סמנים ביולוגיים של חומרה בזיהום Puumala Hantavirus

תַקצִיר:

מדי שנה, מעל 10,000 מקרים oלקדחת דימומיתעםתסמונת כליות(HFRS) מאובחנים באירופה.Puumala hantavirus(PUUV) גורם לרוב מקרי ה-HFRS האירופיים. PUUV גורם בדרך כלל למחלה קלה יחסית, אשר לעיתים רחוקות היא קטלנית. עם זאת, חומרת הזיהום משתנה מאוד, וגורמים המשפיעים על החומרה אינם נחשפים לרוב. ידוע שגנים מארח משפיעים. המאפיינים הקליניים האופייניים בזיהום PUUV כולליםפגיעה חריפה בכליות,טרומבוציטופניה, וחדירות מוגברת של כלי הדם. המטרה העיקרית של הנטאווירוס היא האנדותל של הכלים של איברים שונים. למרות ש-PUUV אינו גורם לציטופתולוגיה ישירה של תאי האנדותל, מתרחשים שינויים מדהימים הן בתפקוד המחסום של האנדותל והן בתפקוד תאי האנדותל הנגועים. מנגנונים חיסוניים או דלקתיים של המארח חשובים כנראה בהתפתחות של דליפה נימית. כמה סמנים ביולוגיים דלקתיים נחקרו בהקשר של הערכת חומרת HFRS הנגרמת על ידי PUUV. רובם אינם משמשים בפרקטיקה הקלינית, אבל ההגדלת הידע על הסמנים הביולוגייםהבהיר את הפתוגנזה של זיהום PUUV.

מילות מפתח:hantavirus;קדחת דימומית עם תסמונת כליות; וירוס Puumala; סמן ביולוגי

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות

1. הקדמה

Hantaviruses הם וירוסים עטופים עם גנום RNA ויראלי משולש [1]. המקטעים הנקראים קטן, בינוני וגדול מקודדים לחלבון הנוקלאוקפסיד N, שני הגליקופרוטאין Gn ו-Gc, וה-RNA פולימראז, בהתאמה [1]. נגיפי Hanta-virus יכולים לגרום לשתי תסמונות ברורות בבני אדם, כלומר, קדחת דימומית עם תסמונת כליות (HFRS) באירופה ובאסיה, ותסמונת Hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS) ביבשת אמריקה [1-3]. וירוס Hantaan (HTNV), וירוס Puumala (PUUV) ו-Dobrava-Belgrade Virus (DOBV) גורמים ל-HFRS באירואסיה. נגיף סיאול (SEOV) הגורם ל-HFRS הוא פתוגן עולמי [1-3]. יותר מ-10,000 מקרי HFRS מאובחנים מדי שנה באירופה [2]. PUUV, הנישא על ידי שרקן הגדה (Myodes glareolus), גורם לרוב מקרי ה-HFRS האירופיים [4]. רוב הזיהומים הללו מדווחים בפינלנד, שבה השכיחות הגבוהה ביותר בעולם של מחלת הנטאווירוס מאובחנת, עם 1000-3000 אבחנות סרולוגיות בכל שנה [4,5].

זיהום PUUV קשור בדרך כלל לחדירות מוגברת של כלי הדם,פגיעה חריפה בכליות(AKI), וטרומבוציטופניה[6–10]. בעוד ששיעורי התמותה של HFRS הנגרמים על ידי נגיף Dobrava-Belgrade הם עד 14%, התמותה של זיהום PUUV נמוכה, 0.1-0.4% [2,5,11]. עם זאת, המחלה מובילה לעיתים קרובות לאשפוז ולעיתים יש צורך בטיפול ביחידה לטיפול נמרץ, כולל טיפול חלופי כליות [9]. יתר על כן, כמה לטווח ארוךנפרולוגי, לב וכלי דם, והשלכות אנדוקרינולוגיותתוארו לאחר זיהום PUUV [2]. גורמים המשפיעים על חומרת זיהום PUUV נותרו ברובם לא ברורים. עם זאת, ידוע שגנים מארח משפיעים על התוצאה [12-15]. אין כיום חיסון או טיפול ספציפי זמין למחלה.

