בטיחות והמרת סרוק של אימונותרפיות נגד SARS-CoV-2 זיהום: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של ניסויים קליניים חלק 4

חסינות פעילה ניתנת להעברה גם לאחר שתאי חיסון מאומנים לעורר חסינות נגד פתוגנים ספציפיים ex vivo, ולכן יכולה להיחשב כאימונותרפיה. אימונותרפיה, שניתן לייחס אותה לסוף המאה ה-19 [69], הופיעה כטיפול מבטיח בתאי סרטן וכן מחלות זיהומיות [52,70].

תאי חיסון הם אחד הכוחות העיקריים של הגוף נגד מחלות. הם יכולים לזהות ולתקוף פתוגנים שפולשים לגוף ומגנים על הגוף מפני מחלות. עם זאת, תפקידם של תאי מערכת החיסון אינו מוגבל לכך. הם גם קשורים קשר הדוק לזיכרון האנושי.

מחקרים מראים כי לתאי מערכת החיסון יש תפקיד חשוב בתפקודים הקוגניטיביים והזיכרון של הגוף. תאי מערכת החיסון יכולים לקדם התפתחות ותחזוקה של נוירונים באמצעות השפעותיהם על נוירונים או הממריצים שלהם, ובכך להשפיע על הזיכרון וההתנהגות האנושיים. מחקרים עדכניים מצאו גם שתאי מערכת החיסון יכולים לווסת את מעגלי המוח ולשפר את היכולת הקוגניטיבית ואת מהירות התגובה החשיבה של אנשים על ידי שחרור מולקולות איתות שונות ונוירוטרנסמיטורים.

בנוסף, תאי חיסון יכולים להשפיע גם על קשרים סינפטיים ופעילות נוירונים במוח באמצעות אינטראקציות עם נוירונים. תאי חיסון לא רק מזהים ומשמידים פתוגנים זרים אלא גם מפנים פסולת נוירונית ומוצרים מטבוליים מהמוח. לביצוע התפקודים הללו יש השפעה חשובה ביותר על הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות של אנשים.

לכן, עלינו לשים לב לחשיבותם של תאי מערכת החיסון, שמירה על בריאות תקינה וחיזוק חסינות כדי לשפר את היכולות הקוגניטיביות והזיכרון שלנו. יחד עם זאת, עלינו לשמור על תפקוד תקין של תאי החיסון באמצעות הרגלי חיים טובים, כגון שמירה על תזונה בריאה, פעילות גופנית מתונה ושינה מספקת, כדי להניח בסיס טוב לבריאות הגוף והמוח שלנו. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון שלנו. Cistanche deserticola יכול לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

לדוגמה, טיפולים סלולריים מעירוי לימפוציטים תורם משמשים לטיפול בהישנות סרטן בעקבות השתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים כדי לגרום לפעולת שתל לעומת לוקמיה [71-73], כאשר תאי T מנוסים באנטיגן יזהו פתוגנים כגון ascytomegalovirus או Epstein-Barr נגיף.

באופן דומה, תאי T ספציפיים לאנטיגן שנרכשו על ידי התרחבות תאים או שיבוטים ספציפיים לפתוגן שהונדסו גנטית יושמו על מחלות זיהומיות [74,75]. בשני התרחישים, פותחו APCs מלאכותיים המבטאים ליגנדים לקולטני תאי T וכן מולקולות קו-סטימולטוריות CD28 כדי להגדיר ולהרחיב תאי Tc אפקטורים ספציפיים לפתוגן [76].

יתרה מכך, קולטני אנטיגן כימריים (CARs) עברו שינוי גנטי גם בתאי אפקטור כגון תאי T ותאי NK, כאשר קולטן חוץ-תאי מזהה אנטיגנים ספציפיים מקושרים בתוספת מולקולת איתות תוך-תאית שתפעיל מפלי אותות [52].

