SARS-CoV-2-תגובה חיסונית ספציפית והפתוגנזה של COVID-19 חלק 2

4. גורמי פתוגניות של SARS-CoV-2 התגברות על תגובת ה-IFN בשלבים הראשונים של פלישה ויראלית

תגובת התא לזיהום מופעלת על ידי PAMPs ויראליים, אשר מזוהים על ידי PRR, ולאחר מכן הפעלה של מולקולות איתות במורד הזרם כגון חלבוני המתאמים MAVS ו-MyD88, קינאזות TBK1, IKK, גורמי שעתוק IRF3, NF-κB, חלבון פעיל 1 (AP -1), ואחרים, מה שגורם לייצור גבוה של IFN-I-III וללחץ תאי פרו-דלקתי באופן כללי.

זה מכונה ייצור IFN ראשוני. התוצאה של הגירוי הראשוני של התאים של PRR היא לולאת משוב חיובי בצורת תגובת האינטרפרון. IFN-I-III מפעיל מסלולי איתות הכוללים את הקינאזות Tyk2 (tyrosine kinase 2) ו-Jak1 (Janus kinase 1), אשר מקושרים ישירות לתחומים התוך-תאיים של שני IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) ו-IFN-III (IL{ {10}}רשתות R2/IFNLR1). קומפלקס גורמי התעתוק ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) מופעל כך וחודר לגרעין התא, מפעיל את הגנים של ISG [148]. מחקר שנערך לאחרונה הדגים את נוכחותם של מנגנוני STAT1-בלתי תלויים של הפעלת מקדם ISG (דרך קישור ל-ISRE - אלמנט תגובה מגורה באינטרפרון), באמצעות קומפלקסי גורמי התעתוק STAT2-IRF9 ו-STAT{{22} } STAT2-IRF9, המקושרים גם לתפקוד של קולטני IFN (IFN-R) [149].

במערכת החיסון האנושית, טירוזין קינאזות מעורבות במספר תהליכים פיזיולוגיים הקשורים למערכת החיסון. לדוגמה, בתהליך ההפעלה של תאי B ותאי T, יש צורך בהפעלה של טירוזין קינאזות; בחסינות הגידול, טירוזין קינאזות גם ממלאות תפקיד חשוב. בנוסף, טירוזין קינאז מעורבים גם בפעילות החיסונית של תאים אחרים, כגון מקרופאגים, תאי רוצח טבעיים, תאים דנדריטים וכו'. לכן, טירוזין קינאז ממלא תפקיד חיוני במערכת החיסון האנושית וממלא תפקיד שאין לו תחליף בשמירה על בריאות הגוף ומניעת מחלות. לא רק זה, אלא שעלינו גם לשים לב לשיפור החסינות בחיי היומיום שלנו. זה חשוב כמו שזה. Cistanche יכול לשפר את החסינות, מכיוון ש-Cistanche מכיל מגוון של רכיבים פעילים ביולוגית, כגון פוליסכרידים, שתי פטריות והואנג לי. וכו' מרכיבים אלו יכולים לעורר תאים שונים של מערכת החיסון ולהגביר את פעילותם החיסונית.

תוסף לחץ cistanche deserticola

יתר על כן, מוצרי ביטוי ISG (OAS, IFITM ואחרים) מגנים על תאים מפני זיהום בנגיף הקורונה על ידי פירוק RNA ויראלי והפחתת חדירת וירוסים [150]. יתר על כן, IFN-IRs מתבטאים כמעט בכל מקום, אך IFN-III-R נמצא רק בתאים שמצפים את מחסום האפיתל [151].

באופן כללי, הן הייצור של IFN-I-III והן השידור הבא של אותות משניים על ידם להתפתחות של מתח תאי אנטי-ויראלי הם קריטיים לשליטה בהתפתחות השלב המוקדם של זיהום בנגיף הקורונה. התגברות על התהליכים התלויים ב-IFN של חסינות מולדת היא אסטרטגיית פלישה ויראלית נפוצה, ו-COVID-19 אינו יוצא דופן. עיכוב של תהליכים אלה, בתורו, הוא תנאי מוקדם לפלישה ויראלית. נקודות העיכוב העיקריות כוללות:

(1) עיכוב היווצרות ותפקוד של PRR המזהים SARS-CoV-2 RNA.

(א) חלבונים לא מבניים nsp14 (N-7-methyltransferase) ו-nsp16 (2-O0 -methyl transferase) -CoV יכולים לשנות RNA ויראלי כדי למנוע את זיהויו על ידי PRR ו-IFIT1 (חלבון המושרה על ידי אינטרפרון עם טטרטריקופפטיד חוזר 1, המעכב שכפול ויראלי ותחילת תרגום) [152,153]. גורם nsp16, בשילוב עם nsp10, מתיל את 50 קצוות ה-mRNA הנגיפי כדי לחקות את ה-mRNA של המארח [154,155].

(ב) פקטור nsp1 חוסם מספר חלבוני תאים, כולל PRRs אנטי-ויראליים, מלהיות מסונתז על ריבוזומים, בעוד שחלבוני N ו-M נקשרים ל-RIG-I ומעכבים אותו. (שולחן 2).

(2) עיכוב של הפעלה וטרנסלוקציה של IRF3 לגרעין התא או למחשוף, מה שמתחיל ייצור IFN-I-III. רבים מחלבוני SARS-CoV-2 (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N ו-M) יכולים לחסום מגוון מסלולי איתות, כולל RLR /MAVS/TRAF3/(IKK ו-TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (איור 3).

(3) עיכוב סינתזת IFNs על ריבוזומים (nsp1, טבלה 2).

(4) עיכוב של הובלה טרנסממברנית של IFNs (nsp8, nsp9) (טבלה 2, איור 3).

(5) עיכוב של שרשרת IFNAR1-IFN-IR (orf3a), עיכוב של Tyk2 קינאז הקשור ל-IFN-R (nsp1) (טבלה 2, איור 4) [156-220].

(6) עיכוב ישיר של ביטוי ISG על ידי חסימת ההפעלה והטרנסלוקציה לגרעין של קומפלקס ISGF3, אשר יוזם שעתוק ISG. לדוגמה, ל-nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 ו-M (טבלה 2) יש יכולות פתוגניות לחסימת מספר מסלולי איתות, כולל IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/תגובה אנטי-ויראלית, לחץ תאי (איור 4).

איור 4. עיכוב של מסלולי האיתות המרכזיים IFN-I-III על ידי SARS-CoV-2. Orf8 חוסם את ההתקשרות של קומפלקס ISGF3 לאתר ISRE על המקדמים של גנים של תגובה אנטי-ויראלית - ISG. בנוסף, איור 3 מציג את ההשפעה המעכבת האפשרית של נוגדנים עצמיים הקושרים IFNs. לכן, נוכחותם של נוגדנים עצמיים מנטרלים ל-IFN-I היא מנבא לדלקת ריאות קריטית של COVID-19 [216-219]. קולטני IFN ומסלולי איתות להפעלת גנים של ISG נצבעים באדום, קולטני IFN ומסלולי איתות להפעלת גנים של ISG נצבעים בכחול וציאן, ומוצרי גן ISG בצבע ירוק. החצים מצביעים לכיוון ההשפעות של פעולות המבנים המולקולריים בהתאמה.

באופן כללי, גורמי הפתוגניות של SARS-CoV-2 יכולים לעכב את כל השלבים העיקריים של הגנת IFN עם רמה גבוהה של יתירות, הן בשל המספר הרב של הגורמים המעורבים בעיכוב זה והן בשל הרב-תפקודיות שלהם. הסינתזה של אינטרפרונים (IFNs) במהלך זיהום ויראלי היא דמויית מפולת. כתוצאה מכך, שיבוש כל שלבי ההתפתחות של תגובת ה-IFN בו-זמנית הוא מנגנון רב-צדדי יעיל המדכא את התגובה האנטי-ויראלית של המארח באופן סינרגטי [176]. מבין 27-28 החלבונים הנגיפיים שנמצאו ב-SARS-CoV-2, nsp1 [155] ו-orf6 [150] נחשבו כבעלי ההשפעה הגדולה ביותר הן על ייצור IFN-I-III הראשוני והן על האיתות ל-ISG. עם זאת, בזיהום ב-SARS-CoV-2, nsp13, nsp14, nsp15 ו-orf6 הוכחו גם הם אנטגוניסטים חזקים של אינטרפרון [150]. לפיכך, סביר להניח שהרפרטואר של מעכבי IFN דומיננטיים משתנה בהתאם לסוג התא ומצב התפקוד. תהליכים אלה פועלים יחד כדי לאפשר ל-SARS-CoV-2 להתרבות במגוון סוגי תאים תוך התגברות על היכולות האנטי-ויראליות המולדות והסתגלניות של החסינות.

כתוצאה מכך, המכלול של גורמי הפתוגניות של SARS-CoV-2 נועד למנוע את היווצרות ויישום של פעילות אנטי-ויראלית של IFN-I-III [221]. כתוצאה מכך, פגמים גנטיים ביצירת IFNs או נוכחות של נוגדנים עצמיים המשבשים את תפקוד IFN הם גורמי סיכון ברורים למהלך החמור של COVID-19 [222]. דיכוי פעילות IFN-I-III בתחילת המחלה הוא קריטי עבור פלישה ויראלית, שכן ל-IFN-I-III יש את היעילות האנטי-ויראלית הגדולה ביותר בתקופה זו. ייצור יתר של IFNs עשוי להשפיע גם על השלבים האחרונים והחמורים יותר של COVID-19, שכן הוא מעורב בפתופיזיולוגיה של תופעת סערת הציטוקינים ובדלקת מערכתית הקשורה [4].

