נטרול סרום של SARS Coronavirus 2 Omicron תת-שורות BA.1 ו-BA.2 ותגובות חיסון סלולריות 3 חודשים לאחר חיסון המאיץ

תַקצִיר

מטרות:

חקרנו פעילות מנטרלת נסיוב כנגד תת-שושלות BA.1 ו-BA.2 Omicron ותגובת תאי T לפני ו-3 חודשים לאחר מתן החיסון המאיץ בעובדי בריאות (HCWs).

שיטות:

HCWs בני 18e65 שנים שחוסנו וקיבלו מנות דחף של חיסון BNT162b2 נכללו. רמות IgG של AntieSARS coronavirus 2 ותגובה תאית (באמצעות בדיקת אינטרפרון g ELISpot) הוערכו בכל המשתתפים, ונוגדנים מנטרלים נגד Delta, BA.1 ו-BA.2 הוערכו במשתתפים עם ביקור מעקב אחד לפחות 1 או 3 חודשים לאחר מתן מנת הדחף.

תוצאות:

מבין 118 HCWs שקיבלו את מנת הדחף, 102 ו-84 משתתפים השתתפו בביקורים של 1-חודש ו3-חודש, בהתאמה. לפני מנת החיסון המאיץ, פעילות מנטרלת סרום נמוכה נגד Delta, BA.1 ו-BA.2 הייתה ניתנת לזיהוי רק ב-39/102 (38.2 אחוז), 8/102 ( 7.8 אחוזים) ו-12/102 (11.8 אחוזים) משתתפים, בהתאמה. לאחר 3 חודשים, נוגדנים מנטרלים נגד Delta, BA.1 ו-BA.2 זוהו ב-84/84 (100 אחוז), 79/84 (94 אחוז) ו-77/84 (92 אחוז) משתתפים, בהתאמה. הממוצע הגיאומטרי של נוגדנים מנטרלים נגד BA.1 ו-BA.2 היו פי 2.2- ופי 2.8- מופחתים בהשוואה לאלו של Delta. בין 1 ל-3 חודשים לאחר מתן מנת הדחף, למשתתפים עם היסטוריה עדכנית של זיהומי SARS נגיף קורונה 2 (n ¼ 21/84) היו רמות מתמשכות של תאי T ספציפיים תגובתיים S1 ונוגדנים מנטרלים נגד Delta ו-BA.2 ו-2 .2-עלייה פי כמה בנוגדנים מנטרלים נגד BA.1 (עמ' 0.014). לעומת זאת, נטרול טיטר נוגדנים כנגד דלתא (ירידה פי 2.5-, p < 0.0001), BA.1 (פי 1.5-, p 0.02) ו-BA.2 (2- פיפול, p < 0.0001) ירד מ-1 ל-3 חודשים לאחר מתן מנת הדחף אצל אנשים ללא זיהום אחרון.

דִיוּן:

מנת החיסון המאיץ סיפקה תגובה משמעותית ודומה כנגד BA.1 ו-BA.2.

שושלות משנה של Omicron; עם זאת, התגובה החיסונית ירדה בהיעדר זיהום לאחרונה.

מבוא

גרסת Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) הופיעה בסוף 2021 והתחרתה במהירות על גרסת ה-Delta הניתנת להעברה גבוהה.

תת-השושלת הראשונה של וריאנט זה, BA.1, הפכה לדומיננטית באירופה בין דצמבר 2021 לינואר 2022 ויצרה דאגה רצינית לגבי יעילות החיסונים עקב הבריחה המשמעותית מנוגדנים מנטרלים. ואכן, Omicron הציג שינויים אפיטופיים רבים של חלבון הספייק, ומכיוון שחיסוני מחלת הקורונה הזמינים 2019 (COVID-19) הוכנו עם השושלת המקורית, פעילות נטרול נגד Omicron נעדרה או נמוכה מאוד אפילו באנשים מחוסנים [1 ,2].

תת-השושלת הבאה BA.2 החליפה במהירות את הקודמת באירופה בסביבות מרץ 2022 עד אפריל 2022, ושיעורי המשנה החדשים BA.4 ו-BA.5 עלו עד יוני 2022 [3]. BA.2 הראה יתרון סלקטיבי על פני BA.1, במיוחד יכולת העברה משופרת, ויכול להדביק מחדש אנשים שנדבקו בעבר ב-BA.1- [4,5].