בהתאם לעקרונות שלעיל, ניסויים קליניים בחולי COVID-19 המשתמשים ב-APC ולימפוציטים אפקטורים, כולל תאי TC ו-NK, הוערכו לגבי בטיחות ויעילות.

4. אתגרים ונקודות מבט

למרות שחסינות פעילה שעוררה בעקבות חיסון מספקת חסינות מניעתית ארוכת טווח נגד פתוגנים, משך הזמן שלוקח עשוי לחרוג מחלון הזמן לטיפול.

להיפך, חסינות פסיבית מאפשרת חסינות הגנה מיידית על ידי העברה מאמצת של היפר-אימונוגלובולין שמקורו בתורמים בהחלמה.

עם זאת, נוגדנים לא מנטרלים או תת מנטרלים אלה עשויים להביא לזיהום ויראלי בתאי מטרה המבטאים קולטני Fc, הידוע גם בשם נוגדנים תלויה (ADE), או אימונופתולוגיה הכוללת ציטוטוקסיות בתיווך תאים חיסוניים בתאים נגועים שעלולה לעורר עוד יותר מערכת חיסון מוגזמת. תגובות, הידועות גם כציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים (ADCC), שתיהן הוצעו במחקרים קודמים על SARS-CoV-2 [77].

לפיכך, זה דורש טיהור וייצור של נוגדנים מנטרלים כדי לשפר את הפרוגנוזה של חולים עם COVID-19. מלבד תרומת הבראה, העברה ישירה של חסינות תאית יכולה להיות מושגת גם באמצעות העברה של חסינות פעילה מאומנת ex vivo, הידועה גם בשם אימונותרפיה.

לדוגמה, ניסוי אחד השתמש ב-ACE2-CAR-NKs מהונדסים כדי למקד לתאים נגועים ב-SARSCoV-2-המציגים חלבוני S, וכדי להפעיל העברת אותות במורד הזרם, תוך חיקוי השימוש ב-CAR-NKs באימונותרפיה של סרטן [78] .

שלא כמו טיפול ב-CAR-T, שבו נצפו קלינית השפעות רעילות משמעותיות לא מווסתות, ניתן לדכא ACE2-CAR-NKs פעילים כאשר הם נצמדים לתאים לא נגועים/בריאים. באופן ספציפי, מולקולות MHC I המבוטאות על ידי תאים לא נגועים ניתנות לזיהוי על ידי קולטנים מעכבים של תאי NK, ואחריהם העברת אותות מעכבת והקלה על ציטוטוקסיות בתאים בריאים, אשר מתאפשרים על ידי קולטנים דמויי אימונוגלובולינים רוצחים כגון KIR2DL ו-KIR3DL, או קולטני לקטין מסוג C כולל CD94 /NKG2A ו-CD94/NKG2B [79].

לכן, השתלת ACE2-CAR-NK עשויה להיות מוצר מדף עבור חולים עם נגיף קורונה חמור-19, אם כי שוב זה דורש זמן רב ועלות. ישנן מספר מגבלות של מטא-אנליזה זו.

ראשית, מכיוון ששיעור תגובת נוגדנים או המרת סירו עבור כל משתתף היה זמין בשלב 2 אך לא בניסויים קליניים בשלב 3, לא ניתן להשיג יעילות ארוכת טווח בסיכון ל-COVID-19 ויעילות 28-יום של רמת הסרום. במקביל באמצעות דיווחים על ניסויים קליניים מאותו שלב.

לפיכך, המחקר שלנו דן רק ברמת המרת סרוק אך לא ביעילות האוכלוסייה. יתרה מכך, למרות שבאמצעות 27 הדיווחים של ניסויים קליניים, צפינו בהמרה סרוקית ובסיכון של AEs בקרב חלבונים, DNA, RNA וחיסונים וקטורים נגיפיים, בעוד שמערכות אספקה ​​כגון חיסוני RNA מובלע בליפוזום עשויות לשפר הן את תגובת הנוגדנים והן את הבטיחות של חיסונים בודדים [80 ].

