הבטיחות של Lubiprostone בחולים ילדים עם עצירות תפקודית: ניסוי לא אקראי, פתוחⅠ

תַקצִיר

מטרות:

עצירות תפקודית בילדים (PFC) משפיעה על עד 30% מהילדים. הטיפולים הנוכחיים לרוב אינם מקיימים הקלה סימפטומטית. Lubiprostone הוא מפעיל מקומי של תעלות כלוריד המעודד הפרשת נוזלים לתוך המעי הדק מבלי להשפיע על ריכוזי האלקטרוליטים בסרום. הערכנו את הבטיחות/סבילות של lubiprostone דרך הפה כטיפול ב-PFC במחקר של 24-שבוע.

שיטות: ניסוי בטיחות פתוח שלב 3 נערך באפריל ונובמבר 2016 ב-13 אתרים בארה"ב, כולל חולים (גילאי 6-17 שנים) שאובחנו עם PFC (קריטריוני רומא III). חולים<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >מטופל 1. TEAEs היו לרוב מתונים בעוצמתם, עם הפרעות במערכת העיכול (שלשולים, הקאות) שדווחו בתדירות הגבוהה ביותר. לא נמצאו חששות בטיחותיים בסימנים חיוניים, בבדיקות גופניות מקוצרות ובבדיקות מעבדה. ניתוחי תת-קבוצות העריכו את ההשפעה של קטגוריות גיל, מין וגזע על TEAEs ותופעות לוואי הקשורות לטיפול. הערכות ממוצעות של החוקרים לגבי יעילות הטיפול (סולם של 0–4) עבור קבוצות lubiprostone 12- ו-24-mcg, בהתאמה, היו 2.8 ו-2.9 בשבוע 12, ו-2.7 ו-2.2 בשבוע 24.

מסקנות: Lubiprostone נסבל היטב באוכלוסיית הילדים. השכיחות של TEAEs הייתה דומה לזה שנצפה בניסויים קליניים קודמים ובמבוגרים.

לחץ לעצירות קשה

עצירות תפקודית בילדים (PFC) היא הפרעה שכיחה, המשפיעה על בין 0.7% ל-29.6% מהילדים ברחבי העולם ומהווה 95% ממקרי העצירות בילדות (1,2). זה קשור ליציאות כואבות או קשות, עצירת צואה ובריחת צואה (3), ונשאר אתגר עבור מטופלים, משפחות וספקי שירותי בריאות, גורם למצוקה משמעותית לילד ויש לו השפעה משמעותית על עלויות שירותי הבריאות (3,4) כאשר העצירות נמשכת בבגרות, הירידה באיכות החיים מובילה להשלכות חברתיות שליליות ב-20% מהחולים (5).

סקירה שיטתית הראתה כי תסמינים ממושכים נצפו בכ-40% מהילדים הסובלים מעצירות לאחר 6-12 חודשי טיפול (6). למרות שבדרך כלל משתמשים בחומרים משלשלים לניהול עצירות כרונית בילדות, קיים מיעוט נתונים המתייחסים ליעילותם, הבטיחות והבטיחות שלהם. סבילות (7). הפוליאתילן גליקול המשלשל הנפוץ נבדק, עם דיווחים על תופעות לוואי במערכת העיכול (GI) ונוירופסיכיאטריות (8,9). למרות האופי הכרוני של המחלה, אף ניסוי לא בדק את היתרונות ארוכי הטווח של טיפול תרופתי ב-PFC (7).

Prucalopride, אגוניסט לקולטן 4 הידרוקסיטריפטמין בעל זיקה גבוהה, הוא בדרך כלל בטוח ונסבל היטב, אך ניתן להשוואה רק לפלצבו ביעילותו (10,11). Lubiprostone הוא אנלוגי פרוסטון הפועל באופן מקומי המפעיל תעלות כלוריד. על ידי קידום הפרשת נוזלים לתוך המעי הדק, הוא מאיץ את מעבר המעי הגס הכולל מבלי להשפיע על ריכוזי האלקטרוליטים בסרום (12,13). ניסויים של lubiprostone אישרו את בטיחותו ויעילותו בטיפול בעצירות (12,14-16), כולל ניסוי אחד בחולים עם PFC (14).