תופעה מרכזית בזיהומי הנטווירוס היא חדירות נימים מוגברת, המובילה לדליפה של כלי דם, בצקות ברקמות שונות וירידה בלחץ הדם [1,9]. המנגנונים הפתוגנטיים המפורטים העומדים בבסיס תופעה זו אינם ברורים. נגיפי האנטה משתכפלים בעיקר בתאי אנדותל של הנימים של איברים שונים, והאנדותל הוא המטרה העיקרית של זיהום בנגיף האנטה [1]. עם זאת, PUUV אינו גורם לציטופתולוגיה ישירה או לאפופטוזיס של תאי אנדותל, אך עם זאת, הזיהום מוביל לשינויים מדהימים הן בתפקוד המחסום של האנדותל והן בתפקוד תאי האנדותל הנגועים [1,9]. לכן, מנגנוני מארח אימונולוגיים או דלקתיים הם כנראה חשובים בפתוגנזה של פגיעה נימית [1,9]. באופן כללי, PUUV משרה תגובה חיסונית אינטנסיבית המערבת גם תאי B וגם T [16]. תאי T ציטוטוקסיים עשויים לעורר את החדירות הנימית המוגברת, בעוד ציטוקינים והפעלת המשלים תורמים להתקדמות דליפת הנימים [1].

מספר סמנים ביולוגיים נחקרו בזיהום PUUV כדי לקבל הבנה טובה יותר של מגוון התמונה הקלינית ולהעריך את תוצאת הזיהום. בסקירה זו, אנו מסכמים את הידע הנוכחי על סמנים ביולוגיים שונים בזיהום PUUV hantavirus.

2. סמנים ביולוגיים בזיהום PUUV

2.1. אינטרלוקין-6

Interleukin-6 (IL-6) הוא ציטוקין רב-תכליתי המעורב בתגובות חיסוניות ובדלקת [17,18]. הוא מיוצר על ידי סוגים שונים של תאים, כגון מונוציטים, מקרופאגים, לימפוציטים, תאי אנדותל ופיברובלסטים, והוא ממלא תפקיד מרכזי במהלך המעבר מחסינות מולדת לחסינות נרכשת [17,18]. IL-6 גורם לייצור של חלבוני תגובה שלב חריף על ידי הכבד ומרחיב את התגובות הדלקתיות על ידי הפעלת תאי T וקידום שגשוג והתמיינות של תאי B [17]. למרות ש-IL-6 נחשבת לרוב כ-aציטוקין פרו דלקתיעם השפעות פוטנציאליות מזיקות, יש לו גם הרבה או רגנרטיבייםפונקציות אנטי דלקתיותעקב סינתזה מגורה של ציטוקינים אנטי דלקתיים והגבלה שלאחר מכן של דלקת[18]. בנוסף להיותו מעורב בתגובות חיסוניות מיקרוביאליות, ייצור גבוה של IL-6 זוהה במספר מצבים חריפים וכרוניים, כגון מחלות אוטואימוניות שונות, AKI, אוטם שריר הלב חריף ומחלות קריטיות. הוכח לחזות תחלואה ותמותה ברבים מהמצבים הללו [19-22]. יתר על כן, בזיהומים חיידקיים וויראליים רבים, כולל ספטיסמיה, דלקת ריאות, שפעת וזיהום HIV, IL-6 גבוה ניבא תוצאות גרועות יותר [23-26]. בקדחת הדימום של קרים-קונגו וב-HCPS, IL-6 חזה את חומרת התוצאה הקלינית וכן את הסיכון למוות [27-29]. מכיוון שסימן ההיכר בזיהומים ב-hantavirus הוא דליפה נימית הנגרמת כתוצאה מתפקוד לקוי של האנדותל, מעניין ש-IL-6 הוכח כגורם להפרעה בתפקוד מחסום האנדותל דרך מסלול חלבון קינאז C [30]. IL-6 יחד עם ציטוקינים פרו-דלקתיים אחרים כנראה ממלאים תפקיד חשוב בהתפתחות דליפה של כלי דם.

