RhoGTPases ו-Inflammasomes: Guardians of Effector-Trigger Immunity

תַקצִיר

פתוגנים פיתחו אסטרטגיות חכמות לפלוש למארחים ולחטוף את התגובות החיסוניות שלהם. אסטרטגיה אחת כזו היא המיקוד של המארחRhoGTPasesעל ידי רעלים או גורמי ארס כדי לחטוף את התהליכים הדינמיים והחיסוניים של שלד הציטו. בתגובה להתקפה מיקרוביאלית זו, המארח פיתח אסטרטגיה אלגנטית לניטור תפקודם של גורמי ארסיות ורעלים על ידי חישת פעילות חריגה שלRhoGTPases. נראה שהאסטרטגיה החיסונית המולדת של חישת אפקטור חיידקים המכוון ל-RhGTPase היא דוגמה בתום לב שלחסינות מופעלת אפקטור (ETI). כאן, אנו סוקרים מנגנונים שהתגלו לאחרונה שבאמצעותם המארח יכול לחוש את הפעילות של רעלנים אלה דרך קולטנים דמויי NOD ו-NOD (NLR).

מבוא

זיהוי החיידקים על ידי מערכת החיסון המולדת הוא מרכזי במארחחֲסִינוּת. מחקרים אחרונים הדגישו את תפקיד הניטור החיסוני המולד שלRhoGTPasesפעילות לתחושת מיקוד של גורמי ארסיותRhoGTPases. זאת בניגוד לזיהוי של דפוסים מולקולריים הקשורים לחיידקים (MAMPs) באמצעות קולטני זיהוי דפוסים (PRRs) המנטרים את המוטיבים המבניים של חיידקים [1]. חישת מיקוד גורמי ארסיותRhoGTPasesמבוסס על זיהוי פעילות חריגה של המארחRhoGTPases. תכונה זו קשורה לחסינות מופעלת אפקטור (ETI)שצמחו בתחילה ממחקרי פיטופתולוגיה [2,3]. שתי המערכות ממלאות תפקידים קריטיים: בעוד שחישה של מוטיבים מבניים מיקרוביאליים המובעים על ידי רוב החיידקים תאפשר לחוש כל מיני חיידקים, זיהוי גורמי ארסיות מיקרוביאלית המבוטאים על ידי פתוגנים יאפשר תגובה חיסונית מוגברת במיוחד נגד פתוגנים.

מחקר הראה זאתcistancheיכול להגביר את הייצור של נוגדנים, מה שיכול לעזור לגוף להילחם בפולשים זרים כגון וירוסים וחיידקים. נמצא כי הוא מגדיל את מספרם ופעילותם של תאי T, סוג של תאי דם לבנים שאחראים לסייע לגוף לזהות ולהילחם בפולשים מזיקים.

לחץ על Cistanche Tubulosa למערכת החיסון

תבקש עוד:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

בנוסף, מחקרים הראו זאתcistancheיכול להפחית את חומרת הצטננות, שפעת וזיהומים ויראליים אחרים. נמצא כי הוא מקטין את משך הזמן שלוקח לגוף להתאושש מזיהומים ויראליים או חיידקיים.cistancheיכול גם להפחית את משך החום הנגרם על ידי וירוסים מסוימים, כמו גם להפחית את הסיכון לפתח זיהומים משניים.

יתר על כן, ידוע כי ל-cistanche יש תכונות אנטי דלקתיות, שיכולות להפחית דלקת הקשורה למחלות מסוימות. מחקרים הראו גם שדנדרוביום יכול לעזור לשפר את היעילות של אנטיביוטיקה מסויימת.

ETI הוצע לנטר את תפקודם של גורמי ארסיות מיקרוביאליים (כלומר, אפקטורים ורעלים) על ידי חישת פעילותם [3-7]. במהלך 10 השנים האחרונות, תרומה מרכזית לזיהוי ETI בבעלי חיים הגיעה ממחקר של גורמי ארסיות המכווניםRhoGTPasesומשחק הגומלין שלהם עם חיישני חיסון מולדים כגון NOD ו-NOD-like receptor (NLR) בני משפחה.