כתוצאה מכך, צורה חמורה של COVID-19 עם התפתחות ARDS ורמה מוגברת של ציטוקינים פרו-דלקתיים בפלזמה, כגון IL-1, IL-6, TNF-, כימוקינים - CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​ו-CCL3 (MIP-1), מאופיינים ברמות נמוכות של IFN-I בדם בשלב מוקדם ומוגברות רמות IFN-I בשלב מאוחר של COVID-19 [197]. חשוב לזכור של-IFN- λ1, המיוצר עקב הפעלה של RIGMDA-5, קולטני TLR3 ו-RIG-I יש את התפקיד המגן המשמעותי ביותר בהדבקה של תאי אפיתל נשימתיים עם SARS-CoV{ {21}} [223]. חשוב לזכור של-IFN-λ1, המיוצר עקב הפעלת קולטני RIG-I, MDA-5 ו-TLR3, יש את התפקיד המגן המשמעותי ביותר בתחילת ה-SARS-CoV{{29 }} זיהום של תאי אפיתל נשימתיים [223]. בהשוואה לחולים עם צורה קלה יותר של COVID-19, נראה כי ביטוי IFN-I ו-IFN-λ2 גבוה בהרבה (במיוחד בדרכי הנשימה התחתונות) בחולים עם מהלך חמור של המחלה [223] .

ממצאים אלה מגבים את התיאוריה של-IFN יש תפקיד מעורפל בדרכי הנשימה. התחלה יעילה של ייצור IFN בדרכי הנשימה העליונות יכולה להוביל לפינוי מהיר יותר של הנגיף ואולי להגביל את העברת הנגיף לדרכי הנשימה התחתונה. עם זאת, כאשר הנגיף בורח משליטה חיסונית במערכת הנשימה העליונה, יצירת IFNs, אשר מועצמים במידה ניכרת בריאות, צפויה לתרום לסערת הציטוקינים ולנזק לרקמות המתרחש במהלך התקדמות COVID-19 שלב קריטי. IFN יצר את תגובת ה-ISG הנמוכה ביותר (החלשה ביותר) בדוגמה שלעיל, אך הוא הגדיל באופן משמעותי את ביטוי פני השטח של ACE2, שהוא חיוני לחדירת SARS-CoV-2 [224]. IFN-, המופרש בעיקר על ידי תאי T-helper type 1 (Th1), הוא מפעיל מפתח של מקרופאגים פרו-דלקתיים מסוג 1 (M1). התגובה החיסונית האנטי-ויראלית של תאים אלו קשורה לסיכון של חומרים פוטוגניים לפגוע ברקמות שלהם [4].

יחד עם זאת, IFN-I-III מיוצר בעיקר על ידי תאים נגועים בנגיף, בעוד ש-IFN- מיוצר בעיקר על ידי לימפוציטים המופעלים על ידי גורמים חיסוניים משניים אך אינם נגועים על ידי הנגיף. לכן, חוסר האיזון בין מנגנוני ההפעלה והמגבלה של מתח תאי באימונוציטים המושרה על ידי SARS-CoV-2 תורם לשיבוש של התגובה האנטי-ויראלית המולדת והסתגלנית כאחד.

5. תפקוד לקוי של התגובה האנטי-ויראלית הסתגלותית. התפקיד לכאורה של התהליך האוטואימוני בפתוגנזה של נגיף הקורונה-19

5.1. המאפיינים העיקריים של התפתחות התגובה החיסונית וחוסר התפקוד שלה ב-COVID-19

וריאנטים אפשריים של האסטרטגיה המשמשים וירוסים להתחמקות מגורמי תגובה חיסונית הם סקר למבנים אנטיגנים, אינדוקציה של הפעלת לימפוציטים פוליקלונליים, אינדוקציה של תגובה אוטואימונית, חסימת האינטראקציה בין חלבוני היסטו-תאימות עיקריים (MHC) על תאים מציגי אנטיגן (APC) ו קולטן תאי T (TCR), חוסר ויסות של רשת הציטוקינים, חוסר איזון בין הוקטורים הבודדים של התגובה החיסונית: i1 (Th1, מקרופאגים-M1, תאי רוצח נורמליים-NK, לימפוציטים ציטוטוקסיים T-CTL), i2 (Th2 , M2a, אאוזינופילים, תאי מאסט), i3 (Th17, M2b, נויטרופילים), i-reg (Treg, M2c) [225-227]. יישום אסטרטגיות אלה יכול להוביל לא רק לעלייה בפלישה הנגיפתית אלא גם להתפתחות של זיהומים משניים (חיידקיים ופטרייתיים), ולנזק מקומי ומערכתי לרקמות על ידי וריאנטים של תגובות אוטו-דלקתיות ואוטואימוניות.

נמצא כי חמישה SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 ו-nsp13) וחלבונים מבניים (S, E, M ו-N) כוללים פפטידים משומרים שהאימונוגניות שלהם נקבעת על פי יכולתם להיקשר לחלבוני MHC-I/II [228].

נוגדנים ספציפיים ל-RBD שזוהו באנשים המחלימים מ-COVID-19 הוכחו כמגנים מפני הדבקה חוזרת ב-SARS-CoV-2 [229]. מטופלים שנדבקו ב-SARSCoV-2, לעומת זאת, מראים המרה מוקדמת של אנטיטוגנזה מאימונוגלובולינים מקבוצת IgM ל-IgG, ובמידה פחותה, ל-IgA (7-14 ימים לאחר הופעת התסמינים) [225,229 ].

אימונוגלובולינים אנטי-S-חלבון המיוצרים עבור חיסונים הוכחו גם כממלאים תפקיד מגן במניעה והפחתה של ההשלכות הקריטיות של COVID-19 [230,231]. קיומם של נוגדני IgG לחלבון S או N היה קשור להפחתה ניכרת בסיכון לזיהום חוזר ב-SARS-CoV-2 בששת החודשים הבאים [232]. באופן כללי, רק כמה מקרים של הדבקה חוזרת דווחו ברחבי העולם, מה שמרמז על חסינות הגנה ארוכת טווח [233].

בקטאר, רק ל-243 אנשים (0.18 אחוז) מתוך 133,266 מקרים שאושרו במעבדה של SARS-CoV-2 היו לפחות תוצאה חיובית אחת לאחר מכן של זיהוי וירוס ה-RNA 45-129 ימים לאחר המחלה. אימות ראשוני של נגיף הקורונה-19, ועדויות קליניות להדבקה חוזרת הוכחו רק ב-54 מקרים (22.2 אחוזים) [234]. בינתיים, מספר מחקרים הראו ש-SARS-CoV-2 יכול לשרוד לתקופות ארוכות בהיעדר IgG אנטי-ויראלי ושההחלמה מ-COVID-19 יכולה להתרחש בהיעדר נוגדנים אנטי-ויראליים [235].

הגברה תלוית נוגדנים (ADE) היא תופעה שבה התקשרות לנוגדנים אינה הורסת את הנגיף, אלא מקלה על כניסתו לתא, ומעודדת רבייה ואריסיות ויראלית [225]. לאחר ההתקשרות לנגיף, נוגדנים נגד חלבון S מתווכים ADE באמצעות קישור ל-FcR בתאים שונים במקרה של MERS-CoV ו-SARS-CoV-1 [236,237]. עם זאת, כמה חוקרים מציעים כי ADE יכול להתרחש בזיהום SARS-CoV-2 [238-240].

חלבוני SARS-CoV-2 רבים, כולל תנומות, S, M, N ו-orf3a, יכולים לשמש מקור של Ag להצגת CTL ספציפית לאנטיגן (MHC-I plus Ag) [241]. בנוסף, זיהום SARS-CoV-2 מעורר התפתחות Th1 באמצעות מעורבות של MHC-II ב-APC [242,243], המלווה בהצטברות של תוצרי תגובה i1- בדם, כגון IFN- (יצרנים ראשוניים-Th1), TNF- וניאופטרין (מוצרים M1) [244]. SARS-CoV-2 מדביק מקרופאגים מכתשיים בריאות, מה שמניע אותם לייצר כימוטרנטנטים עבור Th1. לאחר מכן תאי Th1 משחררים IFN-, אשר מפעיל עוד יותר את הפעילויות האנטי-ויראליות והפרו-דלקתיות של מקרופאגים מגויסים ומונוציטים [245]. כתוצאה מכך, מתפתחת לולאת משוב חיובית, וכתוצאה מכך דלקת מכתשית ממושכת.

הפעלה לא מספקת של M1 עלולה לגרום לשינויים באזור הדלקת COVID-19 בריאות ובמעיים [246]. דיכוי מוגזם של ייצור Th1 ו-IFN קשור, לעומת זאת, לעלייה לא מספקת בתגובת i2-במקרים חמורים של COVID-19, ולגורמים נוספים ל-IL-6 וייתכן שיזוהה ייצור יתר של IL-10 [247,248]. בנסיבות כאלה, רמות נמוכות של IFN- בדם קשורות לחומרת מהלך ה-COVID-19 [249].