בחולים הנגועים ב-PUUV, ייצור IL-6 מוגבר, ורמות גבוהות בפלזמה קשורות למחלה קלינית חמורה יותר [28,31-35]. פלזמה גבוהה IL-6 קשורה לטרומבוציטופניה ולויקוציטוזיס חמורות יותר וכן לשהייה ארוכה יותר בבית החולים [33,34]. יתרה מכך, IL-6 בפלזמה גבוהה מנבא AKI חמור בזיהום PUUV [32,33]. יתר על כן, הפרשת IL-6 בשתן מוגברת במהלך זיהום PUUV חריף, והיא מתאמת עם כמות האלבומינוריה [35]. עם זאת, הפרשת IL-6 בשתן אינה תואמת לריכוז IL-6 בפלזמה, מה שמעיד על ייצור מקומי סביר של IL-6 בכליות [35]. בסך הכל, IL-6 מופיע כסמן ביולוגי שימושי בעת הערכת חומרת זיהום PUUV hantavirus.

2.2. C-Reactive Protein

CRP תואר במקור ונקרא בזכות יכולתו לקשור באופן תלוי סידן את ה-C-polysaccharide של Streptococcus pneumoniae [36]. CRP הוא אב הטיפוס של חלבון תגובה חריפה המיוצר בכבד במהלך מצבים דלקתיים וזיהומיים שונים בעיקר בתגובה ל-IL-6 [37]. התפקידים העיקריים של CRP הם הפעלת מסלול המשלים הקלאסי, אינדוקציה של ייצור ציטוקינים, כמו גם שיפור של פגוציטוזיס, ולפיכך, CRP משמש כאופסונין לגורמים מדבקים ותאים פגומים [37,38]. CRP ממלא תפקיד חשוב בתגובה החיסונית המולדת נגד מיקרואורגניזמים שונים, והוא מוגבר במהירות עד פי 1000- לאחר הופעת גירוי [38]. מצבים רבים בנוסף לזיהומים ודלקות, כגון טראומה, גידולים ממאירים ואוטם שריר הלב יכולים לעורר את ייצור ה-CRP, וייתכן כי יש לו תפקיד בהתפתחות של טרשת עורקים ומחלות לב וכלי דם [37,38]. CRP נמצא בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית בהערכת חומרת המחלה במהלך זיהומים שונים כמו גם הפרעות דלקתיות, והוא משמש גם כדי להבחין בין זיהומים חיידקיים לויראליים, אם כי הריכוזים חופפים בחלקם [39]. הריכוזים הגבוהים יותר בזיהומים חיידקיים מאשר ויראליים נובעים מפרופילים דלקתיים שונים. מחלות חיידקיות רבות מאופיינות ברמות מוגברות של IL-1 ו-IL-6 במחזור הדם עם עליה נלווית ב-CRP בפלזמה, בעוד שזיהומים ויראליים מאופיינים בדרך כלל ברמות גבוהות של הציטוקין הפרו-דלקתי IL{{16 }} [40]. בנוסף להיותה מולקולה אנטי-מיקרוביאלית וסמן של דלקת, CRP מגן מפני אוטואימוניות על ידי קשירת אוטואנטיגנים וקידום פינוי של תאים אפופטוטיים [41]. יתר על כן, מלבד הפעלת המסלול הקלאסי של המשלים, CRP מווסת גם דלקת עודפת על ידי עיכוב מסלולי המשלים האלטרנטיביים והסופניים [42].

בזיהום PUUV, כמעט לכל החולים יש רמות גבוהות של CRP [6,7,33]. עם זאת, רמות ה-CRP המקסימליות משתנות מאוד. במחקר פיני, הרמה המקסימלית של CRP נעה בין 11-269 מ"ג/ליטר, והרמה החציונית הייתה 69 מ"ג/ליטר [33]. מחקרים מצאו תוצאות שנויות במחלוקת בנוגע ליכולתו של CRP לחזות את חומרת המחלה. במחקר הפיני, CRP לא היה קשור למחלה חמורה יותר מבחינת חומרת טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס או AKI, וגם לא משך האשפוז בחולים הנגועים ב-PUUV [33]. לעומת זאת, CRP הופיע כגורם מגן מפני AKI חמור במחקר זה [33]. CRP גבוה יכול לעזורשמירה על תפקוד הכליותעל ידיהפחתת השקיעה והגברת הפינוי של קומפלקסים חיסוניים בקליפת הכליה[33]. עם זאת, מחקר גרמני מצא קשר של CRP גבוה עם AKI חמור יותר [43]. לפיכך, נותר להבהיר את התפקיד הניבוי והאפשרי של ההגנה של CRP בזיהום PUUV.