היעד של יותר מ-30 גורמי ארסיותRhoGTPases[8,9]. היונקRhoGTPaseהמשפחה מורכבת מכ-20 חברים, ותת-המשפחות המתאפיינות בצורה הטובה ביותר הן Rho, Rac ו-Cdc42 [10]. חלבוני Rho הם מתגים מולקולריים השולטים במגוון רחב של תהליכים תאיים כולל דלקת, מוות של תאים כמו גם הומאוסטזיס של רקמות [11]. מוטציות שלRhoGTPasesאו חוסר ויסות של פעילותם נקשרו למחסור חיסוני, הפרעות נוירולוגיות או סרטן [12-14]. המיקוד שלRhoGTPasesעל ידי גורמי ארס הוכח לראשונה כמעניק לפתוגנים יתרון סלקטיבי על ידי מניעת תגובות חיסון מולדות. זה כולל את עיכוב הפגוציטוזיס והנדידה, כמו גם אפנון של מסלולים חיסוניים מולדים [15]. פתוגנים פיתחו אסטרטגיות מרובות כדי לתמרן אתRhoGTPaseמחזור. ניתן לחלק אותם ל-2 קבוצות: הרעלנים המפעילים RhoGTPase והרעלים משביתי הפעילות.RhoGTPases. כאן, נסקור את המנגנון המולקולרי שבאמצעותו מערכת החיסון המארחת חשה בגורמי הארסיות המכווניםRhoGTPasesולדון בהשלכות של מנגנוני חישה אלו.

רעלנים מכווני RhoGTPase וגורמי ארסיות: חטיפת איתות סלולרי

RhoGTPasesהם אחד המטרות המועדפות של גורמי ארסיות, כנראה בגלל תפקידם הקריטי בתגובות חיסוניות מולדות.RhoGTPasesהם מווסתים קריטיים של התגובה החיסונית המולדת באמצעות תרומתם לפגוציטוזיס ולנדידה, כמו גם לייצור מיני חמצן תגובתיים באמצעות NADPH אוקסידאז [16].RhoGTPasesמחזור בין שלב פעיל הקשור ל-GTP ושלב לא פעיל הקשור ל-GDP אשר מווסת על ידי החלבון המפעיל GTPase (GAP), גואנין נוקלאוטיד חילופי גורם (GEF) ומעכבי ניתוק נוקלאוטיד גואנוזין (GDI) [17].

חיידקים משתמשים בשני סוגים של אסטרטגיות כדי לתמרן את המארחRhoGTPases: (1) הם משתמשים בגורמי ארס המחקים אתRhoGTPasesרגולטורים (GAP, GEF או GDI); ו-(2) הם משתמשים בגורמי ארסיות שניחנו בפעילות אנזימטית המשנה את המארחRhoGTPases[18]. שינויים אלה מביאים להפעלה או עיכוב שלRhoGTPases, שניהם משפיעים על שלד האקטין ועל קליטת החיידקים על ידי תאים פגוציטים או לא פגוציטים. היתרונות של מניפולציהRhoGTPasesעבור פתוגנים נחקרו בהרחבה [19-21]. כאן, עובר דרך המראה, נתאר כיצד המניפולציות הללו שלRhoGTPasesחשים על ידי מערכת החיסון המולדת.