נתונים עדכניים הראו כי מעבר ל-6 חודשים לאחר קורס החיסון הראשוני, נוגדנים מנטרלים כנגד תת-שושלות של Omicron לא היו ניתנים לזיהוי או ברמות נמוכות מאוד; עם זאת, טיטר נוגדנים מנטרלים עלו באופן משמעותי מספר שבועות לאחר מתן חיסון מאיץ (מנה שלישית) [6e8].

במחקר זה, הערכנו את תגובות הנוגדנים המנטרלים כנגד תת-שושלות BA.1 ו-BA.2 של וריאנט Omicron במקביל לגרסה הקודמת של Delta בקבוצה של עובדי בריאות (HCWs) שחוסנו וקיבלו מנות חיזוק של ה-BNT162b2 mRNA חיסון (PfizereBioNTech). בנוסף, נחקרו תגובות סלולריות ל-SARS-CoV-2, ונבדקה התרחשות זיהום לאחר מנת הדחף.

שיטות

מחקר זה הוא חלק מפרויקט MONITOCOV-Aging (ניטור התגובה החיסונית לחיסון BNT162b2 mRNA COVID-19 באנשים מבוגרים), שבו אושרו תיקוני הפרוטוקול לגבי הנתונים הנוכחיים על ידי Ile-De-France V ( ID-CRB 2021- א00119-32) ​​ועדת אתיקה.

HCWs נכללו ברציפות במחקר אם לא היו להם מחלה כרונית משמעותית וללא תרופות שיכולות להשפיע על התגובות החיסוניות שלהם (כולל סטרואידים וטיפולים מדכאים חיסוניים), והיו בני 18-65 שנים. כל המשתתפים קיבלו בתחילה שתי מנות של החיסון BNT162b2 במרווח מינון של 3-שבוע. מנת הדחף ניתנה למשתתפים לפי ההנחיות הלאומיות הצרפתיות (לפחות 6 חודשים לאחר קורס החיסון הראשוני). נתונים מהדגימות שנאספו לפני ו-3 חודשים לאחר החיסון הראשוני דווחו בעבר [9], ונתונים מהדגימות שנאספו לפני מתן הבוסטר וכן לאחר 1 ו-3 חודשים לאחר מתן מינוני הדחף. במחקר זה.

הוערכו רמות IgG של AntieSARS-CoV-2 ונוגדנים מנטרלים (באמצעות מבחן נטרול וירוסים חיים) נגד וריאנט Delta ו-BA.1 ו-BA.2 Omicron תת-שושלות. תגובות סלולריות הוערכו באמצעות בדיקת interferon g ELISpot.

אנא עיין בחומר המשלים לשיטות מפורטות.

תוצאות

בסך הכל נכללו 118 אנשים שקיבלו את מנת הדחף. דגימות נאספו חודש לאחר מתן מינון הדחף עבור 102 נבדקים, ורק 84 משתתפים השתתפו בביקור החודשי של 3-. הזמן החציוני (טווח בין-רבעוני) בין החיסון הראשוני (מנה שנייה) למינון הדחף היה 254 (248e265) ימים.

שלושה חודשים לאחר קורס החיסון הראשוני (מינונים 1 ו-2), הרמה החציונית (טווח בין-רבעוני) של antieSARS-CoV-2 IgG הייתה 1125 (653e1828) BAU/mL. ערך זה ירד ל-290 (200e534) BAU/mL לפני המנה השלישית ולאחר מכן הגיע לשיא של יותר מ-2080 BAU/mL 1 ו-3 חודשים לאחר מתן מנת הדחף (איור 1a). הספירה של תאי T תגובתיים S1 עלתה גם היא 1 ו-3 חודשים לאחר מתן מינון הדחף (איור 1a).

כפי שמוצג באיור 1b, לפני מתן מינון החיסון המאיץ, פעילות מנטרלת סרום נגד Delta, BA.1 ו-BA.2 הייתה ניתנת לזיהוי רק ב-39/102 (38.2 אחוזים), 8/102 (7.8 אחוזים) ו- 12/102 (11.8 אחוזים) משתתפים, בהתאמה, עם טיטרים נמוכים של נוגדנים מנטרלים שנעו בין 20 ל-160. טיטרים גיאומטריים (GMTs) היו מתחת לגבול הזיהוי של 20 עבור כל הגרסאות.

