ו-4 נשים GW בריאים ותיקים, בסך הכל 3 גברים ו-32 נשים בקרות IBS, ובסך הכל של 5 גברים ו-45 נשים בקרות סימפטומטיות של CFS (טבלה 1). חלק מהקבוצות (גברים GWI לעומת נשים GWI, ו-GWI לעומת כל הביקורות המשולבות) היו שונות באופן משמעותי בגיל ובגזע (קווקזי או לא), כך שכל הניתוחים הנוספים נשלטו עבור משתנים דמוגרפיים אלה.
מחקר זה מדווח על תוצאות השימוש בסמנים הביולוגיים הנוירודגנרטיביים החדשים שלנו בפלזמה כדי להבדיל בין גברים לבין נשים ששירתו ב-GW 1990/1991 ופיתחו תסמינים של GWI או נשארו בריאים. בנוסף, נערכו ניתוחים כדי לזהות הבדלים בין נשים עם GWI לעומת נשים GW ולאחר מכן קבוצת הביקורת המשולבת של נשים (וותיקי GW בריאים, IBS, ME/CFS) ובין גברים עם GWI לעומת גברים בריאים GW ולאחר מכן עם השילוב המשולב קבוצת גברים בקרה. הרמות של 10 נוגדנים עצמיים במחזור נגד חלבונים עצביים נותחו בפלזמה של גברים ונשים ותיקים עם GWI, עם גברים ונשים GW בריאים, ועם גברים ונשים סימפטומטיים עם CFS ו-IBS, ששימשו כביקורות.
3.2. השפעות המגדר על רמות הנוגדנים האוטומטיים נגד חלבונים עצביים פלזמה
3.2.1. תוצאות נוגדנים עצמיים מנותחו לפי מין עבור מקרי GWI ו-GW בריא בלבד
מחקר זה כלל 171 דגימות פלזמה מוותיקים עם GWI, כולל 137 (80.2 אחוזים) גברים (גיל ממוצע של 49.2- שנים) ו-34 נשים (19.9 אחוזים) (עם גיל ממוצע של 46.9 שנים) (טבלה 1) ). הבדלים בין גברים לנשים ביחס לנוגדנים עצמיים בפלזמה בתוך קבוצות ה-GWI נמצאו כך שגברים עם GWI הראו רמות גבוהות משמעותית של טובולין ו-MAG בהשוואה לנשים ותיקות עם GWI (טבלה 2, איור 2). לא היו נוגדנים שבהם לנשים היו אמצעים גבוהים יותר מגברים. השווינו גם 56 גברים בריאים ב-GW (גיל ממוצע של 50.5 שנים) עם 4 נקבות בריאות של GW (גיל ממוצע של 56.5 שנים). למרות שחסר לנו כוח סטטיסטי, לא נמצאו הבדלים מובהקים בין הביקורת הגברית והנקבה של GW בריא בכל אחד מהנוגדנים העצמיים (נתונים לא מוצגים).
3.2.2. תוצאות נוגדנים עצמיים בפלזמה של גברים ותיקים עם GWI לעומת גברים ותיקים בריאים ולאחר מכן נשים עם GWI לעומת נשים ותיקות בריאות
הניתוח השני השווה גברים ותיקים עם GWI (N=137) עם גברים בריאים GW (N=56) ונשים GWI (N=34) עם נשים בריאות GW (N=4 ). בהשוואה לגברים הבריאים, לגברים GWI היו ערכי נוגדנים עצמיים גבוהים יותר באופן משמעותי עבור 9 מתוך 10 הנוגדנים העצמיים, למעט S100B. בהשוואה לנשים בריאות, לנשים GWI היו ערכי נוגדנים עצמיים גבוהים יותר באופן משמעותי עבור 2 מתוך 10 הנוגדנים העצמיים, כולל GFAP ו- Tubulin (טבלה 3).
3.2.3. תוצאות נוגדנים עצמיים בפלזמה של גברים ותיקי GWI לעומת כל בקרת הגברים ונשים ותיקי GWI לעומת כל הנשים בקרת
הניתוח השלישי השווה גברים ותיקים עם GWI (n {0}}) ומשולב IBS, ME/CFS, וגברים ותיקים GW בקרה בריאים (n=64), לבין נשים ותיקות עם GWI (n)=34) ובשילוב IBS, ME/CFS ובקרת בריאות GW נקבות ותיקות (n=81) (טבלה 4). בהשוואה לקבוצת ביקורת של כל גברים, גברים עם GWI הראו רמות ממוצעות גבוהות יותר באופן משמעותי (p < 0.01)="" של="" 9="" מתוך="" 10="" נוגדנים="" עצמיים="" נגד="" חלבונים="" עצביים="" (טובולין,="" טאו,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" ו-gfap).="" לא="" נצפה="" הבדל="" משמעותי="" עבור="" s100b.="" נשים="" ותיקות="" עם="" gwi="" הראו="" רמות="" ממוצעות="" מוגברות="" (p="">< 0.01)="" של="" 8="" מתוך="" 10="" נוגדנים="" עצמיים="" בהשוואה="" לקבוצת="" הביקורת="" המשולבת="" (ibs,="" me/cfs,="" ותיקי="" gw="" ביקורת="" בריאים)="" כולל="" טובולין,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" ו-syn="" (טבלה="">
3.2.4. ערכי CAI לפי מגדר במקרי GWI של גברים ונשים לעומת בקרות גברים ונשים