חישה של הפעלת RhoGTPase כדי להפעיל תגובה אנטי-מיקרוביאלית שעתוק

הפעלה מיקרוביאלית שלRhoGTPasesגורם לשעתוק של ציטוקינים פרו-דלקתיים וגנים מקודדי כימוקין. מעניין לציין כי גורם הארסיות של סלמונלה SopE, GEF עבור Rac ו-Cdc42, נמצא כמפעיל מסלולי איתות שונים המתכנסים לתעתוק גנים. ראשית, סלמונלה המבטאת SopE ו-SopE2 מפעילה את JNK, p38 ו-Erk MAPK, מה שמוביל להפעלת NF-κB [22]. באופן מעניין, על ידי הפעלת Rac1 ו-Cdc42, הוכח ש-SopE מפעיל את ההפעלה של NOD1 ו-Rip2 המניעים את ייצור הציטוקינים [23]. לאחרונה, נמצא כי SopE מפעיל ציר Cdc42-Pak1 המוביל להפעלת TAK1- ו-TRAF6-תלויה ב-NF-κB [24]. מחקרים נוספים יידרשו כדי לקבוע אם שלושת המסלולים הללו קשורים זה לזה או מתרחשים בנפרד במהלך ההדבקה. דוגמה מעניינת לתגובה אנטי-מיקרוביאלית שהופעלה על ידיRhoGTPasesההפעלה היא רעלן CNF1. רעלן CNF1 של Escherichia coli uropathogenic הוא דיאמידאז שהוכח כמעורר תגובה אנטי-מיקרוביאלית מגן על ידי הפעלת ה-Rac2GTPase, אשר, בתורו, מפעיל את מסלולי איתות IMD-Relish ו-Rip1/2 kinases-NF-κB בתאי תסיסנית ויונקים. , בהתאמה [4,25].