Lubiprostone אושרה עבור עצירות אידיופטית כרונית במבוגרים בשנת 2006 בארצות הברית (17). ניסוי זה חקר את הבטיחות של lubiprostone כטיפול בילדים ובני נוער עם PFC; עם זאת, יש לציין כי lubiprostone אינו מאושר לשימוש באוכלוסייה זו. מחקר זה נערך כדי לספק 24-נתוני חשיפה בשבוע ולהשלים את נתוני הבטיחות מניסוי שלב 3 מבוקר אקראי נפרד עם הרחבה פתוחה (SAG/0211PFC-1131 ו-SAG/0211PFC-11 S1) באוכלוסייה זו.

שיטות

ללמוד עיצוב

זה היה שלב 3, רב-מרכזי, ניסוי בטיחות פתוח שנערך בין ה-12 באפריל 2016 ל-4 בנובמבר 2016 ב-13 אתרים בארצות הברית כדי להעריך את הבטיחות והסבילות של כמוסות orallubiprostone במינון 12 או 24 מק"ג פעמיים ביום (BID) ניתן למשך 24 שבועות בחולים עם PFC. הניסוי כלל 1-תקופת סינון יום, 24-תקופת טיפול של שבוע, ותקופת מעקב של 1-שבוע.

אוכלוסיית המחקר

המטופלים גויסו משילוב של שיטות טיפול ראשוני ושיטות מומחיות בתחום הגסטרואנטרולוגיה. קריטריוני הזכאות כללו את הדברים הבאים: גיל 6 שנים עד<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

ועדת הביקורת המוסדית של כל מרכז מחקר בדקה ואישרה את פרוטוקול המחקר וחומרים אחרים לפני השימוש. כל ההיבטים של המחקר בוצעו על ידי ה-USCode of Federal Regulations (CFR) המסדירים את ההגנה על חולים אנושיים (21 CFR 50), מועצות ביקורת מוסדיות (21 CFR56), והחובות של חוקרים קליניים (21 CFR 312). המחקר נרשם באתר clinicaltrials.gov (NCT02766777). מועצת ניטור נתונים ובטיחות עצמאית סקרה את נתוני הבטיחות באופן קבוע לאורך המחקר, והנחיות לגבי הנחיות פרסום טובות בוצעו.

הערכות לימוד

ביקורי המחקר כללו: מיון, ביקור טלפוני זמני, בדיקת ביניים במרפאה, ביקור סוף טיפול וביקור מעקב ביום 1 ובשבועות 1, 12, 24 ו-25, בהתאמה. תופעות לוואי דווחו על ידי המטופל ו/או הורה/אפוטרופוס משפטי מרגע ההסכמה מדעת ועד סוף תקופת המעקב. התרחשות של תופעות לוואי כלשהן סופקה בעל פה על ידי המטופל או ההורה/המטפל במהלך ביקורים באתר בתגובה לשאלות פתוחות של צוות האתר. עבור תופעות לוואי שהיו מתמשכות בכל שלב במהלך המחקר, אנשי האתר תמיד ביקשו עדכון על התוצאה במהלך ביקורים או שיחות טלפון עוקבות. תופעות לוואי היו עוקבות עד שהן נפתרו, התייצבו, או עד 30 יום לאחר סיום החשיפה לטיפול. ראה פרוטוקול מחקר, טקסט משלים תוכן דיגיטלי לפרטים נוספים על נהלי לימוד.

מינון

חולים קיבלו לוביפרוסטון במינון המבוסס על משקל בזמן ההרשמה: 12 מק"ג BID עבור<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

נקודות קצה בטיחותיות

נקודות הקצה הבטיחותיות היו שכיחות של AEs מקובצים לפי Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) גרסה 19.1, סוג איברי מערכת ומונח מועדף; שינויים מהבסיס בפרמטרים מעבדתיים קליניים (המטולוגיה, כימיה בסרום, אנדריאליזה); שינויים מקו הבסיס בבדיקה גופנית מקוצרת; ושינויים מקו הבסיס במדידות סימנים חיוניים, כולל גובה ומשקל.

מֶחקָרִי

הערכות Endpoint Investigators לגבי יעילות הטיפול נאספו על ידי החוקרים בשבועות 12 ו-24 (ביקורים 3 ו-4) תוך שימוש בסולם דירוג של 5-נקודות: 0 ¼ כלל לא יעיל; 1 ¼ מעט יעיל; 2 ¼ יעיל במידה; 3 ¼ לא מעט יעיל; 4 ¼ יעיל ביותר.