כאשר כל הנוגדנים העצמיים שולבו לציון CAI, לגברים עם GWI היו הערכים הגבוהים ביותר של סך הנוגדנים העצמיים המשולבים, כפי שמצוין על ידי ציון CAI של 41.1, ונשים עם GWI הראו ציון CAI של 32.4. ערכים אלו היו שונים באופן מובהק סטטיסטית על ידי ANCOVA, תוך התאמה לגיל ולגזע (עמ'=0.007). ציון ה-CAI של גברים בקרת ה-GW היה ממוצע של 21.4, שהיה נמוך סטטיסטית מהגברים ה-GWI (p < 0.0001)="" (איור="" 3).="" ציון="" ה-cai="" של="" נשות="" הביקורת="" gw="" היה="" עם="" ציון="" ממוצע="" של="" 12.0,="" שהיה="" נמוך="" סטטיסטית="" מנשות="" ה-gwi=""><0.021). לקבוצת="" הביקורת="" הגברית="" המשולבת="" היה="" cai="" ממוצע="" של="" 21.5,="" שהיה="" נמוך="" באופן="" מובהק="" סטטיסטית="" מקבוצת="" הגברים="" gwi="" (p="">< 0.0001).="" בנוסף,="" לקבוצת="" הביקורת="" המשולבת="" של="" הנשים="" היה="" cai="" ממוצע="" של="" 18.7,="" שהיה="" גם="" נמוך="" משמעותית="" מקבוצת="" הנשים="" gwi="" (p="">< 0.0001).="" במחקר="" זה,="" התוצאות="" שלנו="" של="" גברים="" ונשים="" עם="" gwi="" כאחד="" הראו="" כי="" ערכי="" ה-cai="" שלהם="" היו="" גבוהים="" מ-90="" אחוז="">
4. דיון
מחקר זה, תוך שימוש בסמנים ביולוגיים של נוגדנים עצמיים למערכת העצבים המרכזית שאושרו בעבר בפלזמה, מראה כי היה הבדל בין גברים ונשים ותיקים עם GWI, כאשר לגברים ותיקים יש רמות גבוהות משמעותית עבור 2 מתוך 10 הנוגדנים העצמיים (טובולין, MAG) הקשורים לאקסונלי ותפקודי אוליגודנדרוציטים (איור 2). כאשר משלבים את כל הנוגדנים העצמיים לתוך אינדקס נוירודגנרטיבי של נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית (CAI),
נצפה הבדל בין גברים עם GWI לנשים עם GWI, כך שלגברים עם GWI היה יותר עומס חלבוני נוגדנים עצמיים וערך CAI גבוה יותר באופן משמעותי. סט הניתוחים השני שלנו השווה גברים ותיקים עם GWI לגברים בקרה בריאים ב-GW ולאחר מכן חזר על הניתוחים עבור נשים ותיקות עם GWI בהשוואה לנשים GW בריאות. הניתוחים הבאים שלנו השוו חיילים משוחררים עם GWI לקבוצת ביקורת של גברים בלבד מהמחקר הקודם שלנו (וותיקי GW בריאים, לא ותיקים עם IBS או ME/CFS) [19]. לאחר מכן ביצענו את אותם ניתוחים בהשוואה בין נשים ותיקות עם GWI לקבוצת הביקורת המשולבת של כל הנשים (לא ותיקים עם IBS ו-ME/CFS). התוצאות הראו שלגברים עם GWI היו רמות גבוהות משמעותית של נוגדנים עצמיים עבור 9 מתוך 10 הנוגדנים העצמיים בהשוואה לגברים ותיקי GW בריאים או עם קבוצת הביקורת המשולבת.
נשים עם GWI הראו ערכים גבוהים יותר באופן מובהק עבור 2 מתוך 10 הנוגדנים העצמיים בהשוואה לנשים ותיקות GW בריאות ועם 8 מתוך 10 נוגדנים עצמיים בהשוואה לקבוצת הביקורת המשולבת שלהן (לא ותיקים עם IBS ו-ME/CFS). ניתוחי ה-CAI שהשוו בין גברים GWI לקבוצת הביקורת הגברית שלהם ונשים GWI עם קבוצת הביקורת בהתאמה הראו גם ערכים גבוהים יותר באופן מובהק עבור הגברים והנשים GWI, עם ערכים כפולים בהשוואה לביקורות בהתאמה. תוצאות אלו מתווספות לממצאים הקודמים שלנו שהציעו שימוש ב-cutoff של 30 או יותר על ציון CAI יבחין בין GWI לבין הפרעות כרוניות אחרות. תוצאות אלו מצביעות על כך שהחתך הזה מתכתב עם גברים ונשים ותיקים עם GWI כאחד. למרות שלגברים ונשים ותיקים עם GWI היו רמות נוגדנים עצמיים גבוהים יותר מקבוצות הביקורת בהתאמה, הם נבדלו זה מזה רק בשני חלבוני נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית. עם זאת, ציון ה-CAI המשולב הכולל היה ערך גבוה יותר באופן משמעותי עבור הגברים עם GWI. שני החלבונים השונים באופן משמעותי כללו טובולין ו-MAG, הקשורים לתפקוד האקסונלי והאוליגודנדרוציטים, אשר נקשרו להיסטוריה של פציעות מוח טראומטיות קלות (mTBI) וחשיפות לנשק כימי. תוצאות אלו מתאימות למחקרים הקודמים שלנו המראים שיעור מוגבר של חשיפת mTBI ונשק כימי במהלך המלחמה, במיוחד אצל חיילים משוחררים עם GWI [30,36,37].