2.3. פנטרקסין-3

Pentraxin-3 (PTX3) פועל כקולטן לזיהוי דפוסים מסיס המשתתף בהגנת המארח המולדת מפני פתוגנים מסוימים [44]. זהו חלבון שלב אקוטי הנוצר באתר הדלקת בתאים ורקמות שונות, בעיקר על ידי תאים דנדריטים, נויטרופילים, פגוציטים חד-גרעיניים, תאי אנדותל כלי דם ושריר חלק ופיברובלסטים בתגובה לאותות דלקתיים [44]. בנוסף לתיווך הפעלה דלקתית, PTX3 יכול לפעול כמווסת משוב שלילי, להגביל גיוס נויטרופילים מוגזם [45]. PTX3 מזהה פתוגנים שונים, חיידקים, וירוסים ופטריות, מווסת את פעילות המשלים על ידי קישור C1q ומקל על זיהוי פתוגנים על ידי מקרופאגים ותאים דנדריטים [46]. יתר על כן, PTX3 מקיים אינטראקציה עם פקטור H, אשר מפעיל את המסלול החלופי של מערכת המשלים [47]. מעניין לציין כי PTX3 הוכח כבעל פעילות אנטי-ויראלית ישירה נגד ציטומגלווירוס ווירוס שפעת [48,49]. יתרה מכך, ל-PTX3 יש תפקיד מגן בפגיעה ריאות חריפה הנגרמת על ידי וירוס הפטיטיס בעכברים ובמודלים של עכברים של אוטם שריר הלב וטרשת עורקים [50-52]. בחולים עם HFRS שנגרם על ידי HTNV, PTX3 הוכיח ערך ניבוי משמעותי לסיכון התמותה [53].

בזיהום PUUV, רמות PTX3 בפלזמה מוגברות בשלב החריף [54]. רמות גבוהות של PTX3 קשורות למהלך חמור מבחינה קלינית של המחלה, במיוחד AKI חמור, טרומבוציטופניה ואשפוז ארוך יותר [54]. יותר מכל, רמת PTX3 גבוהה מנבאת טרומבוציטופניה משמעותית. רמת PTX3 מתאמת גם להפעלת מערכת המשלים בזיהום PUUV [54]. מסוף פלזמה משלים רמות מורכבות של SC5b-9, בתורן, מתאם עם טרומבוציטופניה חמורה בזיהום על ידי PUUV [55]. לפיכך, נראה כי ל-PTX-3 יש תפקיד בפתוגנזה של המחלה עקבקישור צולב של קרישהוהפעלת מערכת משלימה [9,56,57].

2.4. Indoleamine 2,3-Dioxygenase

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) הוא אנזים המושרה על ידי אינטרפרון בעל תפקיד מגביל קצב במסלול הקטבולי של חומצת האמינו החיונית טריפטופן [58]. הוא מיוצר על ידי תאים דנדריטים, מקרופאגים, תאי B ותאי אנדותל, כמו גם מספר סוגים אחרים של תאים, כולל תאי אפיתל צינורי כליה [58,59]. לדלדול טריפטופן בתיווך IDO יש השפעה מעכבת על חילוף החומרים התאי, ולפיכך, ל-IDO יש בעיקר השפעות מדכאות חיסוניות, כאשר תאי T מושפעים במיוחד [60]. בנוסף, מוצרי פירוק טריפטופן מקדמים את היצירה והפעילות של תאי T מווסתים, ולפיכך, IDO מגביל דלקת רקמות ואוטואימוניות [58]. באותה מידה, IDO יכול להפחית תגובתיות חיסונית מוגזמת לזיהומים כרוניים וסרטן [61]. במחלות זיהומיות, ל-IDO יש תפקיד דואליסטי. זה יכול להחליש ישירות את שכפול החיידקים או התקדמות של זיהום ויראלי, אבל זה יכול גם לדכא את התגובות החיסוניות הנחוצות של המארח [9]. הפונקציות הרגולטוריות הללו של IDO נקשרו לתוצאות שליליות במספר זיהומים ויראליים כרוניים או סמויים [62].

