רמות GDF-15 בסרום מבדילות בצורה מדויקת בין חולים עם מיופתיה מיטוכונדריאלית ראשונית, המתבטאת באי סבילות ועייפות לפעילות גופנית, לבין חולים עם תסמונת עייפות כרונית

תַקצִיר: מיופתיות מיטוכונדריאליות ראשוניות (PMM) הן קבוצה הטרוגנית ביותר מבחינה קלינית וגנטית, שבמקרים מסוימים עשויה להתבטא אך ורק בעייפות וחוסר סובלנות לפעילות גופנית, עם סימנים מזעריים או ללא סימנים בבדיקה. בהזדמנויות אלו, ניתן לבלבל את התסמינים עם תסמונת העייפות הכרונית הנפוצה הרבה יותר (CFS). עם זאת, יש לשלול אפשרויות אחרות עבור האבחנה הסופית של CFS, כאשר PMM היא אחת האבחנות המבדלת העיקריות. מסיבה זו, חולים רבים עם CFS עוברים מחקרים מקיפים, כולל בדיקות גנטיות מקיפות וביופסיות שרירים, כדי לשלול אפשרות זו. מחקר זה העריך את הביצועים האבחוניים של גורם בידול גדילה-15 (GDF-15) כסמן ביולוגי פוטנציאלי כדי להבחין באיזה חולה עם עייפות כרונית יש הפרעה במיטוכונדריה. בדקנו 34 חולים מבוגרים עם תסמינים של עייפות ואי סבילות לפעילות גופנית עם אבחנה סופית של PMM (7), CFS (22) או הפרעות אחרות שאינן מיטוכונדריאליות (5). התוצאות מצביעות על כך ש-GDF-15 יכול להבחין במדויק בין חולים עם PMM ו-CFS (AUC=0.95) ובין PMM לחולים עם עייפות עקב הפרעות אחרות שאינן מיטוכונדריאליות (AUC=0 .94). לכן, GDF-15 מופיע כסמן ביולוגי מבטיח לבחור אילו חולים עם עייפות צריכים לעבור מחקרים נוספים כדי לא לכלול מחלות מיטוכונדריאליות.

Cistanche יכול לשמש כמשפר עייפות וסיבולת, ומחקרים ניסיוניים הראו שמרתח של Cistanche tubulosa יכול להגן ביעילות על הפטוציטים של הכבד ועל תאי האנדותל שניזוקו בעכברים שוחים נושאי משקל, להגביר את הביטוי של NOS3 ולקדם גליקוגן בכבד. סינתזה, ובכך מפעילה יעילות נגד עייפות. תמצית Cistanche tubulosa עשירה ב-Penylethanoid glycoside יכולה להפחית באופן משמעותי את רמות קריאטין קינאז בסרום, לקטאט דהידרוגנאז ולקטאט, ולהגביר את רמות ההמוגלובין (HB) והגלוקוז בעכברי ICR, וזה יכול למלא תפקיד אנטי עייפות על ידי הפחתת הנזק לשרירים ועיכוב העשרת חומצת החלב לאגירת אנרגיה בעכברים. Compound Cistanche Tubulosa Tablets האריכו באופן משמעותי את זמן השחייה נושא המשקל, הגדילו את מאגר הגליקוגן בכבד והפחיתו את רמת האוריאה בסרום לאחר פעילות גופנית בעכברים, מה שמראה את השפעתו נגד עייפות. המרתח של Cistanchis יכול לשפר את הסיבולת ולהאיץ את ביטול העייפות בעכברים מתאמנים, ויכול גם להפחית את העלייה של קריאטין קינאז בסרום לאחר אימון עומס ולשמור על מבנה האולטרה של שרירי השלד של עכברים תקין לאחר אימון, מה שמעיד על כך שיש לו את ההשפעות של שיפור כוח פיזי ואנטי עייפות. Cistanchis גם האריך משמעותית את זמן ההישרדות של עכברים מורעלים בניטריט והגביר את הסבילות נגד היפוקסיה ועייפות.