חודש לאחר מתן מנת הדחף, נצפתה פעילות מנטרלת נגד Delta, BA.1 ו-BA.2 ב-102/102 (100 אחוז), 99/102 ( 97 אחוזים), ו-101/102 (99 אחוזים) סמים שנבדקו, בהתאמה. בנוסף, ה-GMTs של נוגדנים מנטרלים (95 אחוז CI) עלו באופן משמעותי ל-465 (373e579) עבור Delta, 105 (85e131) עבור BA.1 ו-99 (82e121) עבור BA.2, מה שמצביע על כך שה-GMTs נגד Delta היו 4 פיפול .4- ופי 4.7- גבוהים מאלו מול BA.1 (p < 0.0001) ו-BA.2 (p < 0.0001), בהתאמה.

שלושה חודשים לאחר מתן מינון הדחף, נוגדנים מנטרלים נגד Delta, BA.1 ו-BA.2 זוהו ב-100 אחוז (n ¼ 84/84), 94 אחוז (n ¼ 79/84) , ו-92 אחוז (n ¼ 77/84) מהמשתתפים, בהתאמה, וה-GMT היו 260 (203e334), 102 (76e136) ו-69 (54e88), בהתאמה. GMTs נגד BA.1 ו-BA.2 היו פי 2.6-ופי 3.8- מופחתים בהשוואה לאלו נגד Delta 3 חודשים לאחר מתן מנת הדחף (p < 0.0001 בשתי ההשוואות) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 אחוז מהמקרים בתקופה זו). הזיהום אושר על ידי תוצאה חיובית של בדיקת RT-PCR בעשרה אנשים, כאשר הזיהום התרחש במהלך 4 השבועות הראשונים (נבדק אחד) או 8 השבועות הבאים (9 נבדקים) לאחר מתן החיסון המאיץ. זיהום אסימפטומטי, שלא אושר על ידי RT-PCR מסיבה זו [10] ואינו ניתן לזיהוי על ידי בדיקות סרולוגיות באמצעות אנטיגנים מחלבון הספייק, נחשד חזק ב-11 הפרטים הנותרים על ידי עלייה משמעותית של תאי T ספציפיים תגובתיים באינטרפרון בדיקת ELISpot כיוון שחלבון N אינו אנטיגן ממוקד על ידי BNT162b2 (איור 1c).

ניתוח תת-קבוצות הראה כי 3 חודשים לאחר מתן מינון הדחף, תאי T ספציפיים תגובתיים מסוג S1 (איור 1c) ורמות נוגדנים מנטרלים כנגד כל הווריאציות היו גבוהות יותר בקבוצה עם היסטוריה של זיהום לאחר מתן דחף מאשר במשתתפים ללא זיהום לאחרונה ( איור 1ד וטבלה S1). ואכן, ה-GMT (95 אחוז CI) של טיטר מנטרל ירד מחודש אחד ל-3 חודשים לאחר מתן מנת הדחף אצל אנשים ללא כל זיהום אחרון בדלתא (482 [366e635] לעומת 190 [143e252] ; 2.5-ירידה פיפול; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] לעומת 74 [85e142]; 1.{ {26}}ירידה פיפול; p 0.02), או וריאנט BA.2 (104 [81e133] לעומת 52 [39e69]; 2-ירידה פיפול; p < 0.0001). לעומת זאת, למשתתפים עם היסטוריה עדכנית של זיהום ב-SARS-CoV-2 היו רמות מתמשכות של תאי T ספציפיים תגובתיים S1 ונוגדנים מנטרלים נגד Delta ו-BA.2, ונוגדנים מנטרלים נגד BA.1 עלו מ-128.5 (72e229) ל- 277 (137e557) (2.2-הגדלה פי 2; p 0.014). (איור 1ד וטבלה S1).

דִיוּן

במחקר זה, הערכנו את התגובה הנגרמת על ידי החיסון כנגד תת-וריאנטים של Omicron. מצאנו ש-8.5 חודשים (חציון) לאחר קורס החיסון הראשוני עם שתי מנות של חיסון mRNA, HCWs הראו תגובה מינימלית של נוגדנים לנטרול ל-Delta ו-BA.1 ו-BA.2 Omicron תת שושלות. לאחר מתן מנת הדחף, המשתתפים הפגינו יכולת נטרול חזקה יותר לא רק נגד וריאנט הדלתא אלא גם נגד BA.1 ו-BA.2. זה תואם את הממצאים בדוחות קודמים לגבי BA.1 [2,11e15] ו-BA.2 [6e8]. עם זאת, טיטר הנוגדנים המנטרלים החציוניים כנגד BA.1 ו-BA.2 לאחר 1 ו-3 חודשים לאחר מתן מינון הדחף הופחת משמעותית בהשוואה לאלו של וריאנט ה-Delta הקודם, דבר המעיד על יעילות מופחתת של חיסון מאיץ כנגד וריאנט Omicron.