בזיהום PUUV חריף, רמות ה-IDO בסרום גבוהות [63]. רמות IDO גבוהות קשורות גם לעלייה בחומרת המחלה [63]. יותר מכל, רמת IDO גבוהה קשורה ל-AKI חמור יותר, דלקת בולטת יותר ושהייה ארוכה יותר בבית החולים בזיהום PUUV חריף [63]. ייתכן ש-IDO אינו רק סמן לחומרת זיהום PUUV, אלא שהוא יכול להיות מעורב בפתוגנזה על ידי גרימת דיכוי חיסוני ובכך משפר את הזיהום [63]. בחולים הנגועים ב-PUUV, פעילות IDO נמצאה קשורה ליכולת הדיכוי של תאי T מווסתים אך לא לתגובות השגשוגות של תאי T אפקטורים [62]. זה מצביע על כך שהמנגנון האחראי להשפעה המדכאת של IDO אינו בקרה מטבולית של תאי האפקטור אלא האותות המתווך על ידי תוצרי פירוק טריפטופן [62]. באופן מעניין, פעילות מוגברת של IDO גם מקדמת אפופטוזיס של תאי אפיתל צינוריים, וזה מספק מנגנון פתוגני נוסף אפשרי עבור IDO בזיהום PUUV [59].

2.5. DNA ללא תאים

DNA ללא תאי פלזמה במחזור (cf-DNA), כלומר קטעי DNA שניתן לזהות בפלזמה, משוחרר כנראה מתאי אפופטוטיים או נמקיים, אם כי הפרשה על ידי תאים חיים הוצעה גם היא כמקור ל-cf-DNA [64]. רמות cf-DNA מוגברות זוהו בהפרעות קליניות שונות, כולל טראומות, זיהומים, גידולים, מחלות אוטואימוניות ואלח דם [64,65]. בכמה מהמצבים הללו, רמת cf-DNA סיפקה גם ערך פרוגנוסטי טוב לניבוי תוצאות עתידיות [64,65]. עלייה ב-cf-DNA במצבים פתולוגיים נובעת ככל הנראה משיעור מוות מוגבר של תאים ולא מהפעלה אימונולוגית, מה שהופך את cf-DNA לסמן רגיש מאוד אך בו-זמנית לא ספציפי של נזק לרקמות [9]. מעניין לציין כי ב-HFRS שנגרם על ידי HTNV, רמת cf-DNA בפלזמה עלתה בשלבים המוקדמים של הזיהום ובקורלציה עם עומס HTNV וחומרת המחלה [66]. יתרה מכך, ברוב החולים, הניתוח האיכותי הצביע על כך ש-cf-DNA הוא ממקור אפופטוטי [66].

בזיהום PUUV, רמות cf-DNA בפלזמה מוגברות [67]. יתר על כן, במהלך השלב החריף של הזיהום, cf-DNA מציג בניתוח איכותי דומיננטיות של מראה אפופטוטי [67]. לפיכך, רמות cf-DNA גבוהות כנראה משקפות אפופטוזיס המתרחשת בשלב החריף של זיהום PUUV [67]. רמת ה-cf-DNA הכוללת בפלזמה מתאמת גם לחומרת המחלה במונחים של טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס ומשך האשפוז, אך לא עם חומרת ה-AKI [67]. בתורו, הפרשת cf-DNA בשתן אינה מוגברת בזיהום PUUV חריף ואינה מתאמת עם חומרת הזיהום, כולל חומרת AKI [67]. לכן, הפרשת cf-DNA בשתן אינה משקפת את מידת הדלקת בכליה [67].