לחץ על תמיד עייף

【למידע נוסף:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

מילות מפתח: מיופתיה מיטוכונדריאלית; תסמונת עייפות כרונית; GDF-15; אבחנה מבדלת

1. הקדמה

מחלות מיטוכונדריה יכולות להציג מגוון רחב של תסמינים ולהשפיע על מערכות איברים שונות, כולל מערכת העצבים המרכזית וההיקפית. במקרים מסוימים, התסמינים מוגבלים לשריר השלד (כלומר, מיופתיות מיטוכונדריות ראשוניות, PMM) ויכולים לכלול פטוזיס, אופתלמופרזיס, חולשה מתקדמת או אפיזודות של רבדומיוליזה, כפי שנאמר בעבר בהגדרת הקונצנזוס הבינלאומי [1]. עם זאת, חלק מהמטופלים עשויים לעבור בדיקה נוירולוגית כמעט רגילה אך חווים תסמינים כגון אי סבילות לפעילות גופנית, כאבי שרירים ועייפות שרירים, המתוארים לעתים קרובות כתחושת "עייפות" או "חוסר אנרגיה" [2,3]. מצג זה יכול להיחשב בטעות לתסמונת עייפות כרונית (CFS) עקב החפיפה בסימפטומים. CFS הוא מצב מורכב ומתיש המאופיין בעייפות מתמשכת שאינה משתפרת במנוחה ומלווה במגוון תסמינים נוספים. הסיבה המדויקת ל-CFS אינה ידועה ונחשבת כשילוב של גורמים גנטיים, סביבתיים ופסיכולוגיים. תסמינים של CFS כוללים עייפות חמורה, חולשת שרירים, שינה לקויה, כאבי ראש, כאבי פרקים וקושי בזיכרון ובריכוז. כרגע אין בדיקה או סמן ביולוגי ספציפי לאבחון של CFS [4,5]. זה מאובחן בדרך כלל על סמך נוכחות של סימפטומים והדרה של סיבות פוטנציאליות אחרות. בהקשר זה, מחלת מיטוכונדריה היא אחת האבחנות המבדלת העיקריות. לכן, חולים רבים עוברים בדיקות אבחון מקיפות כדי לשלול אפשרות זו. הרגישות והספציפיות הנמוכות של מחקרי מעבדה קלאסיים, כגון קריאטין קינאז (CK) או רמות לקטט, לזיהוי PMM מסבכות עוד יותר את התרחיש הקליני [6]. יתרה מזאת, אפילו בדיקות גנטיות עבור מיאופתיות מיטוכונדריאליות יכולות להישאר חמקמקות כאשר הן מבוצעות על רקמות כגון דם ושתן, מה שמוביל בסופו של דבר למחקרים פולשניים יותר, כולל ביופסיית שרירים, להשגת ראיות מורפולוגיות ו/או גנטיות כדי לאשר או לשלול אבחנה זו [7].

יש חשיבות עליונה לצורך בסמנים ביולוגיים רגישים וספציפיים שיסייעו באבחון הפרעות במיטוכונדריה הבסיסיות בחולים החווים עייפות ואי סבילות לפעילות גופנית. הזמינות של סמנים ביולוגיים כאלה תסייע בזיהוי חולים שירוויחו ממחקרים מתקדמים או פולשניים יותר. בעניין זה, גורם גדילה פיברובלסט 21 (FGF-21) וגורם בידול גדילה 15 (GDF-15) נחקרו ביסודיות, ומחקר מקיף תומך בתועלת הפוטנציאלית שלהם כסמנים ביולוגיים אבחונים [6,8]. לפי דיווחים אחרונים, GDF-15 מתעלה על FGF-21 בהתבסס על רגישות אבחנתית, יחס סיכויים אבחנתיים (OR) ועקומות מאפיין תפעול מקלט (ROC), ללא יתרון מוגבר של שילוב שניהם לניתוח עקומת ROC [6]. יתר על כן, GDF-15 מעיד על מחלה מיטוכונדריאלית ללא קשר לפנוטיפ, בעוד ש-FGF-21 כנראה מזהה טוב יותר חולים עם ביטויי שרירים [6].

במחקר זה, מטרתנו הייתה להעריך את הביצועים האבחוניים של GDF-15 בחולים עם מחלת מיטוכונדריה שמופיעה רק כעייפות וחוסר סובלנות לפעילות גופנית ולהבדיל בינם לבין אלו עם תסמונת עייפות כרונית.