למעשה, ההשערה המרובה הזו הציעה שאלו עם חשיפה ל-mTBI וגם לנשק כימי ידווחו יותר על תסמינים בריאותיים כרוניים שעשויים להיות קשורים לסמנים הפתוביולוגיים האקסונליים והמיאליים האלה. בהתאם, Carney et al. השוו חוויות לחימה, חשיפות תעסוקתיות ואחרות הקשורות לשירות, ושימוש בשירותי בריאות של יוצאי GW וחיילים משוחררים ודיווח על חוויות צבאיות דומות אך עם חיילים משוחררים שמשתתפים לעתים קרובות יותר בפעילויות הקשורות ללחימה. עם זאת, לא נמצאו הבדלים מובהקים בין המינים בחשיפה לממסים/פטרוכימיים, מחלות זיהומיות, רעלנים עצביים, מתח חום, טראומה או קרינה [38]. בנוסף, הנשים הוותיקות עם GWI נבדלו מהבקרות הבריאותיות של נשים GW בשני סמנים, כולל סמן גליה (GFAP) וסמן ציטו-שלד עצבי (טובולין). תוצאות אלו מצביעות על כך שנשים עם GWI מראות יותר שינויים ציטו-שלד עצביים ונוירו-דלקתיים בהשוואה לביקורות GW בריאות או לנשים עם IBS או ME/CFS. הגברים הוותיקים עם GWI נבדלו מהזכרים הבריאים GW עם ערכים גבוהים יותר בכל הנוגדנים העצמיים למעט סמן הגליאלי החריף S100B וערך CAI, שהיה פי שניים מזה של הביקורות.
כאשר הנשים עם GWI הושוו עם קבוצת הביקורת המשולבת, הן הראו רמות גבוהות יותר של נוגדנים עצמיים בכל הסמנים מלבד הסמנים הגליאליים GFAP ו-S100B. שוב, ערך ה-CAI שלהם היה כמעט פי שניים מזה של הבקרות המשולבות. בדומה לניתוח הקודם, הוותיקים הגברים עם GWI לא נבדלו מהבקרות המתאימים שלהם להפעלת גליה וסמן BBB חריף S100B. זה מצביע על כך שגברים ותיקי GWI עשויים להראות יותר הפעלה כרונית של גליה, נזק נוירוני ודלקת עצבית מאשר עמיתיהם הגברים הבריאים והסימפטומטיים שלהם עם IBS ו-ME/CFS, מכיוון ש-S100B הוא סמן של הפרעה נוכחית של BBB ו-GFAP הוא סמן של דלקת עצבית נוכחית. [39,40]. הסיבה לכך היא ש-GFAP מופרש על ידי אסטרוציטים פעילים, מה שמוביל לדלקת עצבית [41-43]. לגבי שילוב הממצאים שלנו בהיקף הגדול יותר של מחקר GWI הרלוונטי להבדלים בין המינים, הוכח שיש הבדלים בסמנים דלקתיים חיסוניים ובשיעורים הכוללים של תסמיני בריאות בין גברים ונשים ותיקים ב-GW [5,8,13 ,44–46]. המחקר הנוכחי מוסיף לספרות בכך שלגברים ותיקים ב-GW יש ערכים כלליים גבוהים יותר של נוגדנים עצמיים (כפי שהוערכו על ידי יחס ה-CAI), ושהממצאים תואמים לגברים ולנשים שעלולים לחוות נוגדנים עצמיים מוגברים במידה דומה, אך עם שיעור נמוך יותר. עלייה בנוגדנים עצמיים בנשים הקשורות לעומס סימפטומים גדול יותר. תוצאות אלו מצביעות על כך שיש צורך במחקר נוסף של רגישות ה-CAI cutoff של 30 עבור גברים ונשים ותיקים עם GWI כאחד. נוגדנים עצמיים לחלבונים עצביים בנוסף להיותם סמנים ביולוגיים בדם הם גם אינדיקציות לניוון עצבי ועשויים להסביר את מנגנוני מחלות המוח והשפעות ההזדקנות [26,47].
יתרונות תמצית cistanche tubulosa
נכון לעכשיו, גורמי הסיכון העקביים היחידים ל-GWI הם חשיפות כימיות והיסטוריה של mTBI [30,36,37,48-51]. כימיקלים אלה כוללים פירידוסטיגמין ברומיד, חומרי הדברה לרבות קוטלי החרקים פרמתרין ולינדאן וכן חומר דוחה החרקים, DEET (N, N-diethyl-m-toluamide), קוטלי חרקים אורגנו-פוספט (OP) וגזי עצבים, סארין וציקלוסארין, שהם כיום. ידוע כמשפיע לרעה על מערכת העצבים המרכזית במינונים לא משמעותיים או משולבים [3,14,15,48,51-58]. חקירות על המנגנונים שבאמצעותם תרכובות OP גורמות לניוון עצבי קבעו כי OPs מגבירים את הפעילות והביטוי של סידן-קלמודולין קינאז II (CaMKII) הגורם להיפר-פוספורילציה של חלבונים עצביים, מה שמוביל לצבירה שלהם ולהאטת התחבורה האקסונלית, וכתוצאה מכך למוות של תאי עצבים. [51,59–62]. בהסכמה לכך היא הממצא הקודם שלנו שצוותי חברות תעופה שנחשפו ל-OPs פיתחו נוגדנים אוטואימוניים לחלבונים עצביים [34]. נוגדנים עצמיים מוגברים לחלבונים עצביים כגון Tau, NFP, MAG, MBP ו-GFAP תואמים את מחקר הדמיית המוח בקבוצה אחרת של צוותי חברות תעופה, אשר הראו ירידה במיקרו-מבנה החומר הלבן במוח ובזלוף מוחי, אשר עשויים להיות גורמים פוטנציאליים לליקויים קוגניטיביים. גירעונות במצב הרוח שדווחו על ידי צוותי האוויר [63]. המשמעות של ממצא זה היא ש-GFAP הוא סמן של הפעלת אסטרוציטים ואסטרוציטים יכולים ליצור אינטראקציה ישירה עם כלי הדם במוח ולהגביל אותם, לרבות נימים המעורבים בפרפוזיה מוחי ודלקת עצבית. תלונות על תסמינים בריאותיים שדווחו על ידי ותיקי GW תואמות לתופעות השלכות בעקבות חשיפה לחומרי הדברה כגון זרחנים אורגניים, פירטרואידים ו-DEET [51,64,65].