מעניין לציין כי חודש לאחר מתן מינון הדחף, ראינו רמות נוגדנים מנטרלים דומות כנגד BA.1 ו-BA.2, מה שהדגיש שהתגובה החיסונית המושרה על ידי החיסון BNT162b2 הייתה דומה עבור שתי הגרסאות. ממצא זה של השבועות הראשונים לאחר מתן מינון הדחף תואם את הממצאים בדיווחים אחרים [6,7]. עם זאת, נראה היה שהירידה לאורך זמן בולטת יותר לפעילות המנטרלת נגד BA.2. תצפית זו, שיש לאשש, יכולה להסביר חלקית את הזינוק של BA.2 ואת ההחלפה של BA.1, שתלוי כנראה במספר גורמים.

כצפוי, התרחשות של זיהום SARS-CoV-2 לאחר מתן מינון הדחף מובילה לתגובה חיסונית חזקה [9]. התחזוקה או אפילו העלייה בפעילות של נטרול נוגדנים נגד וריאנט Omicron בחולים עם זיהום ב-SARS-CoV-2 לאחר מתן מנת הדחף מעידה על כך שחשיפה נוספת לאנטיגנים יכולה לשפר את תגובת הזיכרון. תצפית זו נובעת ככל הנראה מרפרטואר מורחב של תאי B והבשלת זיקה מוגברת לאחר חשיפה נוספת לאנטיגנים, כפי שהוצע בעבר [16,17].

החוזק העיקרי של המחקר שלנו הוא הערכת התגובות הסלולריות יחד עם התגובה ההומורלית 3 חודשים לאחר מתן מינון הבוסטר וההשפעה החיובית של זיהום מוקדם במינון פוסט-בוסטר על התמשכות התגובה החיסונית. החולשה העיקרית של המחקר שלנו היא שאיננו מסוגלים להשוות את היעילות של BNT162b2 לזו של חיסוני mRNA אחרים או שילובי חיסונים נגד COVID-19.

לסיכום, מינוני חיזוק של חיסוני COVID-19, כחשיפה נוספת לאנטיגנים, סיפקו תגובה חזקה כנגד תת-שושלות של BA.1 ו-BA.2 Omicron. עם זאת, סביר להניח שהתגובה תרד עם הזמן, וזהו אחד הגורמים שיש לקחת בחשבון לעתיד של אסטרטגיות חיסון SARS-CoV-2. ההשלכה לבריאות הציבור של ממצאים אלה היא שייתכן שיידרש חיזוק נוסף כדי לשמור על תגובה חיסונית עקבית אצל אנשים שנמצאים בסיכון ל-COVID-19 חמור עם ההופעה האחרונה של תת-שושלות חדשות (BA.4 ו-BA.5 ).

תרומות מחבר

EKA, JD, BCS, ML ו-GL המשיגו ועיצבו את המחקר, אספו את הנתונים, ביצעו את ניתוח הנתונים, כתבו ושיקנו את כתב היד. EKA, JD, BCS, ML ו-GL לוקחים אחריות מלאה על שלמות הנתונים ועל הדיוק של ניתוח הנתונים. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA, ו-YY השתתפו בניתוח הנתונים והגרסה של כתב היד . ML ו-GL תרמו באותה מידה לעבודה זו וחולקים מחבר דומה. כל המחברים נתנו אישור סופי להגשת הגרסה.

הצהרת שקיפות

המחברים מצהירים כי אין להם ניגוד עניינים. מחקר זה קיבל את התווית של COVID-19 עדיפות לאומית למחקר, שהוענקה על ידי ועדת ההיגוי הלאומית לניסויים טיפוליים ומחקרים אחרים על COVID-19 (CAPNET). עבודה זו נתמכה על ידי ממשלת צרפת באמצעות Program Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) המנוהלת על ידי ה-Agence Nationale de la Recherche ונתמכה גם על ידי חסות מ-GMF בחסות ה-ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie משתמשת ב-Emergentes).