2. חומרים ושיטות

2.1. חולים

השגנו נתונים מ-34 מטופלים מבוגרים עם תסמיני עייפות ואי סבילות לפעילות גופנית שטופלו ביחידה להפרעות עצביות-שריר של בית החולים Universitario 12 de Octubre במדריד, מרכז התייחסות לאומי למחלות עצב-שריר נדירות בספרד. החולים כללו 7 עם מיופתיה מיטוכונדריאלית, 5 עם הפרעה לא מיטוכונדריאלית ו-22 עם CFS. האבחנה של מחלות מיטוכונדריאליות והפרעות שאינן מיטוכונדריאליות אושרה באמצעות בדיקות גנטיות. מחקרים אבחוניים נערכו כחלק מהתרגול הקליני השגרתי עבור חולים שאובחנו עם CFS כדי לשלול מצבים אחרים, כולל ביופסיות שרירים לכל החולים ובדיקות גנטיות עבור 18 חולים (טבלה 1).

CFS: תסמונת עייפות כרונית, F: נקבה, M: זכר, N: רגיל, NA: לא זמין, Y: שנים, PNP: פולינורופתיה, RNS: גירוי עצבי חוזר, RRF: סיבים אדומים מרופטים, HET: הטרופלסמיה. בדיקה גנטית: א': הערכת מחיקות של mtDNA בודדות או מרובות (Southern blot ו/או PCR לטווח ארוך), ב': רצף mtDNA שלם, C: מוטציות נקודת mtDNA השכיחות ביותר וניתוח POLG, D: פאנל NGS של גנים הקשורים למיאופתיות מטבוליות . E: פאנל NGS של גנים גרעיניים המעורבים בתחזוקת mtDNA. תעתיקי גנים: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, ערכי ייחוס של יצרן ערכות לפי גיל (Roche).

2.2. ביופסיית שרירים

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>מוטציית POLG (p.Ala467Thr) (13 חולים), או רצף mtDNA מלא (2 חולים).

2.3. ניתוח גנטי

בדיקות גנטיות שבוצעו בדם כללו רצף הדור הבא (NGS) של פאנל של גנים ספציפיים הקשורים למיאופתיות מטבוליות (5 חולים) ופאנל של גנים הקשורים להפרעות מיטוכונדריאליות תחזוקה של mtDNA (3 חולים) (טבלה S1).

2.4. ניתוח GDF-15

GDF במחזור הדם-15 הוערך בסרום על ידי בדיקת אלקטרוכימילומינסנציה כמותית בכל החולים (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, באזל, שוויץ).

ערכי התייחסות (pg/mL) סופקו על ידי יצרן הערכה, לפי גיל (חציון, אחוזון 95): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. מבחנים משלימים אחרים

הערכות נוספות ומחקרים משלימים נערכו על פי פרוטוקולים סטנדרטיים, ותוצאותיהם נסקרו בדיעבד באמצעות רישומים רפואיים. כאשר בוצע, אספנו מידע על רמות CK ולקטט, פעילות שרשרת הנשימה ואלקטרופיזיולוגיה.

הסכמה מדעת התקבלה בהתאם לדרישות ועדת האתיקה של בית החולים 12 דה אוקטובר.

2.6. ניתוח נתונים סטטיסטיים

משתנים מדידים וקטגוריים תוארו עם חציון, טווח בין-רבעוני או התפלגות תדירות. משתנים מתמשכים הושוו עם מבחן Mann-Whitney U. השטח מתחת לעקומת ה-ROC הוערך כדי להעריך את יכולת ההבחנה של מבחן ה-GDF{{0}}, וחלקות ה-ROC נוצרו. כל ההערכות דווחו עם רווחי סמך של 95% (CI). ערך p < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית. כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו באמצעות GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, ארה"ב) ותוכנת Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA ).