נוגדנים עצמיים מוגברים נגד נוירופילמנט, טאו, טובולין ומיאלין חלבונים בסיסיים, שהם סמנים ביולוגיים לשיבושים במיאלין ובציטושלד העצבי, כולל אי יציבות מיקרוטובולית, ניוון אקסונלי ותחבורה אקסונלית שונה, נמצאו במחקרים רבים בתאים ובבעלי חיים של מודלים המושרים על ידי חומרים רעילים. GWI [66–74]. התוצאות שלנו עולות בקנה אחד עם דיווחים קודמים שהראו עלייה בנוגדנים עצמיים שונים במחקר קטן יותר ולאחר מכן גדול יותר של דגימות דם ותיקות GW [16,19,75-78]. למיטב ידיעתנו, זהו המחקר הראשון להעריך את ההשפעות המיניות של נוגדנים עצמיים אלו אצל ותיקים עם GWI בהשוואה לקבוצות השוואה בריאות ותסמינים. לסיכום, תוצאות החקירה הנוכחית על השפעת המגדר על סמנים ביולוגיים בדם הראו כי רמות הנוגדנים העצמאיים היו גבוהות יותר באופן מובהק עבור גברים ונשים יוצאי GW בהשוואה לביקורות [19]. כאשר היה הבדל בין המינים, גברים ותיקים עם GWI הפגינו רמות גבוהות יותר של נוגדנים עצמיים וכן ציון CAI הכולל מאשר נשים ותיקות עם GWI. זה תואם את המצב בתיאטרון המלחמה, שלמרות שלגברים ולנשים היו חוויות צבאיות דומות, גברים השתתפו לעתים קרובות יותר בלחימה והיו בעלי שיעור גבוה יותר של mTBI [30,36-38]. אין בכך כדי להצביע על כך שלנשים ותיקות אין רמות מוגברות של תסמינים אחרים של הפרעה רב-גורמית זו, אלא שנראה כי גברים ותיקים מראים יותר הבדלים של נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית בהשוואה לנשים ותיקות, כפי שצוין על ידי ערכי CAI גבוהים יותר.
מגבלות
כמו רוב המחקרים, למחקר שלנו היו מגבלות. היו לנו קבוצות קטנות בכמה ניתוחים שהפחיתו את הכוח שלנו לראות הבדלים בין הקבוצות. זה היה נכון במיוחד עבור השוואות הנשים. מכיוון שהמיקוד העיקרי של מחקר זה היה להעריך GWI לעומת קבוצות ביקורת סימפטומטיות, לא הייתה לנו קבוצת ביקורת בריאה לא ותיקה להשוואה, מה שאולי סיפקה יותר בהירות לתוצאות אילו קבוצה זו נכללה. במחקר זה, השתמשנו בקריטריונים של קנזס ל-GWI שהיו צריכים לשלול מקרים ידועים של הפרעות כולל מחלת אלצהיימר (AD), מחלת פרקינסון (PD) ומחלות כרוניות אחרות שיכולות היו להסביר את הסימפטומים הכרוניים שלהן [27]. במחקר זה, הדגמנו קשרים בין נוגדנים עצמיים, במיוחד אצל ותיקי GWI, בהשוואה לבקרות בריאות ותסמיניות המרובדות לפי מין. עם זאת, הקשר הזמני נותר לא ברור בין תנאים אלה לייצור נוגדנים עצמיים. יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם מדובר בחלבוני מערכת העצבים המרכזיים המבוססים על דם מחשיפה לפני 30 שנה או אם ישנם שינויים מתמשכים במערכת העצבים המרכזית המעוררים את חלבוני הנוגדנים העצמיים הללו. מחקרים גדולים אחרים עם נשים ותיקות יסייעו גם לאמת את ההשפעה הפתוביולוגית של GWI על נשים ותיקות. נקודת החוזק העיקרית של המחקר שלנו היא שהוא מייצג הן קבוצות ותיקות של GW בריאות ותסמיניות, כמו גם בקרות סימפטומטיות שאינן ותיקות עם ME/CFS או IBS. זה מצביע על כך שגם גברים ונשים ותיקים עם GWI שונים לא רק מהבקרות הוותיקות הבריאים שלהם ב-GW, אלא שיש להם יותר הבדלים במערכת העצבים המרכזית בהשוואה לקבוצות אחרות של גברים ונשים עם מחלות כרוניות רב-תסמיניות. בנוסף, ניתוחי נוגדנים עצמיים של מערכת העצבים המרכזית בוצעו כאשר צוות המעבדה עיוור למצב המקרה של כל המשתתפים.
5. מסקנות
השנה מציינים 30 שנה למלחמת המפרץ ב-1990/1991. לאורך רוב הזמן הזה, חסרו כלי אבחון לאבחון מדויק של ההפרעה, מה שהפריע הן לאבחנות מדויקות והן לטיפולים הנחוצים לחיילים משוחררים. המעבדה שלנו הייתה מהראשונות שהציעו ותיעדו ש-GWI קשור לחשיפות כימיות במהלך המלחמה ושחשיפות אלו השפיעו לרעה על מערכת העצבים המרכזית. בנוסף, תיעדנו הבדלים בנוגדנים עצמיים בין GWI ו-GWhealthy ובקרות סימפטומטיות. מחקר זה מתעד כי קיימת השפעה מינית עבור קבוצות אלו כאשר גברים ונשים עם GWI מראים רמות גבוהות יותר של נוגדנים עצמיים מאשר קבוצות הביקורת המתאימות ועם חיילים משוחררים עם GWI המראים את הנטל הגדול ביותר של נוגדנים עצמיים. לאחר אימות נוסף, אנו מקווים שניתן לנצל את סיכום ציון המדד של 30 ומעלה שפותח לאחרונה ב-CNS Autoantibody Neurodegeneration Index (CAI) לפיתוח סמני אבחון אובייקטיביים של GWI ולהשוות את יעילות ניסוי הטיפול עבור גברים ונשים ותיקי GW כאחד.