2.6. מפעיל פלסמינוגן מסיס מסוג Urokinase

קולטן פלסמינוגן מסוג Urokinase (uPAR) הוא גליקופרוטאין רב תפקודי המווסת במהלך זיהום ודלקת ומעורב בתפקודים חיסוניים רבים ושונים [68,69]. זה מתבטא במספר תאים שונים כולל מונוציטים, לימפוציטים, נויטרופילים, מקרופאגים, תאי אנדותל,צינורית כליהתאי אפיתל, כמו גם פודוציטים [68-70]. ה-uPAR מקיים אינטראקציה עם מספר מולקולות המתווכות את אותות מערכת החיסון ומקדם את הנדידה וההיצמדות של לויקוציטים על ידי קישור לאינטגרינים [68]. רמות הפלזמה של uPAR מסיס (suPAR) משקפות את רמת ההפעלה של מערכת החיסון והדלקת [69]. פלזמה suPAR מוגבר ויש לו גם ערך פרוגנוסטי במצבים שונים, כגון מחלות אוטואימוניות, סרטן וזיהומים שונים [69,71-73]. ה-suPAR יכול להפעיל 3-אינטגרין בתוך הפודוציטים של הכליה, מה שמוביל להפרעה בתפקוד הפודוציטים ולפרוטאינוריה [74]. יתר על כן, הוכח ש-suPAR גורם להורדת אפנון של נפרין בפודוציטים אנושיים, מה שעלול להשפיע על תפקוד הכליות [75].

בזיהום PUUV, רמות ה-SUPAR בפלזמה מוגברות באופן ניכר [76,77]. יתרה מכך, רמת suPAR גבוהה תואמת את חומרת הזיהום, במיוחד טרומבוציטופניה, לויקוציטוזיס, AKI חמור יותר ואשפוז ארוך יותר [76]. ריכוז suPAR בסרום נמצא גם בקורלציה עם פרוטאינוריה ורמת נפרין בשתן [77]. יתר על כן, הפרשת suPAR לתוך השתן מוגברת בזיהום PUUV חריף [78]. רמת ה-SUPAR בשתן תואמת את חומרת המחלה, משך האשפוז, חומרת ה-AKI ומידת הפרוטאוריה [78]. עם זאת, שתן suPAR אינו מתאם עם פלזמה suPAR, מה שמצביע על כך ש-suPAR בשתן גבוה כנראה משקף ייצור מקומי בכליה במהלך הזיהום החריף [78].

בהתחשב בהשפעות הידועות של suPAR על פודוציטים בכליות ומנגנוני פרוטאינוריה, סביר להניח ש-suPAR הוא לא רק סמן ביולוגי לחומרת המחלה אלא יש לו גם תפקיד פתוגני בהתפתחות פרוטאינוריה במהלך זיהום PUUV.

2.7. להתנגד

אדיפוקינים המווסתים את התיאבון ואת חילוף החומרים באנרגיה הם מולקולות ביו-אקטיביות, שהתגלו לראשונה כמופרשות על ידי רקמת השומן. מאוחר יותר, התגלו שאדיפוקינים מיוצרים על ידי סוגי תאים רבים אחרים, במיוחד על ידי תאים דלקתיים, ומווסתים תגובות דלקתיות [79]. Resistin הוא אדיפוקין המיוצר בעיקר על ידי לויקוציטים חד-גרעיניים ובעיקר מקרופאגים [80]. נמצאו שינויים ברסיסטין בפלזמה בזיהומים חריפים וב-AKI [81-83]. יתר על כן, ריכוזי resistin מוגברים נצפים במהלך מספר מחלות דלקתיות, כולל אלח דם [84,85]. רמות ה-resistin בפלזמה גבוהות משמעותית בחולים עם הלם ספטי ו-AKI בהשוואה לחולים עם הלם ספטי ללא AKI, ו-resistin גם מווסת את התגובה הדלקתית באותם מטופלים [83]. יתרה מכך, רמות ה-resistin בפלזמה מוגברות בקדחת דנגי חריפה ובקדחת הדימום של קרים-קונגו, ורמות ה-resistin בפלסמה קשורות גם למחלה קשה [82,86].