לימפפניה, הקשורה לירידה בכמויות של תאי CD8 פלוס T, כמו גם תאי CD4 פלוס Th ו-Treg בדם, אם כי במידה פחותה של ירידה בתאי B ותאי NK, היא סימן נוסף לחוסר תפקוד אימונולוגי ב-COVID{ {2}} [225,250,251]. יתר על כן, חומרת מצבו של החולה קשורה לדרגת הלימפוניה [250,252]. מספר הנויטרופילים ב-COVID-19, לעומת זאת, עולה לעתים קרובות [253]. ככל שהמחלה מחמירה, יחס נויטרופילים/לימפוציטים, האופייני ל-COVID-19, עולה [254,255]. זיהומים ויראליים חריפים רבים גורמים ללימפפניה חולפת, אך בדרך כלל היא חולפת במהירות [256,257]. לימפפניה ב-COVID-19, לעומת זאת, יכולה להיות חמורה או מתמשכת יותר מאשר בזיהומים ויראליים רבים אחרים [248]. להלן הגורמים הסבירים ביותר ללימפפניה [251,258-260]:

• נדידת תאים למוקד הדלקת;

• זיהום ישיר של לימפוציטים המבטאים ACE2 וקולטני SARS-CoV-2 אחרים, ואחריו אפופטוזיס או ציטוליזה שלהם;

• אפופטוזיס ופירופטוזיס של תאים מופעלים שלא נגועים ב-SARS-CoV-2;

• שינויים מטבוליים ונוירואנדוקריניים הנגרמים על ידי זיהום ויראלי מובילים לדלדול ופגיעה בהתחדשות תאי הלימפה.

עם זאת, משך הלימפופניה ב-COVID-19 (עד מספר חודשים לאחר ההחלמה) מטיל ספק לגבי התפקיד המהותי של נדידת לימפוציטים למוקד הדלקתי ולזיהום של לימפוציטים כגורמים המובילים ללימפוניה.

עלייה משולבת ברמות של IFN ו-TNF- ממלאת תפקיד ייחודי באפופטוזיס לימפוציטים בתסמונת סערת ציטוקינים [261]. שני הציטוקינים הפרו-דלקתיים הללו מקושרים לוקטורים האנטי-ויראליים העיקריים של התגובה החיסונית, i1, ו-TNF-, כמו גם i3 [5]. ריכוזים גבוהים של ציטוקינים אלה, לעומת זאת, עלולים לגרום להפעלה לא מספקת של תאי חיסון, תפקוד לקוי ואפופטוזיס. לחולים עם COVID-19 חמור יש יחס Treg/Th17 נמוך יותר, אשר קשור לרמות גבוהות של ציטוקינים פרו-דלקתיים ונויטרופיליה בדם [262]. רמות IL-17 ו-GM-CSF מוגברות בחולים עם COVID-19 חמור (מוצרי i3). יתר על כן, הוכח כי גיוס נויטרופילים, המתווך על ידי תאי Th17, מסביר את ההרס של רקמת הריאה [263].

במקרים חמורים, ערכים גבוהים של ציטוקינמיה בצורת תופעת סערת ציטוקינים הם סימן לדלקת מערכתית, שהיא קריטית לחיי החולים, ובמקרים מסוימים לתסמונת דמוית MAS (תסמונת הפעלת מקרופאג) [4]. יתר על כן, כפי שהוזכר קודם לכן, הפעלה מוגברת של Th1 ו-M1 עשויה להזיק לרקמות במוקדי הדלקת. כתוצאה מכך, העדויות על התפקיד הפתוגני של IFN- ב-COVID-19 סותרות. חלק מהפרסומים מצביעים על תפקידו המגן של IFN- בהגנה אנטי-ויראלית וכן על היעילות של תכשירי IFN- בטיפול במצב זה [264].

מחקרים אחרים קושרים רמות גבוהות של IFN בדם עם חומרת הסימפטומים של חולי COVID-19 [265], כמו גם חוסר היעילות של IFN בהגנה אנטי-ויראלית על תאי אפיתל בדרכי הנשימה והפוטנציאל שלו לגרום לביטוי ACE2 על אפיתל מעיים תאים [266]. גורמי i1 מקדמים את השימוש בתאי אפיתל שכבר נגועים, אך מונעים רק באופן חלש את ההדבקה שלהם ב-SARS-CoV-2, מה שנראה כמגביל את היתרונות האנטי-ויראליים של תגובת i1 ב-COVID-19.

להלן כמה מהמנגנונים שבאמצעותם SARS-CoV-2 גורם לחוסר תפקוד אימונולוגי:

• עיכוב של MHC-I בתאים נגועים, מה שמקשה על CTL לזהות אותם (orf8, טבלה 2);

• סקר של דטרמיננטים אנטיגנים של חלבון S על ידי סוכרים כדי למנוע את ההכרה של האתרים האנטיגנים שלו על ידי נוגדנים [75,76];

• קישור של orf8 לקולטן IL-17 והפעלתו על תאים בעלי יכולת חיסונית, מה שיכול לתרום לחוסר איזון חיסוני [201];

• תקלות אפשריות של APC הקשורות לפעולת החלבון SARS-CoV-2 S על PRR, SR וקולטנים אחרים בתאים אלה (טבלה 1);

• הפרעה בתאים בעלי יכולת חיסונית של האיזון בין מסלולי איתות שונים ומנגנונים של לחץ תאי על ידי גורמים רבים של פתוגניות SARS-CoV-2.

נמצא כי תאי T ספציפיים לאנטיגן ב-COVID-19 מציגים פנוטיפים מוקדמים של זיכרון אפקטור מובחן בשלב מוקדם של שלב ההחלמה [267]. חולים עם COVID-19 חמורים היו בעלי תדירות, רוחב (מגוון של תת-אוכלוסיות) וגודל גבוהים בהרבה של תגובות תאי T זיכרון מאשר חולים עם מהלך מתון של המחלה, כאשר התגובות הבולטות ביותר מתעוררות על ידי חלבונים S, M, N, and orf3a [268,269]. 17 שנים לאחר התפרצות ה-SARS ב-2003, לאנשים שהחלימו מ-SARS (מחלה הנגרמת על-ידי SARS-CoV-1) יש תאי זיכרון T ארוכי-חיים המגיבים לחלבון SARS-CoV-1 N. תאי T אלה הראו תגובתיות צולבת מתמשכת עם N-חלבון SARS-CoV2 [269]. עם זאת, תפקידם של תאי T זיכרון במניעת פלישת SARS-CoV-2 וסיבוכים של COVID-19 אינו מובן כעת במלואו.

בעיה נוספת בפיתוח תגובה חיסונית אדפטיבית ב-COVID-19 היא הפוטנציאל להתפתחות תגובה אוטואימונית.

5.2. גורמים אפשריים לתהליך האוטואימוני והאנטי דלקתי ב-COVID-19

תגובה אוטו-דלקתית הנובעת מהפעלה ספציפית לאנטיגן של מרכיבי חסינות מולדים, או פעולה של תאי T ונוגדנים ספציפיים לאנטיגן, או צורה משולבת [270] יכולה לגרום לנזק לרקמות. דפוסים פתוגנטיים נפוצים אלה של תהליכים זיהומיים רבים יכולים להתבטא ב-COVID-19 [243,271].

תגובה אוטואימונית המכוונת נגד רקמות היא החרב של דמוקלס עבור מינים מאורגנים מאוד של בעלי חוליות ובני אדם [272]. לאורגניזמים עם חסינות אדפטיבית יש מחסומים רב-שלביים להתחלה והתפתחות של תגובה אוטואימונית ותהליך אוטואימוני (דלקת אוטואימונית). עם זאת, ניתן להתגבר על כל המחסומים הללו בנוכחות נטייה גנטית לפעולה של גורמים אונטוגנטיים וסביבתיים מעוררים שונים של אוטואימוניות [273-275].

הגורמים הבאים ממלאים תפקיד מכריע בתוקפנות אוטואימונית במהלך זיהום [276-278]:

(1) חיקוי מולקולרי של חלבונים ויראליים

(2) "הפעלת אורח" - שחרור אוטואנטיגנים מרקמות שניזוקו על ידי וירוסים ודלקות.

(3) הפרה של מחסומים ביולוגיים באיברים בעלי חסינות חיסונית (מערכת עצבים מרכזית, עין, אשכים, שליה), מתן נגישות לחסינות אדפטיבית של אוטואנטיגנים פוטנציאליים.

(4) הפעלה פוליקלונאלית של לימפוציטים כתוצאה מפעולת סופראנטיגנים (SAg) או מסיבות אחרות (ניתן להפעיל גם שיבוטים פוטנציאליים של לימפוציטים מסוג T ו-B).

(5) "התפשטות אפיטופים" - כאשר המטרות של תגובות אוטואימוניות אינן נשארות קבועות אך ניתן להרחיב אותן על ידי הכללת אפיטופים אחרים על אותו חלבון או בחלבונים אחרים באותה רקמה.

חשוב לזכור שלא כל תהליך של הפעלת לימפוציטים פוליקלוניים מוביל לתגובה אוטואימונית, ולא כל תגובה אוטואימונית גורמת לנזק לרקמות ולהתפתחות של תהליך פרו-דלקתי אוטואימוני, שלא תמיד מוביל להתפתחות פורמלית. מחלה אוטואימונית (קנונית) [279].

בגלל החיקוי של SARS-מולקולרית CoV-2, לחלבונים של הנגיף ושל האדם יש רצפי פפטידים אנלוגיים ותגובות חיסון נגד SARS-CoV-2 מכוונות לחלבונים אנושיים. כתוצאה מכך, לחלבונים המבניים S ו-E יש מספר אזורים הומולוגיים לחלבונים אנושיים [280]. לכן, חלבון ה-E עשוי למלא תפקיד בהפעלה של תגובה אוטואימונית (לאחר שהחלקיק הנגיפי פגום). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 ו-orf9b, חלבונים לא מבניים של SARS-CoV-2, עשויים להיות מעורבים גם הם בתהליך זה [280]. בפרט, התגלתה חיקוי מולקולרי בין חלבוני SARS-CoV-2 אנושיים וחלבוני HSP (60 ו-90), אשר היה קשור לתסמונת Guillain-Barré ולמחלות אוטואימוניות אחרות [281]. ראוי לציין שהתגובה האימונולוגית של COVID-19 (ל-HSP) עלולה לפגוע ברירית האנדותל של כלי הדם [282].