זה המוצר שלנו נגד עייפות! לחץ על התמונה למידע נוסף!
הפניות
1. Racgwi, R. Gulf War Iillness ובריאותם של ותיקי מלחמת המפרץ: המלצות מחקר; משרד הדפוס של ממשלת ארה"ב: וושינגטון הבירה, ארה"ב, 2008.
2. Racgwi, R. מחלת מלחמת המפרץ ובריאותם של ותיקי מלחמת המפרץ: עדכון מחקר והמלצות, 2009–2013; משרד הדפוס של ממשלת ארה"ב: וושינגטון הבירה, ארה"ב, 2014.
3. לבן, RF; סטיל, ל.; O'Callaghan, JP; סאליבן, ק.; בינס, JH; גולומב, BA; בלום, FE; Bunker, JA; קרופורד, פ.; Graves, JC; et al. מחקר עדכני על מחלות מלחמת המפרץ ובעיות בריאות אחרות אצל ותיקי מלחמת המפרץ של 1991: השפעות של חשיפת חומרים רעילים במהלך הפריסה. קורטקס 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. סאליבן, ק.; קרנגל, מ.; Heboyan, V.; שילדרוט, ש.; Wilson, CC; איובסט, ש; קלימאס, נ.; Coughlin, SS שכיחות ודפוסי תסמינים בקרב יוצאות נשים בעידן מלחמת המפרץ 1991: 25 שנים מאוחר יותר. J. Women's Health 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Heboyan, V.; קרנגל, מ.; סאליבן, ק.; איובסט, ש; קלימאס, נ.; Wilson, CC; Coughlin, SS הבדלי מין במחלת מלחמת המפרץ: ניתוח מחדש של נתונים ממחקר חיל האוויר של CDC תוך שימוש בהגדרות מקרים של CDC ובקנזס. J. Occup. סביבה. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Heboyan, V.; סאליבן, ק.; קרנגל, מ.; Wilson, CC; איובסט, ש; Klimas, N. מחלות לב וכלי דם בקרב יוצאות נשים בעידן מלחמת המפרץ של 1991. J. Environ. מדע בריאות. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; קרנגל, מ.; סאליבן, ק.; פירס, PF; Heboyan, V.; Wilson, CC סקירה של מחקרים אפידמיולוגיים על בריאותן של נשים ותיקות במלחמת המפרץ. J. Environ. מדע בריאות. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. זונדל, CG; קרנגל, מ.ה.; הירן, ט.; יא, חבר הכנסת; גראסו, CM; Janulewicz Lloyd, הרשות הפלסטינית; Coughlin, SS; Sullivan, K. שיעורי מצבים רפואיים כרוניים בשנת 1991 ותיקי מלחמת המפרץ בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. Int. J. Environ. מילון בריאות הציבור 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. פירס, PF מעקב אחר בריאותן של נשים ותיקות במלחמת המפרץ הפרסי. פרס שירות האחיות הפדרלי. מִיל. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. פירס, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA ניצול שירותי בריאות ושביעות רצון בנוגע לבעיות בריאות ספציפיות למין בקרב נשים צבאיות. מִיל. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. וולף, י. פרוקטור, SP; אריקסון, DJ; Hu, H. גורמי סיכון למחלות מולטי סימפטומים אצל ותיקי צבא ארה"ב במלחמת המפרץ. J. Occup. סביבה. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. סטיל, ל.; ססטר, א.; יורקוביץ', מ"מ; Cook, MR גורמים מורכבים באטיולוגיה של מחלות מלחמת המפרץ: חשיפות בזמן מלחמה וגורמי סיכון בתתי קבוצות ותיקות. סביבה. פרספקטיבה בריאותית. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. דורסה, א.ק; בארת', סק; פורטר, BW; שניידרמן, מצב בריאות בינה מלאכותית של נשים וגברים מלחמת המפרץ וותיקי עידן המפרץ: מחקר מבוסס אוכלוסייה. נושאי בריאות האישה 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. אבו-דוניה, מ.ב; Wilmarth, KR; עבד אל-רחמן, א.א. Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL מוגברת נוירוטוקסיות בעקבות חשיפה במקביל לפירידוסטיגמין ברומיד, DEET וכלורפיריפוס. פונדאם. יישום טוקסיקול. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. אבו-דוניה, מ.ב; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL נוירוטוקסיות הנובעת מחשיפה משותפת לפירידוסטיגמין ברומיד, דיאט ופרמטרין: השלכות של חשיפות כימיות למלחמת המפרץ. ג'יי טוקסיקול. סביבה. בריאות 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. אבו-דוניה, מ.ב; קונבוי, לוס אנג'לס; קוקוטו, ע.; יעקבסון, ע.; Elmasry, EM; אלקאפרוי, פ.; נילי, מ.; בס, CRD; Sullivan, K. הקרנה לסמנים ביולוגיים חדשים של מערכת העצבים המרכזית אצל ותיקים עם מחלת מלחמת המפרץ. נוירוטוקסיקול. טרטול. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. בוייר, JF; סרקר, ש.; Burks, SM; הס, ג'נ; טולני, ש; O'Callaghan, JP; Hanig, JP הפעלה של Microglial, ותגובות לכלי דם הנובעים מחשיפה חריפה ל-LPS. Neurotoxicology 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. עבד אל-רחמן, א.