ככזה, חיסונים עתידיים עם משלוח אופטימלי עשויים להציג בטיחות טובה יותר מזו שהוערכה במטה-אנליזה שלנו.

לבסוף, בשל המספר המצומצם של ניסויים קליניים המדווחים על משתתפים עם מחלות כרוניות קיימות, כולל סוכרת, מחלת כליות כרונית, מחלות ראומטיות או משתתפים שהיו ילדים, לא הצלחנו לקבוע את הבטיחות והיעילות של כל חיסון בתתי קבוצות אלו.

5. מסקנות

לסיכום, ללא תרופות חדשות יעילות, מניפולציה של חסינות נחשבה לאופציה מבטיחה להתגונן מפני זיהום.

מאחר שחסינות מניעתית וטיפולית היא חיונית כדי להילחם נגד SARS-CoV-2 בשלבים שונים של התקדמות המחלה, הושקו ניסויים קליניים להערכת הבטיחות והמרת סרוק של אסטרטגיות למניפולציה של חסינות.

ניסויים אלה כוללים חיסוני BCG מדף עבור חסינות הטרוגנית נגד SARS-CoV-2 אצל ספקי שירותי בריאות והעברה ישירה של אימונוגלובולין מתורמים מחלימים או מתאי חיסון מאומנים ex vivo למניעת הפצת ויראלית או חיסול תאים נגועים ב-COVID{{ 4}} חולים, כמו גם חיסונים קונבנציונליים המכילים וירוס מומת או תת-יחידה של פתוגנים המעוררים מסלול זיכרון B תלוי Th לצורך טיפול מונע ספציפי במבוגרים בריאים (איור 4).

מגמות לחסינות פעילה הנגרמת על ידי חיסון היו בולטות בניסויים הקליניים הכלולים בסקירה המערכתית ובמטא-אנליזה הנוכחית.

היעילות של תגובות חיסון הומורליות נגד SARS-CoV-2עבור חיסונים אלה הייתה מבטיחה, אם כי תופעות לוואי מערכתיות עדיין היו ברורות עבור חיסונים מבוססי RNA וחיסונים מבוססי וקטורים ויראליים.

יש צורך במחקרים נוספים כדי לחקור את המנגנונים הבסיסיים של מניפולציה יעילה של תגובות חיסון נגד נגיף הקורונה-19 עם השפעות שליליות ממוזערות.

6. חומרים ושיטות

מחקר זה נערך על ידי פריטי דיווח מועדפים לסקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרי דיוק מבחנים [81] ומטה-אנליזות של מחקרים תצפיתיים באפידמיולוגיה [82]. מטופלים או הציבור לא היו מעורבים בתכנון, בהתנהגות, בדיווח או בתוכניות ההפצה של מחקר זה. קריטריוני הכללה ואי הכללה מוצגים באיור 5.

לצורך הסקירה השיטתית, כללנו ניסויים קליניים הרשומים במסד הנתונים של הניסויים הקליניים של המכון הלאומי לבריאות (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ נגיש ב-25 במאי 2021) ששילבו מילות מפתח חיסון וחסינות עד 25 במאי 2021. אסטרטגיית חיפוש זו. היה "COVID-19" ו-"חסינות", או "COVID-19" ו-"Vaccine" (איור 5).

כדי להבטיח שניסויים אלה כרוכים במנגנונים מחמירים חיסוניים לפיתוח טיפולים ב-COVID-19 (איור 5), ארבעה מחברים (KSM, CCL, KJL ו-LTW) סקרו את הניסויים וזיהו 389 ניסויים מתאימים שעשו מניפולציה ישירה על חסינות, כולל 32 ניסויים שגרמו לאימון חסינות באמצעות חיסון, 249 ניסויים שגרמו לחסינות אקטיבית באמצעות חיסון, 59 ניסויים שהעבירו חסינות פסיבית, ו-59 ניסויים בניסוי אימונומודולציה או שיפור של חסינות אנטי-ויראלית על בסיס אימונותרפיות (טבלה משלימה S2).