חישה של נטרול של RhoGTPases על ידי דלקת פירין

הגן הממוצע (המקודד לחלבון Pyrin) התגלה באמצעות מעורבותו בתסמונות אוטו-דלקתיות כגון קדחת ים תיכונית משפחתית (FMF) [26,27]. מחקרים עדכניים הראו פונקציית הגנה מארח עבור דלקת פירין על ידי ניטור פעילותם של גורמי ארס המנטרליםRhoGTPases. זיהוי חיסוני של רעלנים חיידקיים שמשנים את המארחRhoGTPasesיש חשיבות רבה לריסון זיהום חיידקי. מערכת זיהוי זו הוצעה לראשונה על ידי מחקרים שהראו כי רעלני TcdA ו-TcdB מ- Clostridium difficile הצליחו לגרום להפעלת Caspase-1 ולהתבגרות אינטרלוקין (IL)-1ß [28]. מאוחר יותר הראו שאו ועמיתיו ש-Pyrin inflammasome הוא החיישן לרעלים מעכבי RhoGTPase. הם חשפו שלא רק רעלני TcdA ו-TcdB אלא גם VopS (מ-Vibrio parahaemolyticus), IbpA (מ-Histophilus somni), TecA (מ-Burkholderia cenocepacia) מזוהים על ידי ה-Pyrin inflammasome. ראוי לציין כי רעלים אלה משביתים אתRhoGTPasesבאמצעות 4 מנגנונים שונים: גליקוזילציה, ADP ריבוזילציה, AMPylation ו-deamidation [29-32]. Shao ועמיתיו דיווחו שהמוטנט הלא פעיל קטליטית של TcdB לא הצליח להפעיל את הדלקת, מה שמעיד על החשיבות של פעילות חישה במקום מוטיבים מבניים משומרים. באופן מעניין, הרעלן TcsL (מ- Clostridium sordellii) שמבטל את Rac ו-Cdc42 אך לא RhoA לא הצליח להפעיל את ה-Pyrin inflammasome, מה שמרמז ש-Pyrin עוקב אחר מצב ההפעלה של RhoA באופן ספציפי [30]. כיום מקובל כי Pyrin inflammasome חש את הפעילות שלRhoGTPase-השבתת גורמי ארסיות באמצעות מפל איתות המערב קינאזות Ser/Thr ושינויים ביציבות המיקרוטובוליות. במצב יציב, Pyrin יוצר אינטראקציה עם חלבונים 14-3-3 השומרים על הקולטן בצורה לא פעילה. עיכוב RhoA על ידי רעלים מביא לניתוק 14-3-3 מ-Pyrin באופן תלוי סטטוס זרחון של Pyrin [31]. פארק ועמיתיו חשפו שהקינאזות המקיימות אינטראקציה עם RhoA, חלבון קינאז N1 (PKN1) ו-N2 (PKN2), מזרחנים Pyrin אנושי על Ser208 ו-Ser242 (Ser205 ו-Ser241 על Pyrin Murine) ומפעילים 14-3-3-אינטראקציה של Pyrin כדי לשמור על מצב לא פעיל של Pyrin inflammasome [32]. השבתה של RhoA על ידי רעלנים חיידקיים מבטלת את הזרחון Pyrin על Ser205/Ser241 על ידי PKN1/2 ואת האינטראקציה 14-3-3 שלאחר מכן, וכתוצאה מכך, מפעילה את Pyrin inflammasome ומעוררת הפרשת IL-1ß [31, 32] (איור 1). מעניין לציין שזיהום מקרופאג על ידי C. difficile, המבטא TcdA ו-TcdB, גורם למוות של תאים פירופטוטי באופן תלוי GSDMD [33]. גורמי ארסיות אחרים משביתיםRhoGTPasesחשים על ידי ה- Pyrin inflammasome (טבלה 1). מקרופאגים מוריינים הנגועים ב-Yersinia pseudotuberculosis המבטאים YopE ו-YopT, 2 גורמים ארסיים המעכבים RhoA, מעוררים דה-פוספורילציה Ser205 של הפרשת Pyrin ו-IL-1ß [34]. ירסיניה מספקת דוגמה בולטת למשחק הגומלין של גורמי הארסיות, שכנראה נבע מאבולוציית מארח-פתוגן. אכן, ירסיניה מזריקה את האפקטור YopM הקושר ומפעיל קינאזות PKN1/2 ו-RSK כדי לעורר זרחון של פירין, ובכך מונעת את הפעלת ה-Pyrin inflammasome ובכך נוגדת את חישת ה-Pyrin שלRhoGTPase-inactivating toxins [35-37]. מעניין לציין שלגורם הארסיות YopO (YpkA ב-Yersinia pestis) יש תחום RhoGDI המעכב RhoA כמו גם Rac [38,39]. מחקרים נוספים יקבעו אם הוא יכול להשתתף במשחק הגומלין הזה על ידי הפעלת ההפעלה של פירין. שלב נוסף בתהליך מארח-פתוגן זה הוא בחירת מוטציות פירין אנושיות. מוטציות אלו הופכות את Pyrin לבלתי רגיש ל-YopM וייתכן שנבחרו אבולוציונית כדי להתנגד לזיהום על ידי Y. pestis, הגורם הגורם למגפה [36]. אצל אנשים הנושאים מוטציות פירין מפעילות, ייתכן שהפעילות המוגברת העניקה יתרון סלקטיבי נגד פתוגנים [40]. עם זאת, מוטציות אלו אחראיות גם להפרעות אוטו-דלקתיות תלויות פירין [32]. הדינמיקה של המיקרוטובוליות ממלאת גם תפקיד בהפעלת Pyrin inflammasome. מיקרו-צינוריות פועלות במורד הזרם של דה-פוספורילציה של Pyrin והתנתקות מחלבונים 14-3-3 [31,41]. למרות החשיבות הקלינית של מיקרוטובוליות המכוונות לתרופות (כגון קולכיצין) בהפרעות אוטו-דלקתיות תלויות בפירין, המנגנונים המעורבים בוויסות המיקרוטובוליות של דלקת פירין אינם מובנים במלואם.