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB שיבוש של מחסום הדם-מוח ומוות תאים עצביים בקליפת המוח ה-cingulate, gyrus השיניים, התלמוס וההיפותלמוס במודל חולדה של תסמונת מלחמת המפרץ. נוירוביול. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. אבו-דוניה, מ.ב; Lapadula, ES; קרנגל, מ.ה.; קווין, E.; LeClair, J.; מסארו, ג'; קונבוי, לוס אנג'לס; קוקוטו, ע.; אבראו, מ.; Klimas, NG; et al. שימוש בנוגדי פלזמה עצמיים של חלבונים במערכת העצבים המרכזית כדי להבחין בין חיילים משוחררים עם מחלת מלחמת המפרץ לבין בקרות בריאות ותסמונות. מדע המוח. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. לי, ג'; Cowan, N.; Kirschner, M. המבנה העיקרי וההטרוגניות של חלבון טאו ממוח העכבר. מדע 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P.; ראמוס, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; לוג'ילדה, ג'; Brusco, A. שלד עצבי וצפיפות סינפטית משתנים לאחר טיפול כרוני עם אגוניסט הקולטן לקנבינואידים WIN 55,212-2. מח. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; בראון, DL סינתזה והרכבה של טובולין בנוירונים מבדילים. Biochem. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. הושי, מ.; אקיאמה, ט.; שינוהרה, י. מיאטה, י. Ogawara, H.; נישידה, ע.; Sakai, H. זרחון מזורז של חלבון-קינאס-C של תחום החיבור למיקרו-טובוליות של חלבון 2 הקשור למיקרו-טובוליות מעכב את יכולתו לעורר פילמור טובולין. יורו J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EC; Lindsell, C.; ברודריק, י. Fagan, SC; Tilley, BC; Levine, SR איגוד סמנים ביוכימיים סדרתיים עם שבץ איסכמי חריף: המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ומחקר שבץ מוחי רקמת רקומביננטי פלסמינוגן. שבץ 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; בוקוביץ', פ.; פרקאס, או.; פאל, ג'; צייטר, ע.; Szellár, D.; דוצ'י, ט.; קומולי, ש.; Büki, A. עדכון על סמנים ביולוגיים של חלבון בפגיעה מוחית טראומטית עם דגש על שימוש קליני במבוגרים וברפואת ילדים. אקטה נוירוכיר. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. מיין, ק.; לבן, JA; McMurran, CE; ריברה, FJ; דה לה פואנטה, AG הזדקנות ומחלות ניווניות: האם מערכת החיסון האדפטיבית היא ידידה או אויב? חֲזִית. מזדקנות נוירוסקי. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. שכיחות ודפוסים של מחלות מלחמת המפרץ בותיקי קנזס: קשר של סימפטומים עם מאפיינים של אדם, מקום וזמן השירות הצבאי. אמ. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. פוקודה, ק.; שטראוס, SE; היקי, I.; שארפ, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. תסמונת העייפות הכרונית: גישה מקיפה להגדרתה ולמחקרה. קבוצת המחקר הבינלאומית לתסמונת עייפות כרונית. אן. מתמחה. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; תומפסון, WG; Chey, WD; היוטון, לוס אנג'לס; מערין, פ.; Spiller, RC הפרעות פונקציונליות במעיים. גסטרואנטרולוגיה 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. ינולביץ', פ.; קרנגל, מ.; קווין, E.; הירן, ט.; טומי, ר.; קיליאני, ר.; זונדל, ג; עג'מה, ג'; O'Callaghan, J.; סטיל, ל.; et al. השערת הפגיעה המרובה למחלת מלחמת המפרץ: דיווח עצמי של חשיפה לנשק כימי/ביולוגי ופגיעה מוחית טראומטית קלה. מדע המוח. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. ינולביץ', הרשות; סט, ר"ק; קרלסון, JM; עג'מה, ג'; קווין, E.; הירן, ט.; קלימאס, נ.; לסלי, SM; הורנר, RD; סאליבן, ק.; et al. מיקרוביום המעיים אצל ותיקי מלחמת המפרץ: דוח ראשוני. Int. J. Environ. מילון בריאות הציבור 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. קונבוי, ל.; סנט ג'ון, מ.; שניר, ר. היעילות של דיקור סיני בטיפול במחלת מלחמת המפרץ. Contemp Clin. משפטים 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. קונבוי, ל.; גרקה, ט.; Hsu, KY; סנט ג'ון, מ.; גולדשטיין, מ.; שנייר, ר. היעילות של פרוטוקולי דיקור אינדיבידואליים בטיפול במחלת מלחמת המפרץ: ניסוי קליני אקראי פרגמטי. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. אבו-דוניה, מ.ב; אבו-דוניה, מ"מ; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA נוגדנים עצמיים לחלבונים ספציפיים למערכת העצבים מוגברים בסמים של חברי צוות הטיסה: סמנים ביולוגיים לפגיעה במערכת העצבים. ג'יי טוקסיקול. סביבה. בריאות א' 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. אבו-דוניה, מ.ב; סולימאן, HB; סיניסקלקו, ד.; אנטונוצ'י, נ.; ElKafrawy, P. De novo סמנים ביולוגיים בדם באוטיזם: נוגדנים עצמיים נגד חלבונים עצביים וגליאליים. התנהג. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. יא, חבר הכנסת; Seichepine, DR; ינולביץ', הרשות הפלסטינית; סאליבן, KA; פרוקטור, SP; Krengel, MH דיווח עצמי על פגיעה מוחית טראומטית, בריאות ושיעור של מחלות מולטי-תסמינים כרוניות אצל חיילים משוחררים ממלחמת המפרץ 1990-1991. ג'יי ראש טראומה שיקום. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. יא, חבר הכנסת; ינולביץ', הרשות הפלסטינית; Seichepine, DR; סאליבן, KA; פרוקטור, SP; Krengel, MH פציעות מוח טראומטיות מרובות קלות קשורות לשיעור מוגבר של תסמיני בריאות ומחלות מלחמת המפרץ בקבוצה של 1990-1991 ותיקי מלחמת המפרץ. מדע המוח. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; סמפסון, TR; וולקר, מ.; וולסון, ר.; תורן, פ.; דובלינג, BN נשים במלחמת המפרץ: ניסיון קרבי, חשיפות וטיפול בריאותי שלאחר מכן. מִיל. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
39. קפורל, מ.; קריזנאק-בנגז, ל.; בארנט, ג'; פרל, ג'; מסריק, ט.; אפולו, ד.; Rasmussen, P.; מייברג, MR; Janigro, D. Serum S-100beta כסמן אפשרי לשיבוש מחסום דם-מוח. מח. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. סירקוזה, ר.; פוסקו, ר.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: תפקיד ותפקודים בפתולוגיות מוחיות. חֲזִית. פארם. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB היבטים כמותיים של אסטרוגליוזיס הנגרמת על ידי תרופות וחומרים רעילים. נוירוכם. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Eng, LF; Ghirnikar, RS GFAP ואסטרוגליוזיס. פאתול המוח. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. אורל, א.; רוזנגרן, LE; קרלסון, ב.; Olsson, JE; זבורניקובה, ו. Haglid, KG קביעת ריכוזי חלבון חומצי S-100 וגליאלי בנוזל השדרה לאחר אוטם מוחי. שבץ 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. בראון, MC; סימס, KJ; Gifford, EJ; גולדשטיין, קמ; ג'ונסון, MR; וויליאמס, תקליטור; Provenzale, D. הבדלים מבוססי מגדר בין ותיקי מלחמת המפרץ 1990-1991: דמוגרפיה, התנהגות אורח חיים ומצב בריאותי. נושאי בריאות האישה 2019, 29 (תוספת 1), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; פריטש, פ.; רייס, MA, Jr.; דל רוסריו, RM; מילר, DB; פלטשר, MA; Klimas, NG; Broderick, G. תפקיד לדחף הומאוסטטי בהנצחה של מחלה כרונית מורכבת: מחלת מלחמת המפרץ ותסמונת עייפות כרונית. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. סמיילי, אל; ברודריק, ג.; פרננדס, ה.; רזדן, ש.; בארנס, ז; קולדו, פ.; סול, ג; פלטשר, MA; Klimas, N. השוואה של חתימות חיסוניות ספציפיות למין במחלת מלחמת המפרץ ותסמונת עייפות כרונית. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI תפקידם של נוגדנים עצמיים של IgM טבעיים (IgM-NAA) ונוגדנים נגד IgM Anti-Leukocyte (IgM-ALA) בוויסות דלקת. Curr. חלק עליון. מיקרוביול. אימונול. 2017, 408, 89–117.
48. סאליבן, ק.; קרנגל, מ.; ברדפורד, וו.; סטון, ג; תומפסון, TA; הירן, ט.; White, RF תפקוד נוירופסיכולוגי במוצרי הדברה צבאיים ממלחמת המפרץ: השפעות על מהירות עיבוד מידע, קשב וזיכרון חזותי. נוירוטוקסיקול. טרטול. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, וירג'יניה; מאיירהוף, תקליטן; Weiner, MW השפעות של חשיפה ברמה נמוכה לסארין וציקלוסארין במהלך מלחמת המפרץ ב-1991 על תפקוד המוח ומבנה המוח אצל יוצאי ארה"ב. נוירוטוקסיקולוגיה 2010, 31, 493–501. [CrossRef]
50. Chao, LL; אבדג'יאן, ל. חלווין, י. מאיירהוף, תקליטן; ויינר, MW השפעות של חשיפה לסארין וציקלוסארין ברמה נמוכה ומחלת מלחמת המפרץ על מבנה ותפקוד המוח: מחקר ב-4T. נוירוטוקסיקולוגיה 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA מעכבי אצטילכולין אסטראז ומחלות מלחמת המפרץ. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
52. מיכלוביץ', ל"ט; קלי, KA; סאליבן, ק.; O'Callaghan, JP חשיפת מעכבי אצטילכולין אסטראז כגורם מתחיל בהתפתחות של מחלת מלחמת המפרץ, הפרעה נוירואימונית כרונית אצל חיילים משוחררים. Neuropharmacology 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; קלי, KA; לוקר, AR; מילר, DB; Lasley, SM קורטיקוסטרון מנחה את התגובה הנוירו-דלקתית ל-DFP בעכברים: מודל חיה פוטנציאלי של מחלת מלחמת המפרץ. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. דוח חשיפה לסביבה: דו"ח סופי של חומרי הדברה משרד ההגנה האמריקאי, משרד העוזר המיוחד של תת שר ההגנה (כוח אדם ומוכנות) ממחלות מלחמת המפרץ מוכנות רפואית והיערכות צבאית; משרד הדפוס של ממשלת ארה"ב: וושינגטון הבירה, ארה"ב, 2003.