3. תוצאות

המאפיינים הקליניים שזוהו והתוצאות של מחקרים משלימים על 34 החולים מסוכמים בטבלה 1. הגיל הממוצע (SD) היה דומה בשלוש קבוצות החולים שנחקרו: 44.4 (9.9) עבור הקבוצה עם PMM, 47.1 (8.8) עבור חולים עם CFS, ו-44.8 (11.1) עבור חולים עם אבחנות אחרות. הנקבות היוו 57%, 40% ו-86% מכל קבוצה, בהתאמה. הייצוג שלהם לא היה צפוי להשפיע במידה ניכרת על ההשוואה של ריכוזי GDF-15 הממוצעים בין קבוצות המחקר השונות, שכן עבודות שפורסמו בעבר הראו שאין הבדל משמעותי הקשור למין ברמות שלו [6,9].

לכל חולי PMM היו ערכי CK מוגברים מתמשכים, בעוד שאף אחד מחולי ה-CFS לא עשה זאת. רק לשני מטופלים עם PMM היו רמות גבוהות קלות של לקטט (28%), ואף אחד בקבוצת המטופלים עם CFS.

ביופסיות שרירים התקבלו בכל החולים מלבד אחד מקבוצת PMM. הממצאים ההיסטולוגיים תאמו את ההפרעה הבסיסית של המיטוכונדריה בכל מקרי ה-PMM המאושרים, עם סיבים מרופטים-אדומים (RRF) וסיבים שליליים ציטוכרום C אוקסידאז (COX) נוכחים במידה משתנה. פעילות קומפלקס שרשרת הנשימה הייתה חריגה רק בשני חולי PMM (28%). בקבוצת ה-CFS, ביופסיות השרירים לא הראו כל מאפיינים היסטולוגיים המצביעים על תפקוד לקוי של זרחן חמצוני של המיטוכונדריה (OXPHOS). הם היו תקינים לחלוטין בכל המטופלים מלבד שלושה שהציגו שינויים לא ספציפיים קלים לא-אבחוניים. רק מטופלת אחת עם CFS הראתה שינוי בפעילות שרשרת הנשימה (מחסור קל במתחם I), עם תוצאות תקינות בשאר הבדיקות המשלימות שלה, כולל בדיקות גנטיות מקיפות (מטופלת 22).

מחקרים אלקטרופיזיולוגיים היו זמינים בשלושה חולים עם PMM, שלושה עם הפרעה לא-מיטוכונדריאלית ושבעה-עשר חולים עם CFS. ממצאים חריגים נראו בכל המחקרים הזמינים של חולי PMM, כאשר אחד דווח כמיופתי והשניים האחרים כנוירוגני (קשור לפולינוירופתיה בחולה 3 ורדיקולופתיה מותנית כרונית בחולה 6). מטופלים עם הפרעה לא-מיטוכונדריאלית הראו תוצאות תקינות בשני מקרים. מטופל אחד עם אבחנה סופית של תסמונת מיאסטנית מולדת הראה ירידה פתולוגית בגירוי עצבי חוזר (RNS) עקבי עם פגם בהעברה עצבית-שרירית טרום-סינפטית. לגבי חולי CFS, 5 מתוך 17 מחקרים אלקטרופיזיולוגיים (29.4%) נחשבו מיופתיים, והשאר היו תקינים (12).

הערך החציוני של רמות GDF-15 בסרום (טווח בין-רבעוני) בחולים עם PMM היה 1498 pg/mL (916-1856), 618 pg/mL (440-815) בחולים עם CFS ו-814 pg/mL (518-948) ​​בחולים עם עייפות עקב הפרעה לא-מיטוכונדריאלית. מצאנו הבדלים מובהקים סטטיסטית בין רמות GDF ממוצעות-15 בחולים עם PMM ובין אותם מאושפזים עם CFS, וגם בין חולים עם PMM ובחולים עם מחלה לא מיטוכונדריאלית (p=0.0001 ו-p {{13 }}.0101, בהתאמה). לא מצאנו הבדלים מובהקים סטטיסטית (p=0.28) כאשר השוו את הרמות הממוצעות של חולים עם CFS לאלו של חולים עם הפרעות אחרות המציגות עייפות ממקור לא מיטוכונדריאלי (איור 1).