ב-COVID-19, ההשערה כיום היא שמסלולי אי תפקוד חיסוני תלויי סופר-אנטיגן (Sag) מעורבים גם בתהליכים אוטואימוניים ואוטו-דלקתיים. סופראנטיגנים (Sags) הם מפעילי לימפוציטים פוליקוניים רבי עוצמה, עמידים בפני פרוטאזות ודנטורציה תרמית [283,284]. הפעילות הפתוגנית העיקרית של SAg היא קשירה לא ספציפית לשרשרת ה-TCR (פחות תכופות לשרשרת) ובו-זמנית ל? MHC-II (פחות תכופות MHC-I) ב-APC, וכתוצאה מכך הפעלה פוליקונלית של תאי T עם TCR, כולל שיבוטים בעלי פוטנציאל אוטו-ריאקטיבי [285] (איור 5).

איור 5. אינדוקציה של תגובה משובטית של לימפוציטים CD4 פלוס T לפפטידים אנטיגנים מסוימים בשילוב עם חלבוני MHC-II ל-APC (A) ותגובה פוליקונלית (B) כתוצאה מפעולת העל-אנטיגנים. חלבוני MHC-II מוצגים בכחול, אנטיגנים (Ag, SAg) מוצגים באדום, שרשראות של קולטן תאי T (TCR) מוצגות בירוק בהיר, אתרים ספציפיים לאנטיגנים (היפר-משתנים) ל-TCR מסומנים בירוק כהה, והקולטן של CD4 מוצג בצהוב. חיצים מציינים כינויי אנטיגן וקולטן.

סופר-אנטיגנים יכולים להפעיל עד 20-25 אחוז מתאי T, בהשוואה ל-0.01 אחוז בלבד בתגובה הקלאסית, ובריכוזי Ag גבוהים משמעותית מ-SAg [284,286]. נראה שלרוב ה-SAgs יש אתר קישור משותף של MHC-II (הנקרא האתר הגנרי) שאינו מושפע מ-Ags אחרים. יתר על כן, לכל SAg יש העדפה לאללים ספציפיים של MHC, המשמשים כגורמי סיכון גנטיים אפשריים למחלות אוטואימוניות [286]. ההשפעה המפעילה של SAg על תאי T ולימפוציטים B (המבטאים MHC-II), כמו גם תאי חיסון מולדים, עלולה לגרום בסופו של דבר לסערת ציטוקינים ולהלם רעיל [284,287].

לאחרונה הופיעו נתונים המתייחסים להופעת תסמונת דלקתית רב-מערכתית בילדים (MIS-C) להשפעות הסבירות של SAg ולהופעת תהליך אוטו-דלקתי ב-COVID-19. יתרה מכך, MIS-C הוא תוצאה מאוחרת וחמורה של זיהום SARS-CoV-2 המשפיע על ילדים בריאים בעבר [288,289]. זה מחקה תסמונת הלם רעיל ותסמינים מסוימים של מחלתו של קוואסאקי. מבוגרים אובחנו עם מצב דומה (תסמונת דלקתית רב מערכתית במבוגרים, MIS-A) [290]. השערות MIS-C ו-MIS-A [288-291] מסתכלות על הפתופיזיולוגיה של הפרעות אלה דרך העדשה של דלקת אוטואימונית. בתרחיש זה, המוטיב דמוי SAg ממוקם קרוב לאתר המחשוף S1/S2 של חלבון ה-SARS-CoV-2 ספייק [291]. לאזור המכיל מוטיב זה יש זיקה חזקה לתחומי ה-V של שרשרות ה--ו-של ה-TCR, והוא חולק קווי דמיון מבניים עם סטפילוקוקלי enterotoxin B (SEB), אחד ה-SAg החזקים ביותר [292,293]. SEB קושר לא רק חלבוני MHC-II ו-TCR אלא גם קולטני אינטראקציה מגע CD28 (על תאי T) ו-B7 (על APC), אשר ממלאים תפקיד מפתח בהפעלה של תאים אלה, כולל יצירת ציטוקינים פרו-דלקתיים [294].

חלבון ה-SARS-CoV-2 יכול ליצור קומפלקס טרינרי: S פלוס TCR פלוס MHC II, לפי מודלים חישוביים של סיליקו [295]. מוטציה נדירה של חלבון S (D839Y/N/E) מהזן האירופי של SARS-CoV-2 [295] יכולה לשפר את האינטראקציה של הנגיף עם תאי T. התפשטות הפוליקלונלית ההיפר-דלקתית של לימפוציטים T ב-MIS-C נקשרה גם ל-MHC-I, או ליתר דיוק, לאללים של MHC-I A02, B35 ו-C04 [296]. לחולים עם MIS-C היה רפרטואר תאי T מעוות בזיכרון TCR, IgG אוטואימוני תגובתי לאנדותל ורקמות אחרות, ותאי CD8 פלוס T ותאי NK שהופעלו היפר-פעילים ציטוטוקסיים [297-299]. בסך הכל, MIS-C הוא סיבוך רציני אך נדיר של COVID-19. לימפהיסטיוציטוזיס המופגוציטית משנית היא תוצאה רצינית נוספת של COVID-19 הקשורה להפעלה פוליקונלית של לימפוציטים והפעלה חריגה של תאי חיסון מולדים (HLH). היא מופיעה לעתים קרובות כתסמונת דמוית MAS, אשר עשויה להיות אחד המנגנונים להתפתחות סערת ציטוקינים ודלקת מערכתית, שניהם מסכני חיים [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (ב-N 8 pg/mL) וריכוז IL-6 בפלזמה בדם > 1000 pg/mL (ב-N 5 pg/mL) [301]. ריכוזי ציטוקינים נמוכים יותר, לדעתנו, מחייבים אימוץ של קריטריונים אינטגרליים להערכת התגובה הדלקתית הסיסטמית והדלקת הסיסטמית. נכון לעכשיו, אין קריטריונים אימות כמותיים המבדילים בין תסמונת סערת ציטוקינים לבין צורות לא קריטיות של היפרציטוקינמיה [302]. נראה כי תרחיש זה מאפשר לתייג אותו בטעות כ"סערת ציטוקינים", הדומה יותר ל"סערה בכוס מים", "סערה בכוס תה" או "סערה בכוס מים" COVID{{8 }} [4].

בינתיים, התהליכים של הפעלת לימפוציטים פוליקלוניים ותגובה אוטואימונית סמויה יכולים להשפיע על מגוון מערכות, כולל מערכת האימונולוגית, הנוירואנדוקרינית, הקרדיווסקולרית, הריאתית, העורית ומערכת העיכול [286,303]. עם זאת, בנוכחות גורמי סיכון נוספים, אותם תהליכים יכולים לגרום להתפתחות של מחלות אוטואימוניות קלאסיות לאחר COVID-19 [304-306].

עם זאת, הסיכוי לפתח מחלות אלו כתוצאה מההעברה של COVID-19 הם צנועים. ב-COVID-19, תסמינים לא קלאסיים של תגובה אוטואימונית שכיחים יותר. לפיכך, חיקוי חלבון SARSCoV-2 של שלושה חלבונים אנושיים, DAB1, AIFM ו-SURF1, הנמצאים בקומפלקס הפרה-בוצינגר (preBötC) של גזע המוח, עשוי לתרום לאי ספיקת נשימתית COVID-19 [307 ]. נוגדנים עצמיים אחרים הנפוצים במחלות אוטואימוניות רבות, כגון נוגדנים אנטי-גרעיניים (ANAs), נוגדנים נויטרופילים אנטי-ציטופלזמיים (ANCA) ונוגדנים אנטי-פוספוליפידים (APL), התגלו ב-45 אחוז מחולי COVID{10}} [308]. עם זאת, ברוב המצבים, הרלוונטיות הפתוגנית של גורמים אוטואימוניים אלה נותרה לא ברורה.

הבעיה של "COVID ארוך", המכונה גם "מצב לאחר COVID-19, לא מוגדר" (סיווג בינלאומי של מחלות-10, ICD-10), "פוסט-COVID{{4} תסמונת }", ו-"פוסט אקוטי COVID," עשויים להפוך את הזיהוי של אינדיקציות נסתרות לתגובה אוטואימונית חשובה יותר. עייפות מתמשכת, אנהדוניה, חולשת שרירים, בעיות שינה, חרדה או אפילו דיכאון, קשיי ריכוז, כאבי שרירים ומפרקים וחוסר תפקוד אוטונומי הם כולם תסמינים של COVID [309-313]. בכ-20 אחוז מהחולים, התסמינים הללו נמשכים 3-6 חודשים או יותר לאחר ריפוי מ-COVID-19. ניתן למצוא COVID ארוך גם בחולים עם COVID קל-19 [314]. כתוצאה מכך, בעקבות נגיף הקורונה הקשה-19 [311], נגיף הקורונה הארוך דורש התייחסות מיוחדת. המנגנונים של פתוגנזה ארוכה של COVID עדיין לא ידועים. נזק לאיברים, תסמונת פוסט ויראלית, תסמונת טיפול פוסט קריטי וגורמים אחרים הונחו כגורמים אפשריים. בהתחשב באימונופתוגנזה של COVID-19, נראה שתפקידו בתפקוד לקוי של מערכת החיסון ארוכת טווח, במיוחד התגובה האוטואימונית, הוא אפשרות ברורה.