55. שרי, נ.; קריד, פ.; סילמן, א.; דאן, ג'; בקסטר, ד.; סמדלי, ג'; טיילור, ש.; Macfarlane, GJ בריאות וחשיפות של ותיקי מלחמת המפרץ בבריטניה. חלק ב': הקשר בין בריאות לחשיפה. לכבוש. סביבה. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. היילי, RW; קורט, TL חשיפה עצמית לשילובים כימיים נוירוטוקסיים במלחמת המפרץ. מחקר אפידמיולוגי חתך. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. ניסנבאום, ר.; בארט, ד.ה.; רייס, מ.; ריבס, גורמי לחץ בפריסת WC ומחלה רב-תסמונתית כרונית בקרב ותיקי מלחמת המפרץ. J. Nerv. מנט. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. סאליבן, ק.; קרנגל, מ.; פרוקטור, SP; דווין, ש; הירן, ט.; תפקוד קוגניטיבי לבן, RF אצל ותיקי מלחמת המפרץ המחפשים טיפול: שימוש בפירידוסטיגמין ברומיד ו-PTSD. ג'יי פסיכופתול. התנהג. לְהַעֲרִיך. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; מילר, DB; Abou-Donia, MB השפעת מתן דרך הפה של tri-o-cresyl phosphate על זרחון חוץ גופי של חלבונים ממברנה וחלבונים ציטוסוליים ממוח העוף. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB שינויים ביוכימיים בעצב הסיאטי של תרנגולות שטופלו ב-tri-o-cresyl phosphate: זרחון מוגבר של חלבונים ציטו-שלד. נוירוכם. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB מעורבות של חלבונים ציטו-שלד במנגנונים של נוירוטוקסיות מושהית הנגרמת על ידי אסטר אורגנו-זרחן. קלינ. Exp. פארם. פיזיול. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; מאתור, ב"נ; דררופ, JM; תומאס, ר.; Lovinger, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA אורגנו-פוספטים גורמים לחוסר ויסות של איתות דופמין, העברה עצבית גלוטמטרגית ומעוררים סמני פגיעה נוירונים בסטריאטום. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. רנמן, ל. Schagen, SB; מאלדר, מ.; Mutsaerts, HJ; הגמן, ג.; דה Ruiter, MB ליקוי קוגניטיבי והאובדן הנלווה במיקרו-מבנה הלבן במוח אצל אנשי צוות אוויר שנחשפו לאדי שמן מנוע. התנהגות הדמיית מוח. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman נוירוטוקסיות. פונדאם. יישום טוקסיקול. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. עבד אל-רחמן, א.א.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB חשיפה חריפה לסארין מגבירה את חדירות מחסום הדם-מוח ומעוררת שינויים נוירופתולוגיים במוח החולדה: יחסי מינון-תגובה. מדעי המוח 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. בלגרד, י.; דה פייס, ר.; Fields, RD Autophagy in Myelinating Glia. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; בק, WD; ווי, ז; קו, ג.; Terry, AV, Jr. תרכובות רב תכליתיות ליתיום כלוריד ומתילן כחול מחלישות את ההשפעות השליליות של diisopropylfluorophosphate על תחבורה אקסונלית בנוירונים בקליפת המוח של חולדה. Toxicology 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; טרי, AV, Jr. נוירורעילות בחשיפה חריפה וחוזרת לזרחנים אורגניים. טוקסיקולוגיה 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; הרננדז, CM; בק, WD; פודר, א.; יאנסק, נ.; לין, P.-C.; Terry, AV, Jr. חשיפות חוזרות ל-diisopropylfluorophosphate גורמות לשיבושים מבניים של אקסונים בעלי מיאלין ולליקויים מתמשכים בהובלה אקסונלית במוח של חולדות. טוקסיקולוגיה 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. גאו, ג'; Naughton, SX; בק, WD; הרננדז, CM; וו, ג.; ווי, ז; יאנג, X.; ברטלט, MG; Terry, AV, Jr. Chlorpyrifos ו-chlorpyrifos oxon פוגעים בהובלה של אברונים הקשורים לקרום באקסונים של קליפת העכברושים. נוירוטוקסיקולוגיה 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. צ'יאנג, ל.; ראו, אן; מוסטוסלבסקי, ג.; ג'יימס, MF; קומפורט, נ.; סאליבן, ק.; Baas, PW מתכנת מחדש תאים מוותיקי מלחמת המפרץ לנוירונים כדי לחקור את מחלת מלחמת המפרץ. נוירולוגיה 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. הרננדז, CM; בק, WD; Naughton, SX; פודר, א.; אדם, ב'-ל. יאנסק, נ.; מידלטון, סי; Terry, AV, Jr. חשיפה חוזרת לכלורפיריפוס מובילה לליקויים ממושכים בהובלה האקסונלית במוח המכרסם החי. נוירוטוקסיקולוגיה 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. ראו, אן; פטיל, א.; ברודניק, ז"ד; צ'יאנג, ל.; Espana, RA; סאליבן, KA; שחור, מ"מ; Baas, PW אצטילציה של מיקרוטובוליות הגדלת פרמקולוגית מתקנת את ההשפעות המוחרפות במתח של זרחנים אורגניים על נוירונים. תנועה 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. טרי, AV, ג'וניור השלכות פונקציונליות של חשיפה חוזרת ונשנית של זרחנים אורגניים: מנגנונים לא כולינרגיים פוטנציאליים. פרמקול. ת'ר. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. ג'ושי, יו.; פירסון, א.; אוונס, JE; Langlois, H.; סלטיאל, נ.; Ojo, J.; קלימאס, נ.; סאליבן, ק.; קיגן, AP; אוברלין, ש.; et al. מטבוליט פרמטרין קשור לתגובות חיסוניות אדפטיביות במחלת מלחמת המפרץ. התנהגות המוח. חיסון. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
76. ווג'דני, א.; Thrasher, JD הפרעות חיסוניות סלולריות והומורליות אצל ותיקי מלחמת המפרץ. סביבה. פרספקטיבה בריאותית. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. סקוורה, א.; סטיוארט, E.; דייוויס, אי.טי; Cleare, AJ; Unwin, C.; האל, ל.; איסמעיל, ק.; חוסיין, ג'; ווסלי, SC; Peakman, M. Antinuclear autoantibodies (ANA) בחולי מחלות הקשורות למלחמת המפרץ ותסמונת עייפות כרונית (CFS). קלינ. Exp. אימונול. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. הוקמה, י.; Empey-Campora, C.; הרא, ג; היגא, נ.; סיו, נ.; לאו, ר.; קוריבאיאשי, ט.; Yabusaki, K. פוספוליפידים בשלב אקוטי הקשורים לקרדיוליפין של המיטוכונדריה בסרום של חולים עם תסמונת עייפות כרונית (CFS), הרעלת דגי Ciguatera כרונית (CCFP) ומחלות אחרות המיוחסות לכימיקלים, מלחמת המפרץ ורעלים ימיים. ג'יי קלין. מַעבָּדָה. אנאלי. 2008, 22, 99–105.