ניתוח סטטיסטי

בוצעו ניתוחים סטטיסטיים עבור אוכלוסיית הבטיחות, שכללה את כל המטופלים שנרשמו שנטלו מנה אחת של תרופות מחקריות. גודל המדגם חושב שיש לו לפחות 100מטופלים משלימים את תקופת הטיפול המלאה של 24-שבוע (בהתבסס על שחיקה צפויה). נתונים דמוגרפיים של מטופלים והערכות של חשיפה בפועל למחקר סוכמו בסטטיסטיקה תיאורית. מונחים מקוריים ששימשו את החוקרים לזיהוי תופעות לוואי קודמו למחלקת איברי מערכת MedDRA כמונחים מועדפים וסוכמו לפי שכיחות.

תוצאות של פרמטרי מעבדה קליניים סוכמו עם שינויים ממוצעים מביקורים לפני טיפול לביקורים לאחר טיפול באמצעות סטטיסטיקה תיאורית; ניתוחי טבלאות צולבות בוצעו גם עבור פרמטרים מעבדתיים תוך שימוש בטווחי ההתייחסות הנורמליים שסופקו. נתונים סטטיסטיים תיאוריים סופקו כדי להעריך את השינויים מקו הבסיס בסימנים חיוניים, כולל גובה ומשקל, במהלך המחקר.

צמחי מרפא טבעיים להקלה על עצירות-Cistanche

Cistanche הוא סוג של צמחים טפילים השייך למשפחת ה- Orobanchaceae. צמחים אלו ידועים בסגולותיהם הרפואיות ושימשו ברפואה סינית מסורתית (TCM) במשך מאות שנים. מיני Cistanche נמצאים בעיקר באזורים צחיחים ומדבריים של סין, מונגוליה וחלקים אחרים של מרכז אסיה. צמחי ה- Cistanche מאופיינים בגבעולים הבשרניים והצהבהבים שלהם ומוערכים מאוד בשל היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שלהם. ב-TCM, מאמינים כי ל-Cistanche יש תכונות טוניקות והוא משמש בדרך כלל להזנת הכליה, לשיפור החיוניות ולתמיכה בתפקוד המיני. הוא משמש גם לטיפול בבעיות הקשורות להזדקנות, עייפות ורווחה כללית. בעוד ל-Cistanche יש היסטוריה ארוכה של שימוש ברפואה מסורתית, המחקר המדעי על יעילותו ובטיחותו מתמשך ומוגבל. עם זאת, ידוע שהוא מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כגון פנילתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנאנים ופוליסכרידים, אשר עשויים לתרום להשפעותיו הרפואיות.

של Wecistancheאבקת cistanche, טבליות cistanche, כמוסות cistanche, ומוצרים אחרים מפותחים באמצעותמִדבָּרcistancheכחומרי גלם, שלכולם השפעה טובה על הקלה על עצירות. המנגנון הספציפי הוא כדלקמן: ל- Cistanche מאמינים שיש יתרונות פוטנציאליים להקלה על עצירות בהתבסס על השימוש המסורתי שלו ותרכובות מסוימות שהוא מכיל. בעוד שמחקרים מדעיים ספציפיים על ההשפעה של Cistanche על עצירות מוגבלים, מניחים שיש לו מספר מנגנונים שעשויים לתרום לפוטנציאל שלו להקל על עצירות. אפקט משלשל:Cistancheזה זמן רב בשימוש ברפואה הסינית המסורתית כתרופה לעצירות. מאמינים שיש לו השפעה משלשלת קלה, שיכולה לעזור לקדם תנועות מעיים ולגרום לעצירות. ניתן לייחס השפעה זו לתרכובות שונות המצויות ב-Cistanche, כגון פנילתנואידים גליקוזידים ופוליסכרידים. לחות המעיים: בהתבסס על שימוש מסורתי, Cistanche נחשבת לבעלת תכונות לחות, המכוונות במיוחד למעיים. קידום הידרציה ושימון המעיים עשוי לעזור לרכך כלים ולהקל על מעבר קל יותר, ובכך להקל על עצירות. השפעה אנטי דלקתית: עצירות יכולה לפעמים להיות קשורה לדלקת במערכת העיכול. Cistanche מכיל תרכובות מסוימות, כולל פנילתנואידים גליקוזידים וליגננים, אשר מאמינים שיש להם תכונות אנטי דלקתיות. על ידי הפחתת דלקת במעיים, זה עשוי לעזור לשפר את סדירות תנועת המעיים ולהקל על עצירות.