באשר לנתונים אפידמיולוגיים על מקרים רשומים של COVID-19 במדינות עם או בלי מדיניות החיסונים של Bacillus Calmette–Guérin (BCG), הערכנו את שיעור התמותה-19מקוביד בהתאמה שנרשם ב-12 בספטמבר במרכזי ג'ונס הופקינס להשפעה אזרחית [4] ובהתאם העריכו תוכניות BCG בקרב מדינות בעלות הכנסה גבוהה הרשומות באטלס BCGWorld [9].

כדי לקבוע אם, באוכלוסיות בסיכון ל-COVID-19 או בחולים עם COVID-19, יש הבדל כלשהו בתגובת נוגדנים ובבטיחות עם ארבעת סוגי החיסונים השונים, כולל חיסוני חלבון, חיסוני RNA, וקטור ויראלי חיסונים וחיסונים מומתים, ביצענו סקירה שיטתית ומטה-אנליזה זו. בפרט, תגובת הנוגדנים הוגדרה כרמות סירו-המרה לאחר החיסון, ובטיחות הוגדרה כתופעות לוואי שלאחר החיסון, כולל תגובות מערכתיות מבוקשות, תגובות מקומיות מבוקשות ותופעות לוואי לא רצויות.

לצורך מטה-אנליזה של תוצאות שפורסמו של ניסויים קליניים בהגברת חסינות פעילה (איור 5), חיפשנו ב-PubMed, Embase, Scopus וברישום המרכזי של Cochrane של ניסויים מבוקרים מאמרים שפורסמו עד ה-25 במאי 2021 ששילבו את מספרי הניסויים של הניסויים הקליניים הכלולים ניסויים רשומים במסד הנתונים של הניסויים הקליניים של NIH וזיהו 27 מאמרים מקוריים המדגימים בטיחות והמרת סירו של ניסויים שנבדקו.

27 המאמרים שפורסמו כללו חמישה עבור חיסונים מבוססי חלבון [18-22], שישה עבור חיסונים מבוססי RNA [23-28], אחד עבור חיסונים מבוססי DNA [29], שמונה עבור וקטורים ויראליים [30-37], שישה עבור וירוסים מומתים [38-43], ואחד עבור חלקיקים דמויי וירוסים (VLPs) [44]. ארבעה מחברים (KSM, CCL, KJL ו-LTW) חילצו נתונים על נתונים דמוגרפיים של מחקר ותוצאות ראשוניות ומשניות כאחד.

התוצאה העיקרית הייתה בטיחות כללית שהוכחה על ידי תופעות לוואי שלאחר החיסון במונחים של (1) תופעות לוואי מערכתיות כגון חום ועייפות, (2) ריאקטוגניות מקומית או תופעות לוואי מקומיות כגון כאב ורגישות, ו-(3) תופעות לוואי בלתי צפויות או בלתי רצויות שסווגו בעקבות העולם הנחיות ארגון בריאות [11,83,84]. התוצאה המשנית הייתה אימונוגניות, כפי שבאה לידי ביטוי בהמרת נתונים על-סירו.

ניתוח סטטיסטי

מבחן t של הסטודנט שימש להשוואת ההבדלים (ממוצע ± SD) בין ההתערבות לקבוצת הביקורת באמצעות תוכנת GraphPad Prism (CA, ארה"ב). ערך של p < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית. מטא-אנליזה של חיסונים מבוססי חלבון, RNA, ויראלווקטור וחיסונים מומתים נערכה עבור יחסי סיכויים מאוחדים (ORs) עם רווחי סמך של 95% (CIs) עם מודל אפקט אקראי באמצעות תוכנת RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