יכולת האבחון של GDF{{0}} להבחין בין חולים עם PMM לבין חולים עם CFS, בהתבסס על ניתוח עקומת ROC, הראתה אזור מתחת לעקומה (AUC)=0.95 (95% CI 0.88–1.00) (איור 2א). ריכוז GDF-15 מעל 1214 pg/mL מאובחן PMM לעומת CFS עם רגישות של 86% וספציפיות של 91% (סיווג נכון 89% מהחולים).

כאשר מעריכים את היכולת להבחין בין חולים עם PMM לבין חולים עם הפרעה לא-מיטוכונדריאלית, ה-AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (איור 2ב). ריכוז GDF-15 מעל 1097 pg/mL זיהה בצורה נכונה חולים עם PMM לעומת קבוצת הפרעות אחרות שאינן מיטוכונדריאליות עם 86% רגישות ו-100% ספציפיות.

4. דיון

התועלת של רמות GDF-15 לאבחון חולים עם מחלות מיטוכונדריה, במיוחד במקרים עם מעורבות של שרירי השלד, הוכחה רבות בדוחות קודמים [8,10-13]. עם זאת, השימוש בו טרם הועבר לפרקטיקה הקלינית המקובלת. במחקר זה, הוכחנו את יכולתו להבחין אילו חולים עם תסמינים לא ספציפיים, כגון עייפות ואי סבילות לפעילות גופנית, עשויים לסבול מהפרעת OXPHOS, מה שמסייע בבחירת חולים שצריכים לעבור מחקרים נרחבים יותר. בדקנו רק GDF-15, שיש לו תפוקת אבחון גבוהה יותר [6]. השתמשנו בערכה מסחרית עם שיטה אוטומטית וערכי בקרה סטנדרטיים כדי לפשט את הניתוח ולהקל על השימוש בה בתרגול קליני שגרתי. רמות GDF-15 בסרום הראו אפליה מצוינת

היכולת להבחין בין חולים עם PMM לבין חולים עם גורמים אחרים לעייפות (AUC > 0.9). למרות שזה אפשרי, נדיר שמטופלים עם PMM מציגים אך ורק אי סבילות או עייפות לפעילות גופנית ללא תסמינים אחרים או סימנים קליניים המעידים על פתולוגיה מיטוכונדריאלית (פטוזיס, אופתלמופרזיס, חולשת שרירים, אובדן שמיעה וכו'); עם זאת, כאשר מתמודד עם חולה CFS המציג אך ורק תסמינים שרירים לא ספציפיים ובדיקה נוירולוגית רגילה, מחלה מיטוכונדריאלית נכנסת לעתים קרובות לאבחנה המבדלת, מה שמוביל לבדיקה מקיפה כדי לשלול אותה. האבחנה של CFS היא קלינית, אך מומלץ להוציא מצבים אחרים עם תסמינים דומים [14]. במובן זה, אין פרוטוקולים מבוססים שקובעים אילו בדיקות יש לבצע כדי לשלול פתולוגיות אחרות, והמטופלים נחקרים בצורה הטרוגנית. במקרים מסוימים, בדיקה גופנית תקינה, אלקטרומיוגרפיה תקינה (EMG) ורמות CK תקינות נחשבות למספיקות כדי לשלול הפרעת שריר ראשונית. ובכל זאת, במקרים אחרים, מתבצעת ביופסיית שריר או בדיקה גנטית כדי לשלול אפשרות זו.

רמות גבוהות של CK מהוות סמן רב ערך להבחנה בין חולים עם מיופתיה ראשונית לחולים עם CFS. עם זאת, רמות CK תקינות אינן שוללות הפרעה בשריר, במיוחד במקרה של מיאופתיות מיטוכונדריאליות, שיכולות להופיע עם רמות CK נורמליות או רק מעט מוגברות. יוצא דופן הוא תסמונות דלדול/מחיקות מרובות של mtDNA עם מעורבות שרירים, כגון TK2 או הפרעות הקשורות ל-POLG שבהן CK יכול להיות גבוה מאוד [15]. לעומת זאת, שינויים קלים ברמות CK לא תמיד מעידות על מחלת שרירים ראשונית ועשויות להיות נוכחות בחולים עם עייפות ממקור אחר (למשל, תסמונת דום נשימה-היפופניה בשינה [16], מיופתיות רעילות וכו') [17].