תודות

אנו אסירי תודה לוורוניק בטנקור, וירג'יני דוטריז, אן גויגו, קורלי לפבר, ורוניק לקה, מארי-ת'ה מלשקה, קתרין מורטקה ואנתוני רבאט על התמיכה הטכנית שלהם ולברטרנד אקארט על תרומתו (Centre de Ressources Biologiques, מספר BRIF BB 0033-00030). אנו אסירי תודה גם לסברין דו פלוס, מארי ברויז, פגי בוק, קלמנטין רולנד, מריון לקורצ'ה, אביר שייח אל ערב, איזבל טונר, פלוריאן מירגו, ג'פת אלנגה קואנגה, לורן שוורב, אמילי רמבוט וכל האחיות המעורבות בעניין. דגימת מטופלים ומתיאו טרונצ'ון לאיסוף נתונים.

הפניות

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. מאיצי חיסון נגד COVID-19 המבוססים על mRNA מעוררים חסינות מנטרלת כנגד וריאנט SARS-CoV-2 Omicron. תא 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassin F, Planchais C, Buchrieser J, et al. בריחה ניכרת של SARS-CoV-2 Omicron לנטרול נוגדנים. טבע 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.

[3] גרסאות SARS-CoV-2 לדאגה החל מ-25 באוגוסט 2022. המרכז האירופי למניעת ובקרת מחלות. נגישה ב-31 באוגוסט 2022. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH, et al. שידור של SARS-CoV-2 תת-וריאנטים של Omicron VOC BA.1 ו-BA.2: עדויות ממשקי בית דנים. medRxiv [הדפסה מוקדמת] פורסם ב-30 בינואר 2022https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE, et al. התרחשות ומשמעות של זיהום Omicron BA.1 ואחריו זיהום חוזר BA.2. medRxiv [הדפסה מוקדמת]. פורסם ב-22 בפברואר 2022https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H, et al. נטרול של גרסאות SARS-CoV-2 Omicron BA.1 ו-BA.2. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG, et al. נטרול סרום של SARS-CoV-2 Omicron BA.1 ו-BA.2 לאחר חיסון מאיץ BNT162b2. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https://doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evans JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C, et al. נטרול של SARS-CoV-2 תת-שושלות של Omicron BA.1, BA.1.1 ו-BA.2. Cell Host Microbe 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J, et al. חולי SARS-CoV-2 חמורים מפתחים תגובה ספציפית גבוהה יותר של תאי T. Clin Transl Immunol 2020;9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M, et al. סקירה סרולוגית בקנה מידה גדול של IgM ו-IgG SARS-CoV-2 בקרב עובדי שירותי בריאות עם שכיחות זיהומים נמוכה בהתבסס על בדיקות ספוגית באף-לוע בבית חולים אוניברסיטאי איטלקי: פרספקטיבות לבריאות הציבור. Environ Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M, et al. תגובות נטרול מופחתות כלפי SARS-CoV-2 Omicron VoC לאחר חיסוני mRNA או COVID-19 מבוססי וקטור medRxiv [Preprint]. פורסם ב-21 בדצמבר 2021https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. נטרול נוגדנים נגד וריאנטים SARS-CoV-2 Delta ו-Omicron בעקבות חיסון הטרולוגי CoronaVac בתוספת BNT162b2. Nat Med 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A, et al. נטרול פלזמה של וריאנט SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M, et al. מאיץ הומולוגי או הטרולוגי של חיסון מומת מפחית בריחת וריאנט של SARS-CoV-2 Omicron מנוגדנים מנטרלים. Emerg Microbe. Infect 2022;11:477e81. https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M, et al. ניטרול ועמידות של 2 או 3 מנות של החיסון BNT162b2 נגד Omicron SARSCoV-2. Cell Host Microbe 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z, et al. הבשלת זיקה של נוגדנים מנטרלי SARS-CoV-2 מעניקה עוצמה, רוחב וגמישות למוטציות בריחה ויראליות. חסינות 2021;54: 1853e68. 

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J, et al. הגברת העוצמה והרוחב של נוגדנים מנטרלי SARS-CoV-2 לאחר מנת חיסון mRNA שלישית. bioRxiv [הדפסה מוקדמת]. פורסם ב-15 בפברואר 2022https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com