בנוסף, עדויות חדשות מצביעות על כך ש-SARS-CoV-2 יכול להדביק את מערכת העצבים המרכזית ואת תאי המוח, במיוחד תאי אנדותל מיקרו-וסקולריים [315,316]. סערות היפוקסיה וציטוקינים, בשילוב עם פלישה ויראלית, עלולות לסכן את מחסום הדם-מוח (BBB) ​​ולגרום לנזק לרקמת המוח [306,307]. סביר להניח ש-SARS-CoV-2 גורם לתוצאות בלתי הפיכות במוח עקב השפלה של BBB, כולל דמנציה אצל אנשים בעלי נטייה לנטייה [315]. ראוי לציין כי הרס BBB ממלא תפקיד מפתח באימונופתוגנזה של הפרעות נוירולוגיות אוטואימוניות, שכן ממשק כלי דם זה משמש ככניסה לתאי חיסון היקפיים ומולקולות אפקטורים להגיע לאיבר מטרה בעל חסינות חיסונית [317-319].

6. מסקנות

למרות המאמצים הסניטריים והמניעים הגדולים שננקטו במהלך השנתיים האחרונות, מגיפת הקורונה-19 נותרה פעילה, ותחזיות אופטימיות לגבי סיומה עדיין לא היו מוצדקות. אין כרגע תחזית מאומתת מדעית להתנהגות העתידית של הזיהום. SARS-CoV-2 יכול להפחית את הארסיות שלו עם וריאנט חיובי יחסית, וזני הצאצאים או המינים שלו ייעלמו או, כמו "הצטננויות"-CoV (HCoV-OC43 ו-HCoV-HKU1), יגרמו לאירועים של נשימת נשימה עונתית נפוצה זיהומים [320]. עם זאת, בגלל הביוכימיה הייחודית של הנגיף, אפשריות גם חלופות פחות חיוביות להתאמת SARSCoV-2 לחברה האנושית.

ל-SARS-CoV-2 יש רמה גבוהה של שונות גנטית, גנום גדול ופרוטאום גדול, כל אלה מלווים בפוליפונקציונליות מובהקת של החלבונים שלו. כתוצאה מכך, SARS-CoV-2 יכול להדביק תאי מטרה בדרכי הנשימה העליונות, באפיתל של alveoli (בעיקר אסטרוציטים מסוג 2), ובמעיים, לאחר מגע ראשוני. SARS-CoV-2 גם מעכב את השפעות ההגנה המוקדמות של IFNs מסוג I ו-III ומערכות הגנה אנטי-ויראליות מולדות אחרות. SARS-CoV-2 גורם בנוסף להיווצרות סימפלסטים של תאים נגועים ובריאים ושלפוחיות חוץ-תאיות המכילות וירוסים, המסייעים לו לעקוף את המחסומים הביולוגיים של האפיתל ולהתפשט בכל הגוף. מכיוון שחלבון ה-SARS-CoV-2 S יכול לזהות לא רק את הקולטן הראשי (ACE2) ואת הקולטנים שלו אלא גם קולטנים אחרים (חלופיים), SARS-CoV-2 יכול להדביק מגוון רחב של מטרות תאים ברקמות האורגניזם המארח.

כמו זיהומים ויראליים חריפים רבים אחרים, COVID-19 יכול, עם מהלך מתקדם, ליישם ארבעה שלבים עיקריים של פתוגנזה:

(1) פלישה ושכפול מאולץ של הנגיף ברקמות המעיים, בעיקר באפיתל של דרכי הנשימה והמעיים. מנגנוני המפתח של שלב זה הם זיהוי תאי מטרה על ידי הנגיף באמצעות מבני קולטן וחסימת התגובה הראשונית (המוקדמת) של IFN-I-III.

(2) אובדן המושרה על ידי וירוסים של המחסום מתפקד במוקד הדלקת באמצעות חוסר ויסות של המולד ולאחר מכן התגובה החיסונית הסתגלותית הנשלטת על ידי גורמי הפתוגניות. דיכוי סלקטיבי של מנגנונים אנטי-ויראליים ספציפיים, הפעלה פוליקלונאלית חסרת הבחנה של לימפוציטים, התפתחות דלקת בירך בהתאם לגרסה של תהליך אוטו-דלקתי, ובמקרים מסוימים, תהליך אוטואימוני סמוי או אפילו גלוי קליני הם כולם גורמים המסייעים להתפשטות הנגיף במהלך התקופה הזאת.

(3) הכללה של הנגיף בגוף, שינויים מערכתיים במצב החיסוני ופרמטרים נוספים של הומאוסטזיס עם סיכון גבוה לסיבוכים קריטיים.

(4) שלב ההשלכות ארוכות הטווח של זיהום ויראלי הקשור להתמדה ארוכת טווח של הנגיף בגוף, ההשלכות של נזק ראשוני (ויראלי) ומשני (אוטוגני), לרבות הפרה אפשרית של שלמות BBB , תפקוד לקוי של האנדותל, קרישיות יתר ושינויים מתמשכים במצב החיסוני.

SARS-CoV-2 מציגה רמה גבוהה במיוחד של שונות גנטית, בשל הגנום הגדול שלו וגודל הפרוטאום שלו, כמו גם הרב-פונקציונליות המובהקת של החלבונים שלו. השונות הגבוהה של חלבון הספייק, בפרט, משפיעה על האפשרות של פלישה של סוגי תאים רבים ושונים, כולל מכתשות, לא רק דרך הקולטן הראשי (ACE2) אלא גם דרך מגוון קולטנים וקולטנים חלופיים (טבלה 1). כתוצאה מכך, ההשפעות של חלבון ה-SARS-CoV-2 S על ה-PRR של האימונוציטים (כולל TLR), SR, IL-17 ומולקולות חושיות אחרות עלולות להיות לא מתפקדות למערכת החיסון, וכתוצאה מכך בפגיעה ברקמות ובשכפול ויראלי בתאים שונים.

יכולתו של חלבון S לעורר יצירת סימפלסטים תאיים ולהיבדק על ידי סוכרים, הפוטנציאל להתפתחות תופעת ADE ושימוש בשלפוחיות חוץ-תאיות על ידי הנגיף עשויים להיות מנגנוני ההגנה שלו מפני גורמים של התגובה החיסונית ההומורלית, כולל אלו הקשורות לחיסונים.

כמעט כל חלבוני SARS-CoV-2 (טבלה 2) הם גורמים פתוגניים רב-תכליתיים הפועלים על מנגנונים שונים של חסינות אנטי-ויראלית. עם זאת, ההשפעה הנרחבת ביותר שלהם קשורה כנראה לחסימה של כמעט כל שלבי ההתחלה והיישום של תגובת ה-IFN (איורים 3 ו-4). מנגנונים אלו מאפשרים לנגיף להתגבר ביעילות על תפקודי המחסום של רקמות המוח בתקופה הראשונית של המחלה ולתרום לתפקוד לקוי של התגובה החיסונית הקשורה ל-IFN- בשלבים מאוחרים יותר של התהליך הזיהומי. בנוסף, נסיבות אלו מפחיתות את היעילות של השימוש במשרצי סינתזת IFN כטיפול ב-COVID-19

תכונה נוספת של גורמי הפתוגניות של SARS-CoV-2 היא יכולתו לפעול כמעט על כל התהליכים העיקריים של התפתחות מתח תאי פרו-דלקתי בסוגים שונים של תאים, כולל היווצרות דלקות, עקה חמצונית, תגובה של אי-קידוד RNA, אוטופגיה, ביטוי של גורמי שעתוק אוניברסליים של מתח תאי (לדוגמה, NF-κB), ויצירת פנוטיפ הפרשה הקשור לרשתות ציטוקינים. מנגנונים אלו מספקים לנגיף הזדמנות נוספת להשתכפל בתאים שונים, לגרום לחוסר תפקוד חיסוני וליצור דפוסי דלקת חריגים.

כעת אין ספק ש-COVID-19 יכול לפתח תהליך אוטו-דלקתי ואוטואימוני, אשר עשוי בהחלט להוביל לסיבוכים כגון תסמונת דמוית MAS ו-MIS-C/MIS-A. סיבוכים אלה, יחד עם סיבות אחרות, תורמים להפרעות מיקרו-מחזוריות מערכתיות ולביטויים קריטיים אחרים לחיים של דלקת מערכתית. לכן, כל הגורמים העיקריים להופעתה של תגובה אוטו-אימונית עלולים להתבטא ב-COVID-19, כולל חיקוי מולקולרי של חלבוני SARS-CoV-2 רבים, "הפעלת צופה מהצד", "אפיטופ" התפשטות" (במצבים של הרס רקמות), הפרת המחסומים הביולוגיים באיברים מוגנים במערכת החיסון, הפעלה פוליקונלית של לימפוציטים והפעלה פתולוגית של APC (כתוצאה מפעולת SAg).

נכון לעכשיו, הערכה מקיפה של מנגנונים אלה היא אחד הכיוונים המדעיים הרלוונטיים ביותר לחקר הפתוגנזה של לא רק COVID-19 אלא גם זיהומים ויראליים אחרים [320-324].

בעיה מיוחדת של הזיהום הנדון היא תופעת ה-"COVID הארוך", הקשורה בעיקר להפרעות ארוכות טווח של מערכת העצבים המרכזית, שינויים מתמשכים במערכת החיסון (כולל לימפפניה ארוכת טווח), וסיבוכים באיברים אחרים. ככל הנראה, נראה תמונה מלאה יותר של הפתוגנזה של "COVID הארוך" כתוצאה ממחקר נוסף, כולל הבהרת תפקידם של תהליכים אוטואימוניים ואוטו-דלקתיים, פגיעה ב-BBB, התמדה ויראלית ופתולוגיות כלי דם נלוות.