תוצאות EMG עשויות גם להיות מטעות. EMG המדווח כמיופתי לא תמיד מצביע על נוכחות של הפרעת שריר בסיסית ויש לפרש אותו תמיד בזהירות ולנתח אותו יחד עם תוצאות המחקרים שבוצעו בנוסף. ואכן, רבים מהמטופלים בסדרה שלנו שאובחנו בסופו של דבר עם CFS עברו EMG שדווח כפתולוגי ואובחנו עם מיופתיה אפשרית על סמך ממצא זה בלבד, אשר מאוחר יותר הוכח כשגוי לאחר מחקרים נוספים שבוצעו.

תוצאות ביופסיית שרירים מחולים שאובחנו עם מיופתיה מיטוכונדריאלית הראו סימנים ברורים של תפקוד לקוי של זרחן חמצוני (OXPHOS) בכל המקרים, כולל נוכחות של סיבים שליליים RRF ו-COX. להיפך, שינויים אלו לא נמצאו בדגימות שרירים של חולים עם תסמונת עייפות כרונית (CFS). ביופסיית שרירים היא כלי אבחון רגיש ביותר עבור חולים עם מחלות מיטוכונדריה ותסמיני שרירים ונעשה בה שימוש נרחב כדי להגיע לאבחנה [18,19]. עם זאת, בהיותו הליך פולשני, חיוני להחזיק סמן ביולוגי שיוכל לזהות במדויק את החולים שירוויחו הכי הרבה מלעבור אותו. תוצאות המחקר שלנו מוכיחות ש-GDF-15 עשויה לעזור להבחין לאילו חולים יש מחלה מיטוכונדריאלית בסיסית בהקשר של בדיקה נוירולוגית כמעט רגילה ותסמינים שעלולים להתבלבל עם אלו של חולים עם CFS. זה הופך את GDF-15 לכלי אבחון רב ערך בתרחישים קליניים כאלה, ומחזק ממצאים קודמים לגבי התועלת שלו באבחון הפרעות מיטוכונדריאליות.

יש לציין שלמרות ש-GDF-15 יעזור להימנע מביופסיות מיותרות בחולים עם CFS, במקרים רבים, ביצוע ביופסיה עדיין הכרחי לאבחנה סופית של PMM במבוגרים. זיהוי השינוי הגנטי הבסיסי ב-PMM מצריך לפעמים ניתוח של mtDNA המופק משריר השלד כדי לזהות מחיקות בודדות בקנה מידה גדול, וריאנטים סומטיים או וריאנטים של mtDNA עם עומסי מוטציות נמוכים ברקמות אחרות, כגון דם או תאי uropithelial [20]. בהזדמנויות אחרות, המחקר של mtDNA בשריר מאפשר זיהוי של מחיקות מרובות המנחות את האבחנה לקראת הפרעות בתחזוקת mtDNA, אשר מופיעות לעיתים קרובות עם תסמיני שרירים [15,21].

5. מסקנות

GDF{{0}} הוא סמן ביולוגי שימושי בסרום שעוזר להבחין בין חולים עם תסמונת עייפות כרונית לבין אלו עם מיאופתיות מיטוכונדריאליות המציגות בדיקה נוירולוגית כמעט נורמלית (AUC > 0.9). השימוש בה בהקשר זה יכול לסייע בקביעה אילו מטופלים דורשים בדיקה נוספת עבור הפרעה פוטנציאלית של המיטוכונדריה, ובכך למנוע בדיקות מיותרות באלה שלא ייהנו מהן.

תרומות מחבר:מושגים, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ו-CD-G .; מתודולוגיה, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ו-CD-G.; תוכנה, LB-G., DL ו-CD-G.; אימות, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM ו-CD-G.; ניתוח פורמלי, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM ו-CD-G.; חקירה, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ו-CD-G .; משאבים LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM ו-CD-G.; אצור נתונים, LB-G., DL, IG-M. ו-CD-G.; כתיבה-הכנת טיוטה מקורית, LB-G. ו-CD-G.; כתיבה - סקירה ועריכה, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM ו-CD-G.; הדמיה, LB-G. ו-CD-G.; פיקוח, CD-G.; ניהול פרויקטים, CD-G.; רכישת מימון, CD-G. ו-MAM כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:מחקר זה מומן על ידי Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (מדריד, ספרד), יחד עם המענק מספר PI18_01374 למיגל א. מרטין (במימון משותף על ידי הקרן האירופית לפיתוח אזורי " דרך ליצור אירופה").