בזיהום PUUV, ריכוזי הרזיסטין בפלזמה מוגברים בשלב החריף [87]. רמות resistin גבוהות מתואמות עם החומרה של AKI, כמו גם עם מספר סמנים אחרים המשקפים את חומרת המחלה, למשל, טרומבוציטופניה ומשך האשפוז [87]. רמות גבוהות של רזיסטין בפלסמה במהלך הזיהום החריף הקשורות גם להמה טוריה ואלבומינוריה [87]. הקשר של resistin עם כמות האלבומינוריה מצביע על כך שרמת ה-resistin בפלסמה לא רק מושפעת מפינוי כליות, אלא עשויה להיות לו תפקיד מסוים בפתוגנזה של AKI במהלך זיהום PUUV [87].

2.8. YKL-40

YKL-40, הידוע גם בשם chitinase 3-כמו חלבון 1 (CHI3L1), הוא גליקופרוטאין דלקתי קושר להפרין ולכיטין המופרש על ידי מגוון תאים, במיוחד על ידי מקרופאגים ונויטרופילים פעילים, ברקמות שונות המאופיינות על ידי דלקת [88,89]. זה גם מיוצר על ידי תאי שריר חלק בכלי הדם בתגובה לנזק אנדותל [89]. ל-YKL-40 יש תפקיד בהפעלת מערכת החיסון המולדת ובהבשלה של מונוציטים למקרופאגים [89]. הוא מעורב בתפקוד לקוי של האנדותל על ידי קידום כימוטקסיס, התקשרות תאים, נדידת תאים, ארגון מחדש של תאים ועיצוב מחדש של רקמות בתגובה לנזק אנדותל [89]. YKL-40 פועל כגורם דלקתי בצורות שונות של דלקת חריפה וכרונית ומעורב בפתוגנזה של מספר מחלות [88,89]. בנוסף, במחלות כליה, זה קשור להתקדמות המחלה ולסיכון למוות [90]. רמות YKL-40 זוהו כדי לחזות את התוצאה של מספר זיהומים. רמת YKL-40 נמצאה קשורה לחומרת דלקת ריאות הנרכשת בקהילה ולתוצאה של בקטרמיה פנאומוקוקלית, כמו גם להישרדות באלח דם [91-93].

בזיהום PUUV, רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות בשלב החריף [94]. רמת פלזמה YKL-40 קשורה למשך השהייה בבית החולים, המשקפת את החומרה הכוללת של הזיהום. בנוסף, גם במונחים של דלקת ו-AKI, YKL-40 מנבא את חומרת המחלה הנגרמת על ידי PUUV [94]. יתר על כן, רמות YKL-40 בפלזמה נשארות מוגברות במהלך השלב החריף של זיהום PUUV כסימן לעבור דלקת [94]. עם זאת, רמת YKL-40 אינה תואמת לסימנים של דליפה של כלי דם או עם טרומבוציטופניה [94]. לפיכך, נראה כי YKL-40 אינו גורם מרכזי בהתפתחות דליפת כלי הדם הנצפית בזיהום PUUV.

2.9. חלבון קושר גלקטין-3

חלבון קושר גלקטין-3 (Gal-3BP), הידוע גם בשם חלבון קושר Mac-2, הוא גליקופרוטאין המופרש בכל מקום ורב תפקודי המצוי בסרום אנושי [95], מוגבר גל{{4 }}רמות לחץ דם דווחו בזיהומים שונים ובכמה סוגים של סרטן [95]. ריכוזים גבוהים של Gal-3BP זוהו בזיהומים ויראליים חריפים וכרוניים כאחד, למשל, HIV, הפטיטיס C, אפשטיין-בר וזיהומי וירוס דנגי, והוכח גם כבעל ערך ניבוי עבור חומרת או התקדמות הזיהום [96-99]. יתר על כן, רמות מוגברות של Gal-3BP זוהו במחזור הדם של חולים עם זיהומים חיידקיים חיוביים להתרבות דם [96]. זיהינו רמות גבוהות של Gal-3BP בשלב HFRS הנגרמת על ידי PUUV [100]. יתר על כן, הרמות מתואמות עם חומרת המחלה, כלומר משתנים המשקפים אצירת נוזלים ומשך האשפוז [100]. מעניין לציין שרמת ה-Gal-3BP מתאמת גם להפעלה מוגברת של משלים [100]. תוצאות אלו מצביעות על כך ש-Gal-3BP יכול להיות בעל פעולה אנטי-ויראלית על ידי הפעלת תגובה חיסונית מולדת באמצעות הפעלה של מערכת המשלים [100].