סימני האזהרה של COVID-19 הם:

• נוכחות, במקרים מסוימים, של התמדה ארוכת טווח של SARS-CoV-2 בגוף בחולים עם חוסר חיסוני [324];

• הימצאות, בערך בכל מקרה חמישי, של השלכות ארוכות טווח הנגרמות מהזיהום המועבר בצורה של COVID ארוך;

• שימור ארוך יותר (בהשוואה ל-SARS-CoV-1 ו-MERS-CoV) של RNA SARS-CoV-2 בנוזלים ביולוגיים בחולי COVID-19 (עד 1-2 חודשים) [ 325], כמו גם זיהוי של SARS-CoV-2 RNA ביותר מאחד מכל עשרה חולים עם הישנות תוך 60 יום לאחר החלמה מזיהום ראשוני [326];

• נוכחות של מרפאת COVID-19 במקרים מסוימים של הישנות והתרחשות של זיהום בחולים מחוסנים אשר בתחילה לא היו להם סימנים קליניים של מצבי כשל חיסוני [327,328];

• התפתחות של תגובה אוטו-אימונית סמויה, ובמקרים מסוימים, משמעותית מבחינה קלינית ל-COVID-19;

• היכולת הפוטנציאלית של הנגיף להתגבר באופן פעיל על הגורמים לא רק של תגובה חיסונית מולדת אלא גם אדפטיבית

לפיכך, בהתאם למאפיינים של זן מסוים של SARS-CoV-2, גורמים סביבתיים, נוכחות של פתולוגיות נלוות ומצב המערכת החיסונית של הגוף, הדינמיקה של COVID-19 עלולה להפסיק בשלביה הראשוניים (כולל גרסאות תת-קליניות) או להגיע לשלבי החיים הסופניים והקריטיים של המחלה הקשורים להפרעות מערכתיות מרובות של הומאוסטזיס (איור 6).

איור 6. שלבי הפתוגנזה של COVID-19 (פתוגנזיה). (1) זיהום של תאי רקמה של המוח, ביטול של מערכות תלויות IFN של הגנה תאית מולדת, חסימה או גירוי יתר של מסלולי איתות של מתח תאי והשלכות אחרות של מצוקה תאית. (2) חוסר תפקוד של חסינות אדפטיבית ותהליכי דלקת קנוניים באזור הפלישה, הפרת מוקד תפקוד המחסום של הדלקת, חוסר תפקוד של האיבר הפגוע והכללת וירוסים בגוף. (3) הגברת השינויים בהומאוסטזיס של הגוף, היווצרות תופעות של שינויים מערכתיים והתפתחות של דלקת מערכתית. נתיבי אינדוקציה של IFN ופעולת IFN בתאים נגועים מסומנים על ידי חיצים כחולים. חיצים אחרים מציינים את הכיוונים שבהם תהליכים פתוגנטיים שונים מקיימים אינטראקציה זה עם זה. בלוקים של יצירת IFN והשפעתם על תאים היוצרים חלבוני SARS-CoV-2 מוצגים בקווים אדומים. תהליכים הקשורים לתפקוד לקוי של מערכת החיסון מודגשים בקופסאות כחולות; תהליכים אוטו-דלקתיים מודגשים באדום; המוקד של חוסר תפקוד דלקתי מודגש בקופסאות ירוקות; תפקוד לקוי של רקמות מודגש בקופסאות שחורות, ודלקת מערכתית מודגשת בקופסאות מילוי אדומות.

תרומות מחבר:

המשגה, EG ו-VC; כתיבה-הכנת טיוטה מקורית, EG ו-LS; כתיבה-סקירה ועריכה, EG, AS, VC; רכישת מימון, AS כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

המחקר המדווח מומן על ידי RFBR ו-NSFC, פרויקט מספר 21-51-55003, ובחלקו על ידי החוזה הממשלתי של המכון לאימונולוגיה ופיזיולוגיה.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית:

לא ישים.

הצהרת הסכמה מדעת:

לא ישים.

ניגוד עניינים:

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים. למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר; באיסוף, ניתוח או פרשנות של נתונים; בכתיבת כתב היד, או בהחלטה לפרסם את התוצאות.

הפניות

1. מאליק, י.ש; סירקאר, ש.; בהט, ס.; שרון, ק.; דמה, ק.; דאדר, מ.; טיווארי, ר.; Chaicumpa, W. Emerging coronavirus (2019-nCoV) - תרחיש נוכחי, פרספקטיבה אבולוציונית המבוססת על ניתוח גנום והתפתחויות אחרונות. וטרינר. ש' 2020, 40, 68–76. [CrossRef]

2. דמה, ק.; חאן, ש.; טיווארי, ר.; סירקאר, ש.; בהט, ס.; מאליק, י.ש; סינג, KP; Chaicumpa, W.; Bonilla-Aldana, DK; Rodriguez Morales, AJ מחלת הקורונה 2019–COVID-19. קלינ. מיקרוביול. Rev. 2020, 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Goh, GK-M.; Dunker, AK; פוסטר, JA; Uversky, VN Shell ניתוח הפרעות מנבא עמידות רבה יותר של SARS-CoV-2 (COVID-19) מחוץ לגוף ובנוזלי הגוף. מיקרוב. פתוג. 2020, 144, 104177. [CrossRef]

4. גוסב, ע.; סרפולצב, א.; הו, ד.; Chereshnev, V. Problems of Pathogenesis and Pathogenetic Therapy of COVID-19 מנקודת המבט של התיאוריה הכללית של מערכות פתולוגיות (תהליכים פתולוגיים כלליים). Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. Gusev, E.; Solomatina, L.; Zhuravleva, Y.; Sarapultsev, A. הפתוגנזה של מחלת כליות סופנית מנקודת המבט של התיאוריה של תהליכים פתולוגיים כלליים של דלקת. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. ראי, KR; שרתה, פ.; יאנג, ב.; חן, י.; ליו, ס.; מערוף, מ.; חן, ג'יי-ל. זיהום חריף של פתוגנים ויראליים והבריחה החיסונית המולדת שלהם. חֲזִית. מיקרוביול. 2021,12. [CrossRef]

7. הו, ב.; גואו, ה.; ג'ואו, פ.; שי, ז.-ל. מאפיינים של SARS-CoV-2 ו-COVID-19. נאט. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef]

8. רחמן, SU; שאפיק, ל.; איהסאן, א.; Liu, Q. מסלול אבולוציוני להופעת הקורונה החדשנית SARS-CoV-2. פתוגנים 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. Jiang, C.; לי, X.; Ge, C.; דינג, י.; ג'אנג, ט.; Cao, S.; מנג, ל.; Lu, S. זיהוי מולקולרי של SARS-CoV-2 מאותגר על ידי וריאציה של וירוסים וזיהום א-סימפטומטי. ג'יי פארם. אנאלי. 2021. [CrossRef]

10. צ'ילמאקורי, ר.; Agarwal, S. COVID-19: מאפיינים וטיפולים. Cells 2021, 10, 206. [CrossRef]

11. פנג, ש.; פנג, ר.; יואן, ב.; ז'או, ג'; וואנג, מ.; וואנג, X.; וואנג, ש; שמש, י.; מניפה, ז; Qi, J.; et al. אפיון מבני וביוכימי של nsp12-nsp7-nsp8 Core Polymerase Complex מ-SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. קומאר, ר.; ורמה, ח; סינגבי, נ.; סוד, יו.; גופטה, ו'; סינג, מ.; קומארי, ר.; חירא, פ.; נגר, ש; טלוואר, סי; et al. ניתוח גנומי השוואתי של SARS-CoV המתפתח במהירות-2 חושף דפוס פסיפס של תפוצה פילוגוגרפית. mSystems 2020, 5, ה00505-20. [CrossRef] [PubMed]

13. מישל, CJ; מאייר, ג; Poch, O.; תומפסון, JD אפיון של גנים נלווים בגנום נגיף הקורונה. וירול. J. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. גורקאלי, ר.; קוירלה, פ.; ריאל, ש.; מינאלי, א.; בראל, א.; Bhattarai, HK מבנה ותפקוד של חלבוני SARS-CoV-2 ו-SARS-CoV עיקריים. ביואינפורמציה. ביול. Insights 2021, 15, 11779322211025876. [CrossRef]

15. ג'אנג, ש.; שיאנג, ר.; Huo, S.; ג'ואו, י.; Jiang, S.; וואנג, ש; Yu, F. מנגנון מולקולרי של אינטראקציה בין SARS-CoV-2 ותאי מארח וטיפול התערבותי. העברת אותות. יַעַד. ת'ר. 2021, 6, 233. [CrossRef]

16. חסן, ס"ס; אטריש, ד.; גוש, ש; Choudhury, PP; Uversky, VN; אלג'באלי, א.א.; לונדסטרום, ק.; אוהל, בי"ד; רזאי, נ.; סיירן, מ.; et al. הומולוגיה בולטת של רצף של חלבון ORF10 בוחנת את הארכיטקטורה של SARS-CoV-2. Int. ג'יי ביול. מקרומול. 2021, 181, 801–809. [CrossRef]

17. ליו, ט.; ג'יה, פ.; פאנג, ב.; Zhao, Z. ביטוי דיפרנציאלי של תעתיקים ויראליים מרצף RNA חד-תאי של חולי COVID-19 בינוניים וחמורים והשלכותיו על חומרת המקרים. חֲזִית. מיקרוביול. 2020, 11, 603509. [CrossRef]

18. מנא, א"ל; Donahue, CJ; Vaites, LP; לי, ג'; רונה, ג.; O'Leary, C.; ליגניטו, ל. מיוואטני-מינטר, ב.; פאולו, JA; דאבריה, א.; et al. קומפלקס ORF10–Cullin-2–ZYG11B אינו נדרש לזיהום ב-SARS-CoV-2. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2021, 118, e2023157118. [CrossRef]

19. פאנסר, ק.; מילבסקה, א.; אוצ'רק, ק.; דאברובסקה, א. קובלסקי, מ.; Łabaj, PP; ברניצקי, ו.; סנאק, מ.; Pyrc, K. SARS-CoV-2 ORF10 אינו חיוני במבחנה או in vivo בבני אדם. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008959. [CrossRef]