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית:המחקר נערך על ידי הצהרת הלסינקי ועם דרישות ועדת האתיקה של בית החולים 12 דה אוקטובר (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). קוד אישור: 18/487. תאריך אישור: 27 בנובמבר 2018.

הצהרת הסכמה מדעת:התקבלה הסכמה מדעת מכל הנבדקים המעורבים במחקר.

הצהרת זמינות נתונים:מערכי הנתונים שנותחו במהלך המחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המקביל לפי בקשה סבירה.

תודות:אנו מודים לרשת ההתייחסות האירופית למחלות עצב-שריר (ERN-NMD), שבה משולב המרכז שלנו.

ניגוד עניינים:המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים. למממן לא היה תפקיד בתכנון המחקר; באיסוף, ניתוח או פרשנות של נתונים; בכתיבת כתב היד; או בהחלטה לפרסם את התוצאות

הפניות

1. Mancuso, M.; מקפרלנד, ר.; קלופסטוק, ט.; חירנו, מ.; ארטוך, ר.; ברטיני, ע.; בינדוף, ל.; Carelli, V.; גורמן, ג.; חירנו, מ.; et al. סדנה בינלאומית: מדדי תוצאה ומוכנות לניסוי קליני במיופיתיות מיטוכונדריאליות ראשוניות בילדים ומבוגרים. המלצות קונצנזוס. נוירומוסקול. אי-סורד. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]

2. כהן, BH Myopathies Mitochondrial and Metabolic. המשך. למד לכל החיים. נוירול. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]

3. דה ברסלוס, IP; עמנואל, ו'; Hirano, M. Advances in Myopathies Mitochondrial Primary. Curr. דעה. נוירול. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumer, U.-S.; וארסי, א.; פלוריס, ו.; סביולי, ג.; Mantovani, E.; לופז-קרסקו, פ.; Rosati, GM; פראסד, ש.; Ricevuti, G. Myalgic Encephalomyelitis/תסמונת עייפות כרונית (ME/CFS): סקירה כללית. ג'יי קלין. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Insights לתוך סמנים ביולוגיים לאבחון מטבוליטים עבור Myalgic Encephalomyelitis/תסמונת עייפות כרונית. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. דייוויס, RL; ליאנג, סי; Sue, CM השוואה של סמנים ביולוגיים נוכחיים בסרום כאינדיקטורים אבחוניים של מחלות מיטוכונדריאליות. נוירולוגיה 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]

7. טרנופולסקי, MA Myopathies Metabolic. המשך. למד לכל החיים. נוירול. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. פולסן, נ"ס; מדסן, KL; הורנסילד, TM; Eisum, A.-SV; פורננדר, פ.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; קראג, טו; Vissing, J. Growth and Differentiation Factor 15 כסמן ביולוגי למיופתיה מיטוכונדריאלית. מיטוכונדריון 2020, 50, 35–41. [CrossRef]

9. Maresca, A.; דל דוטו, ו'; רומנולי, מ.; לה מורגיה, סי; די ויטו, ל.; קפריסטו, מ.; ולנטינו, ML; Carelli, V.; קבוצת המחקר ER-MITO. הרחבת ואימות הסמנים הביולוגיים למחלות מיטוכונדריאליות. י.מול. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]

10. Ji, X.; זאו, ל.; ג'י, ק.; זאו, י.; לי, ו.; ג'אנג, ר.; הו, י.; לו, ג'; Yan, C. Growth Differentiation Factor 15 הוא סמן ביולוגי אבחנתי חדשני של מחלות מיטוכונדריות. מול. נוירוביול. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]