2.10. GATA-3

גורם שעתוק ציטוקינים מסוג 2 (GATA-3) הוא גורם שעתוק הכרחי ליצירת תאי T מסוג 2, והוא ממלא תפקידים חיוניים מרובים בהמטופואזה של שושלות תאים רבות [101]. בנוסף לתאי T מסוג 2, גורם השעתוק GATA-3 מתבטא על ידי תאי צינורות כליה דיסטליים ותאי צינור איסוף [102]. רמות מוגברות של GATA-3 mRNA בתאים חד-גרעיניים במחזור דווחו בחולים עם תסמונת נפרוטית של שינוי מינימלי [103].

בזיהום PUUV חריף, ביטוי ה-GATA-3 mRNA של משקעי השתן מוגבר בהשוואה לשלב ההבראה [104]. יתר על כן, רמת GATA-3 של משקעי שתן הקשורה לדרגת AKI ופועלת כגורם סיכון עצמאי ל-AKI חמור [104]. זה עשוי לשקף פגיעה בתאי צינור דיסטליים או תאי צינור איסוף בכליות הנגועות ב-PUUV [104]

2.11. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin

ליפוקלין הקשור לג'לטינאז לנויטרופיל (NGAL) הוא גליקופרוטאין הנמצא בכל מקום שבודד במקור מנויטרופילים אנושיים [105]. זה מתבטא גם בתאי כליות, כבד ואפיתל בתנאים מסוימים [105]. דלקת, זיהום ופגיעה בכליות יכולים להגביר את הסינתזה של NGAL [105]. NGAL מוגבר בשתן או בפלזמה הוכר כסמן ביולוגי של AKI, ורמת NGAL היא מנבא מוקדם שימושי של AKI במגוון הגדרות קליניות [106]. הוכח שיש לו גם ערך אבחנתי וגם פרוגנוסטי עבור AKI [106].

במחקר גרמני, NGAL בשתן נמצא כמנבא טוב לחומרת AKI עקב זיהום PUUV [107]. NGAL, שנקבע בעת האשפוז בבית החולים, חזה את חומרת ה-AKI והיה קשור למשך השהייה בבית החולים [107]. לכן, NGAL יכול לעזור בריבוד הסיכון הראשוני של חולי PUUV בעת אשפוז בבית החולים [107].

2.12. פרוקלציטונין

פרוקלציטונין (PCT) הוא סמן ביולוגי בשימוש הולך וגובר לזיהוי מוקדם של זיהומים חיידקיים מערכתיים. באנשים בריאים, PCT מבוקע מפרה-פרוקלציטונין, מסונתז על ידי תאי C של בלוטת התריס, ומפורק מאוחר יותר ליצירת קלציטונין [108]. בדרך כלל, בתנאים פיזיולוגיים, רמות ה-PCT בסרום נמוכות מאוד, אך ניתן להגביר את הסינתזה של PCT במהירות כתוצאה מאנדוטוקסינים או ציטוקינים [108]. העלייה ברמות ה-PCT בולטת יותר בזיהומים חיידקיים מאשר בזיהומים ויראליים או מצבי דלקת לא זיהומיים, ולפיכך, נעשה שימוש ב-PCT בהבחנה בין זיהומים חיידקיים לזיהומים ויראליים או מצבים דלקתיים אחרים [108]. זה גם שימושי בהנחיית הטיפול בזיהומים חיידקיים ובקבלת החלטות לגבי הפסקת נטילת אנטיביוטיקה [108]. PCT הוערך במחקר גרמני בחולים הנגועים ב-PUUV [109]. עלייה ב-PCT הייתה שכיחה, אך עלייה ב-PCT לא הייתה קשורה למחלה חמורה יותר, כולל טרומבוציטופניה או AKI [109]. לפיכך, נראה כי PCT אינו מהווה סמן ביולוגי שימושי בעת הערכת חומרת הזיהום הנגיפי הנגרם על ידי PUUV.