20. גורדון, DE; ג'אנג, MG; בוהדו, מ.; Krogan, NJ A SARS-CoV-2-מפת האינטראקציה של חלבון-חלבון אנושי חושפת יעדי תרופה ופוטנציאל לשינוי תכלית של תרופות. bioXriv 2020. [CrossRef]

21. לאם, ג'-י; יואן, C.-K.; IP, JD; וונג, ו.-מ.; ל, KK-W.; יואן, ק.-י.; קוק, ק.-ח. אובדן של orf3b בזני SARS-CoV-2 במחזור. Emerg. חיידקים נדבקים. 2020, 9, 2685–2696. [CrossRef] [PubMed]

22. Cui, J.; לי, פ.; שי, ז.-ל. מקור ואבולוציה של נגיפים פתוגניים. נאט. Rev. Microbiol. 2019, 17, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

23. Aldaais, EA; Yegnaswamy, S.; אלבהרני, פ.; Alsowaiket, F.; Alramadan, S. רצף וניתוח מבני של חלבוני COVID-19 E ו-M עם חלבוני MERS וירוס E ו-M - מחקר השוואתי. Biochem. ביופיס. נציג 2021, 26, 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. בכשנדה, ב.; ג'הנפרוז, ז; עבאסי, א.; גולי, מ.ב; סדגי, מ.; מוטצ'י, MS; Zamani, M. Mutations in SARS-CoV-2; השלכות במבנה, בתפקוד ובפתוגניות של הנגיף. מיקרוב. פתוג. 2021, 154, 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. Camporota, L.; Chiumello, D.; בוסנה, מ.; גטינוני, ל. Marini, JJ פתופיזיולוגיה של-19-תסמונת מצוקה נשימתית חריפה הקשורה ל-COVID. Lancet Respir. Med. 2020, 9, 1201–1208. [CrossRef]

26. אסאקורה, ח.; Ogawa, H. COVID-19-קשרה קרישה וקרישה תוך-וסקולרית מפושטת. Int. י. המטול. 2020, 113, 45–57. [CrossRef]

27. Petersen, E.; קופמנס, מ.; לך, יו.; האמר, ד"ה; פטרוזילו, נ.; קסטלי, פ.; סטורגורד, מ.; אל חלילי, ש.; Simonsen, L. השוואת SARS-CoV-2 עם SARS-CoV ומגיפות שפעת. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e238–e244. [CrossRef]

28. וו, פ.; ז'או, ש.; יו, ב.; חן, י.-מ.; וואנג, ו.; שיר, ז'-ג; הו, י.; טאו, ז'-ו.; טיאן, J.-H.; פיי, י'-י'; et al. וירוס קורונה חדש הקשור למחלת דרכי נשימה אנושית בסין. טבע 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

29. חסן, ס"ס; קפסטיק, ט.; אחמד, ר.; Kow, CS; מזהר, פ.; סוחר, ה.א.; Zaidi, STR Mortality in COVID-19 חולים עם תסמונת מצוקה נשימתית חריפה וקורטיקוסטרואידים משתמשים בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה. מומחה כב' רספיר. Med. 2020, 14, 1149–1163. [CrossRef]

30. שחקנית, ט.; אודין, נ.; דאס, ג'; אחטר, א.; Choudhury, TR; Kim, S. אבולוציה של תסמונת נשימה חריפה נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2) כמגיפת מחלת הקורונה 2019 (COVID-19): מצב חירום בריאותי עולמי. Sci. Total Environ. 2020, 730, 138996. [CrossRef]

31. שואייב, מ"ה; אחמד, FR; סיקנדר, מ.; יוסוף, RI; Saleem, MT מסע מ-SARS-CoV-2 ל-COVID-19 ומעבר לכך: תובנה מקיפה של אפידמיולוגיה, אבחון, פתוגנזה וסקירה כללית של ההתקדמות בניהול הטיפולי שלה. חֲזִית. פרמקול. 2021, 12, 576448. [CrossRef]

32. Okamoto, M.; צוקמוטו, ה.; Kouwaki, T.; Seya, T.; Oshiumi, H. הכרה של RNA ויראלי על ידי קולטני זיהוי דפוסים בהשראת חסינות מולדת ודלקת מוגזמת במהלך זיהומים ויראליים בדרכי הנשימה. אימונול ויראלי. 2017, 30, 408–420. [CrossRef] [PubMed]

33. Prabhudas, MR; בולדווין, CL; Bollyky, PL; Bowdish, DME; דריקאמר, ק.; Febbraio, M.; הרץ, י. קובזיק, ל.; קריגר, מ.; לויקה, ג'יי; et al. סיווג סופי של קונצנזוס של קולטני נבלות ותפקידיהם בבריאות ובמחלות. J. Immunol. 2017, 198, 3775–3789. [CrossRef]

34. Gusev, EY; Zotova, NV; Zhuravleva, YA; Chereshnev, V. תפקיד פיזיולוגי ופתוגני של קולטני נבלות בבני אדם. מד אימונול. 2020, 22, 7–48. [CrossRef]

35. ווי, ג; וואן, ל.; יאן, ש.; וואנג, X.; ג'אנג, ג'; יאנג, X.; ג'אנג, י.; מניפה, ג; לי, ד.; דנג, י.; et al. קולטן מסוג B מסוג HDL שואב 1 מקל על כניסת SARS-CoV-2. נאט. Metab. 2020, 2, 1391–1400. [CrossRef] [PubMed]

36. חן, X.; ליו, ס.; Goraya, MU; מערוף, מ.; הואנג, ס.; חן, ג'יי-ל. תגובה חיסונית מארח לזיהום בנגיף שפעת. חֲזִית. אימונול. 2018, 9, 320. [CrossRef]

37. אונומוטו, ק.; נוגוצ'י, ק. Yoneyama, M. ויסות של איתות בתיווך קולטן דמוי RIG-I: אינטראקציה בין גורמים מארח ונגיפים. תָא. מול. אימונול. 2021, 18, 539–555. [CrossRef]

38. או-יונג, נ.; Mandhana, R.; Horvath, CM ויסות תעתיק על ידי STAT1 ו-STAT2 במסלול האינטרפרון JAK-STAT. JAK-STAT 2013, 2, e23931. [CrossRef]

39. Hilleman, MR אסטרטגיות ומנגנונים להישרדות מארח ופתוגן בזיהומים ויראליים חריפים ומתמשכים. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2004, 101, 14560–14566. [CrossRef]

40. שיה, ה.; קאו, ז.; שי, X.; ג'אנג, X.; Chen, JY-C.; וואנג, ה.; מנצ'רי, וי"ד; רג'סבאום, ר.; שי, פ.-י. התחמקות מאינטרפרון מסוג I על ידי SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 33, 108234. [CrossRef]

41. רנר, ק.; שוויטאי, ט.; Chaabane, S.; גוטשלינג, י. מולר, סי; Tiefenböck, C.; סלבסקי, י.-נ.; וינטר, פ.; בוכטלר, ש.; בלעם, ש; et al. תת-תגובתיות חמורה של תאי T בחולי COVID-19 מאווררים מתואמים עם התמדה ממושכת של וירוסים ותוצאות גרועות. נאט. Commun. 2021, 12, 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Huang, S.-W.; וואנג, S.-F. וריאציות גנטיות הקשורות לכניסה ל-SARS-CoV-2: השלכות על חומרת הקורונה-19, בריחה חיסונית וזיהום. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Santacroce, L.; Charitos, IA; קארטה, DM; דה ניטו, ע.; Lovero, R. קורונווירוסים אנושיים (HCoVs) והמנגנונים המולקולריים של זיהום SARS-CoV-2. קלין. Wochenschr. 2020, 99, 93–106. [CrossRef] [PubMed]

44. הדפילד, י. מגיל, ג; בל, SM; האדלסטון, ג'יי; פוטר, ב.; Callender, C.; סגולנקו, פ.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: מעקב בזמן אמת של התפתחות הפתוגן. ביואינפורמטיקה 2018, 34, 4121–4123. [CrossRef]

45. קארים, SSA; Karim, QA Omicron SARS-CoV-2 וריאנט: פרק חדש במגיפת COVID-19. Lancet 2021, 398, 2126–2128. [CrossRef]

46. ​​המרכז הלאומי לחיסונים ומחלות נשימה (NCIRD), חטיבה למחלות ויראליות. תמצית מדע: וריאנט של Omicron (B.1.1.529). ב-CDC COVID-19 תקצירי מדע; מרכזים לבקרת מחלות ומניעתן (ארה"ב): אטלנטה, ג'ורג'יה, ארה"ב, 2020.