11. יצוגה, ש.; פוג'יטה, י.; אישי, א.; פוקומוטו, י.; אראהתא, ח; קקומה, ט.; קוג'ימה, ט.; איטו, מ.; טנאקה, מ.; סאיקי, ר.; et al. גורם בידול גדילה 15 כסמן ביולוגי שימושי להפרעות מיטוכונדריאליות. אן. נוירול. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]

12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; דה ווס, ל.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM גורם בידול צמיחה 15: סמן ביולוגי חדש עם פוטנציאל קליני גבוה. קריט. כומר קלינ. מַעבָּדָה. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]

13. פניאס, א.; פרננדס-דה לה טורה, מ.; ליין-מננדס, ש.; לורה, ד.; אילסקאס, מ.; García-Bartolomé, A.; מוראלס-קונחו, מ.; ארנס, י. מרטין, MA; מורן, מ.; et al. פלזמה גלסולין מחזקת את הערך האבחוני של FGF-21 ו-GDF-15 להפרעות מיטוכונדריאליות. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. בייטמן, ל.; בסטד, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; צ'ו, ל.; Curtin, JM; דמפסי, TT; Dimmock, ME; דאוול, TG; פלזנשטיין, ד.; et al. Myalgic Encephalomyelitis / תסמונת עייפות כרונית: יסודות של אבחון וניהול. מאיו קלינ. פרוק. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]

15. דומינגז-גונזלס, סי; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; מוריס, ג.; García-García, J.; מולאס, נ.; לאון הרננדס, JC; רבסה, מ.; לורה, ד.; et al. מדדים של התקדמות ופרוגנוזה במבוגרים לא מטופלים עם מחסור בתמידין קינאז 2: מחקר תצפיתני. נוירומוסקול. אי-סורד. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]

16. לופז-בלנקו, ר.; דומינגז-גונזלס, סי; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatic hyperkalemia בחולים עם דום נשימה/תסמונת היפופניה חסימתית בשינה. כומר נוירול. 2017, 64, 141–143.

17. Venance, SL גישה לחולה עם HyperCKemia. המשך. למד לכל החיים. נוירול. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]

18. רודריגז-לופס, סי; García-Cárdaba, LM; בלסקז, א.; סראנו-לורנצו, פ.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; סן מילאן-טג'אדו, ב'; מולאס, נ.; הרננדס-לאין, א.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. ספקטרום קליני, פתולוגי וגנטי ב-89 מקרים של אופתלמופלגיה חיצונית מתקדמת מיטוכונדריאלית. J. Med. ג'נט. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]

19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; סראנו-לורנצו, פ.; בלסקז-אנצינאר, א.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; מרטינז-ויסנטה, ל.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; ארנס, י. מולאס, נ.; et al. מאפיינים קליניים, היסטולוגיים וגנטיים של 25 חולים עם אוטוזומלית דומיננטית פרוגרסיבית חיצונית אופטלמופלגיה (Ad-PEO)/PEO-Plus עקב מוטציות TWNK. ג'יי קלין. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panadés-de Oliveira, L.; מונטויה, ג'; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; ג'ריקו, I.; ארנס, י. הרננדס-ליין, א.; בלסקז, א.; מרטין, מ.א.; Domínguez-González, C. מוטציה חדשה בגן המיטוכונדריאלי MT-ND5 במשפחה עם MELAS. הרלוונטיות של ניתוח גנטי על רקמות ממוקדות. מיטוכונדריון 2020, 50, 14–18. [CrossRef]

21. דומינגז-גונזלס, סי; הרננדס-לאין, א.; ריבאס, ע.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; פרננדז-טורון, ר.; FuizaLuces, C.; García García, J.; מוריס, ג.; אוליבה, מ.; et al. מחסור ב-Thymidine Kinase 2 מאוחר: סקירה של 18 מקרים. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

כתב ויתור/הערת מפרסם:ההצהרות, הדעות והנתונים הכלולים בכל הפרסומים הם אך ורק של המחבר/ים והתורמים הבודדים ולא של MDPI ו/או העורך/ים. MDPI ו/או העורכים מתנערים מאחריות לכל פגיעה בבני אדם או ברכוש הנובעת מכל רעיון, שיטות, הוראות או מוצרים הנזכרים בתוכן.

【למידע נוסף:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】