חומרים משלימים: הדברים הבאים זמינים באינטרנט בכתובת https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, טבלה S1: נתונים אפידמיולוגיים על מקרי COVID-19 ותוכניות CG בין מדינות בעלות הכנסה גבוהה, טבלה S2 : ניסויים קליניים להגברת מערכת החיסון נגד זיהום בנגיף SARSCoV-2; איור S1: ניתוחים אפידמיולוגיים גילו תמותה נמוכה יחסית לנגיף הקורונה-19 במדינות בעלות הכנסה גבוהה עם מדיניות חיסוני BCG; איור S2: חלקות יער והערכות סיכום לבטיחות החיסונים, המוגדרים כהיפוך של תופעות לוואי מקומיות (AEs); איור S3: חלקות יער ואומדני סיכום לבטיחות החיסונים, המוגדרים כהיפוך של תופעות לוואי בלתי רצויות.

תרומות מחבר: המשגה, KS-KM ו-L.-TW; מתודולוגיה, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW, ו-L.-TW; כתיבה-הכנה טיוטה מקורית, ק"מ-ק"מ, ול.-ת"ו; כתיבה-סקירה ועריכה, ק"מ-ק"מ, י.-ת"ל ול.-ת"ו; רכישת מימון, מחברי KS-KM, Y.-TL ו-L.-TWAll קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי מימון ממשרד המדע והטכנולוגיה של טייוואן (רובם: 108-2813-C-040-040-B ל-KSM ו-109-2326-B-002-016-MY3 ל-LTW) , בית החולים האוניברסיטאי הרפואי ChungShan, טייוואן (CSH-2020-C-011 ל-YTL), ומענק מחקר מהצוות הבינלאומי לאימפלנטולוגיה (מספר קרן 1577_2021 ל-KSM).

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: לא רלוונטי.

תודות: המחברים מודים לרפי אחמד (אוניברסיטת אמורי) ולמייקל קארין (אוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, קליפורניה, ארה"ב) על הדיון הבונה וההערות על הנתונים המוצגים.

ניגודי עניינים: המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

הפניות

1. מא, ק"ש; Tsai, SY מסגרת לאגירת ציוד מגן אישי מונע ביג דאטה תחת תחום בריאות אוניברסלי לבקרת מחלות ומניעתן בעידן-19 COVID. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. מא, KS שילוב היסטוריית נסיעות באמצעות ניתוח ביג דאטה תחת מסגרת בריאות אוניברסלית לבקרת מחלות ומניעה במגפת COVID-19. ג'יי קלין. אפידמיול. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. תאילנד, ר"א; ספדר, מ.; Ozaslan, M. אפיון גנומי של SARS-CoV חדש-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. דונג, ע.; דו, ח.; Gardner, L. לוח מחוונים אינטראקטיבי מבוסס אינטרנט למעקב אחר COVID-19 בזמן אמת. Lancet Infect. Dis. 2020, 20,533–534. [CrossRef]

5. בונם, SR; Kaveri, SV; סקונטבהאי, א. גילרדין, ל. Bayry, J. Adjunct Immunotherapies for the Management of Severely IllCOVID-19 חולים. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; יוסטן, לוס אנג'לס; לאץ, ע.; מילס, ח; נטולי, ג'; שטוננברג, ח"ג; אוניל, לוס אנג'לס; Xavier, RJ חסינות מאומנת: תוכנית של זיכרון חיסוני מולד בבריאות ובמחלות. מדע 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [עקרונות בסיסיים של חיסונים אקטיביים ופסיביים]. מתמחה 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Cancer Immunotherapy: רתימת המערכת החיסונית למלחמה בסרטן. ג'יי קלין. להשקיע. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. זוורלינג, א.; בהר, מ.א.; ורמה, א.; ברואר, TF; מנזיס, ד.; Pai, M. The BCG World Atlas: מסד נתונים של מדיניות ונהלי חיסון BCG גלובליים. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. צימרמן, פ.; Perrett, KP; ואן דר קליס, FR; Curtis, N. ההשפעות האימונומודולטוריות של חיסון חצבת-חזרת-אדמת על התמדה של תגובות חיסון הטרולוגיות. אימונול. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com