47. קנדל, מ.; מוחמד, MEM; אל-לטיף, חמ"א; Venugopala, KN; El-Beltagi, HS Omicron אבולוציה ופילוגנטית גנום וריאנטית. J. Med. וירול. 2021. [CrossRef]

48. Dhawan, M.; Priyanka, OPC Omicron SARS-CoV-2 וריאנט: סיבות להופעה והלקחים שנלמדו - התכתבות. Int. J. Surg. 2021, 97, 106198. [CrossRef]

49. דל ריו, סי; עומר, ס"ב; מלאני, PN Winter of Omicron—מגיפת COVID-19 המתפתחת. JAMA 2022, 327, 319. [CrossRef]

50. חיסוני בורקי, TK Omicron וחיסונים לחיזוק COVID-19. Lancet Respir. Med. 2021, 10, E17. [CrossRef]

51. וואנג, X.; פאוול, קליפורניה כיצד לתרגם את הידע על COVID-19 למניעת גרסאות של Omicron. קלינ. תרגום Med. 2021, 11, e680. [CrossRef]

52. Torjesen, I. COVID-19: Omicron עשוי להיות מועבר יותר מאשר גרסאות אחרות ועמיד בחלקו לחיסונים קיימים, כך חוששים מדענים. BMJ 2021, 375, n2943. [CrossRef] [PubMed]

53. Dyer, O. COVID-19: Omicron גורם ליותר זיהומים אבל פחות אשפוזים בבתי חולים מאשר Delta, נתונים מדרום אפריקה מראים. BMJ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Christie, B. COVID-19: מחקרים מוקדמים נותנים תקווה שהאומיקרון מתון יותר מאשר גרסאות אחרות. BMJ 2021, 375, n3144. [CrossRef] [PubMed]

55. SeyedAlinaghi, S.; מירזאפור, פ.; Dadras, O.; פשעי, ז; קארימי, א.; MohsseniPour, M.; סולימנזדה, מ.; ברזגרי, א.; אפסאהי, AM; והדי, פ.; et al. אפיון של גרסאות שונות של SARS-CoV-2 ותחלואה ותמותה קשורים: סקירה שיטתית. יורו J. Med Res. 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

56. Ugurel, OM; אתא, או.; Turgut-Balik, D. ניתוח מעודכן של וריאציות בגנום SARS-CoV-2. טורק. ג'יי ביול. 2020, 44, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

57. הארווי, WT; Carabelli, AM; ג'קסון, ב.; גופטה, RK; תומסון, EC; הריסון, EM; Ludden, C.; ריב, ר.; רמבוט, א.; COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium; et al. גרסאות SARS-CoV-2, מוטציות ספייק ובריחה חיסונית. נאט. Rev. Microbiol. 2021, 19, 409–424. [CrossRef]

58. חן, ג'; וואנג, ר.; וואנג, מ.; Wei, G.-W. מוטציות חיזקו את הזיהום ב-SARS-CoV-2. י.מול. ביול. 2020, 432, 5212–5226. [CrossRef]

59. Li, F. מבנה, תפקוד ואבולוציה של חלבוני ספייק קורונה. אננו. הכומר וירול. 2016, 3, 237–261. [CrossRef]

60. הריסון, א.ג.; לין, ט.; Wang, P. Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis. טרנדים Immunol. 2020, 41, 1100–1115. [CrossRef]

61. Simões e Silva, AC; סילבירה, KD; Ferreira, AJ; Teixeira, MM ACE2, אנגיוטנסין-(1-7) וציר קולטן Mas בדלקת ופיברוזיס. בר. J. Pharmacol. 2013, 169, 477–492. [CrossRef]

62. Cuervo, ניו זילנד; Grandvaux, N. ACE2: עדות לתפקיד כקולטן כניסה ל-SARS-CoV-2 והשלכות במחלות נלוות. eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. מאסטר, SF; ג'פרי, NF; איברהים, FW; Raub, SHA קולטנים קלאסיים ואלטרנטיביים לאסטרטגיה טיפולית SARS-CoV-2. כומר מד וירול. 2020, 31, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

64. ג'י, ח'-ל. ז'או, ר.; מטלון, ש.; Matthay, MA מוגבר פלסמין(אוגן) כגורם סיכון נפוץ לרגישות ל-COVID-19. פיזיול. Rev. 2020, 100, 1065–1075. [CrossRef]

65. אוונס, JP; ליו, ש.-ל. תפקידם של גורמי המארח בכניסה ל-SARS-CoV-2. ג'יי ביול. Chem. 2021, 297, 100847. [CrossRef] [PubMed]

66. Wrapp, D.; וואנג, נ.; Corbett, KS; Goldsmith, JA; הסיעה, סי'-ל. אביונה, או.; גרהם, BS; McLellan, JS מבנה Cryo-EM של ספייק 2019-nCoV בקונפורמציה של ה-prefusion. מדע 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef] [PubMed]

67. התמ"ל, מ"מ; אלשאער, ו.; אל-חתמלה, מאי; חטמ"ל, מ.; סמדי, או.; Taha, MO; Oweida, AJ; בור, JC; מוחמד, ר.; Plebanski, M. השוואה מבנית ומולקולרית מקיפה של חלבוני ספייק של SARS-CoV-2, SARS-CoV ו-MERS-CoV, והאינטראקציות שלהם עם ACE2. Cells 2020, 9, 2638. [CrossRef]

68. סימונס, ג'; ריבס, JD; רנקאמפ, א.; אמברג, SM; פיפר, AJ; Bates, P. אפיון של נגיף קורונה הקשור לתסמונת נשימה חריפה חמורה (SARS-CoV) ספייק כניסה ויראלית בתיווך גליקופרוטאין. פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב 2004, 101, 4240–4245. [CrossRef]

69. Prabhakara, C.; Godbole, R.; סיל, פ.; ג'הנאווי, ש.; גולזר, ש.-ה.; ואן זאנטן, TS; שת, ד; סובהאש, נ.; צ'נדרה, א.; שיבוארג', א'; et al. אסטרטגיות למיקוד כניסה וזיהום של SARS-CoV-2 באמצעות מנגנונים כפולים של עיכוב על ידי מעכבי החמצה. פתוג PLOS. 2021, 17, e1009706. [CrossRef]

70. שאנג, סי; ג'ואנג, X.; ג'אנג, ה.; לי, י.; ז'ו, י.; לו, ג'; Ge, C.; קונג, ג'; לי, ט.; טיאן, מ.; et al. מעכבי החמצה אנדוזומלית מדכאים את שכפול ה-SARS-CoV-2 ומקלים על דלקת ריאות ויראלית בעכברים מהונדסים מסוג hACE2. וירול. J. 2021, 18, 46. [CrossRef]

71. גן, ח"ה; טוואדל, א.; Marchand, B.; Gunsalus, KC מודלים מבניים של SARS-CoV-2 Spike/Human ACE2 Complex ממשק יכול לזהות וריאציות בעלות זיקה גבוהה הקשורים ליכולת העברה מוגברת. י.מול. ביול. 2021, 433, 167051. [CrossRef]

72. Ou, J.; ג'ואו, ז'; דאי, ר; ג'אנג, ג'; ז'או, ש.; וו, X.; לאן, ו.; רן, י.; קוי, ל.; לאן, ש; et al. מוטציית V367F ב-SARS-CoV-2 ספייק RBD המופיע במהלך שלב ההעברה המוקדם משפר את הזיהום הנגיפי באמצעות זיקה מוגברת של קולטן ACE2 אנושי. J. Virol. 2021, 95, JVI0061721. [CrossRef] [PubMed]

73. ויסבלום, י.; שמידט, פ.; ג'אנג, פ.; DaSilva, J.; Poston, D.; לורנצי, JC; Muecksch, F.; רוטקובסקה, מ.; הופמן, ה.-ה.; מיכאילידיס, ע.; et al. בריחה מנוגדנים מנטרלים על ידי גרסאות חלבון ספייק של SARS-CoV-2. eLife 2020, 9, e61312. [CrossRef] [PubMed]

74. ג'נג, ב.; יואן, מ.; מא, ש; וואנג, ס.; טאן, י.; שו, י.; כן, ג'; גאו, י.; שמש, X.; יאנג, ז.; et al. הנוף של SARS-CoV-2 מגדיל תאים המקיימים אינטראקציה עם חלבון ברקמות אנושיות. Int. Immunopharmacol. 2021, 95, 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Lokhande, KB; Apte, GR; שריווסטבה, א.; סינג, א.; פאל, JK; סוואמי, ק"ו; Gupta, RK חישה את האינטראקציות בין חומרים קושרים לפחמימות וגליקנים מקושרים ל-N של גליקופרוטאין SARS-CoV-2 באמצעות מחקרי עגינה מולקולרית וסימולציה. J. Biomol. מבנה. Dyn. 2020, 1–19. [CrossRef]

76. ורמה, י. Subbarao, N. מחקר השוואתי של חלבוני ספייק בטאקורונה אנושיים: מבנה, תפקוד וטיפולים. קֶשֶׁת. וירול. 2021, 166, 697–714. [CrossRef] [PubMed]

77. Mycroft-West, CJ; סו, ד.; פגני, א; ראד, TR; אלי, ש.; גנדי, נ"ס; Guimond, SE; מילר, GJ; Meneghetti, MCZ; נאדר, HB; et al. הפרין מעכב פלישה סלולרית על ידי SARS-CoV-2: תלות מבנית של האינטראקציה של התחום הקושר לרצפטור Spike S1 עם הפרין. טרומב. Haemost. 2020, 120, 1700–1715. [CrossRef]

78. קים, סי-ה. הסתגלות אבולוציונית של SARS-CoV-2 לקראת כניסת מארח וזיהוי של סיאליציה של קולטן O-אצטיל באינטראקציה בין וירוסים למארח. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 4549. [CrossRef]

79. קלוזן, TM; Sandoval, DR; Spliid, CB; פיהל, י. Perrett, HR; צייר, תקליטור; נאראינן, א.; Majowicz, SA; קוונג, EM; McVicar, RN; et al. זיהום ב-SARS-CoV-2 תלוי בהפארן סולפט סלולרי וב-ACE2. תא 2020, 183, 1043–1057.e15. [CrossRef]

80. Cagno, V.; Tseligka, ED; ג'ונס, ST; Tapparel, C. Heparan Sulfate Proteoglycans, והתקשרות ויראלית: קולטנים אמיתיים או הטיית הסתגלות? וירוסים 2019, 11, 596. [CrossRef]

81. סיירן, מ.; טאקיאמה, ק.; Uversky, VN; לונדסטרום, ק.; פאלו, ג.; שרכן, ס"פ; אטריש, ד.; רזאי, נ.; אלג'באלי, AAA; גוש, ש; et al. הבסיס המבני של כניסה מואצת של תא מארח על ידי SARS-CoV-2†. FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com