איור 1. חישה של רעלים משתנים RhoGTPase על ידי Pyrin ו-NLRP3 inflammasomes.(משמאל) ה-Pyrin inflammasome מופעל בתגובה לעיכוב RhoA על ידי מספר רעלנים חיידקיים. במצב יציב, RhoA פעיל גורם להפעלה של PKN1/2 המזרחן (P) Pyrin (על Ser205 ו- Ser241) ומפעיל 14-3-3-אינטראקציה של Pyrin כדי לשמור על Pyrin לא פעיל. עיכוב של RhoA על ידי גורמי ארסיות משבש את האינטראקציה הזו מה שמוביל להפעלת Pyrin inflammasome ולאחר מכן הבשלה של IL-1ß ופיצול GSDMD ל-GSDMD-N. GSDMD-N עוגן לממברנת הפלזמה ומעורר הפרשת IL-1ß ומוות תאים פירופטוטי. המעורבות של תיקון ממברנה בתיווך ESCRT במהלך פירופטוזיס תלויה בפירין עדיין לא מוגדרת. (מימין) ה-NLRP3 inflammasome חש הפעלת Rac2 על ידי גורמי ארסיות חיידקיים. במורד הזרם של הפעלת Rac2, ה-Pak1/2 kinases phosphorylate (P) NLRP3 על Thr659 מאפשר את הרכבת הדלקת ולאחר מכן הבשלה של IL-1ß. בהקשר זה, הפרשת IL-1ß אינה תלויה ב-GSDMD ואינה מעוררת מוות של תאים, אך עשויה להיות כרוכה ב-GSDM אחר ו/או במנגנון תיקון ממברנה תלוי ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, אינטרלוקין.

חישה של הפעלת RhoGTPase דרך ה-NLRP3 inflammasome

בשנת 2004, Tschopp ועמיתיו קבעו כי NLRP3 יכול להרכיב ל-NLRP3-ASC-Caspase-1 דלקת שאחראית להפרעות אוטו-דלקתיות [42]. מחקרים נוספים מגלים ש-NLRP3 inflammasome ממלא תפקיד במחלות מטבוליות כגון סוכרת, טרשת עורקים ודלקת מפרקים גאוטי [43-46]. נהוג לחשוב שהתפקיד הפיזיולוגי העיקרי של ה-NLRP3 inflammasome הוא לחוש אותות סכנה המופעלים על ידי פתוגנים ומטבוליים. תרומתו של ה-NLRP3 inflammasome בהגנה על המארח מפני גורמים זיהומיים עלתה לאחרונה. ה-NLRP3 inflammasome מופעל על ידי מספר טריגרים כגון רעלנים יוצרי נקבוביות, ATP חוץ תאי, מבנים גבישיים ונזק מיטוכונדריאלי, אך תפקידו ב-ETI עלה רק לאחרונה מהמחקר של רעלנים המפעילים RhoGTPase [45,47-50]. NLRP3 מווסת על ידי זרחון ו-ubiquitination, השולטים ביציבות שלו ובלוקליזציה התת-תאית, בשינויים קונפורמטיביים ובאינטראקציה שלו עם חלבונים הקשורים לדלקת, כגון חלבון המתאם ASC וחלבון הרגולטור Nek7 [51]. Nek7 מקיים אינטראקציה עם החזרה עשירה ב-carboxyl terminus לאוצין (LRR) של NLRP3 ומעוררת שינוי קונפורמציה החיוני לאוליגומריזציה של NLRP3 והרכבה דלקתית [52-54].

רעלן CNF1 הוא רעלן מפעיל RhoGTPase בתום לב המקודד על ידי E. coli uropathogenic. מעניין לציין ש-CNF1 הוכח כמעורר תגובה חיסונית דלקתית in vivo ותאית באמצעות מודלים מרובים כולל תסיסנית, עכבר ואדם [4,25,55,56]. CNF זה1-הפעיל מגןחֲסִינוּתופינוי חיידקים המושרה נצפו גם במהלך זיהומים סיסטמיים של תסיסנית וגם במהלך בקטרמיה של עכברים. בעוד שתגובת CNF1-החיסונית ב-Drosophila הייתה מוגבלת לביטוי פפטיד אנטי-מיקרוביאלי תעתיק, ה-CNF1-המבטא E. coli עורר תגובה בעכברים בהתאם לקספאז-1 ו-IL{{3 }} איתות [4,25]. גם רעלן CNF1 וגם גורם ארסי SopE מפעילRhoGTPasesדווחו כגורמים להפעלת Caspase-1 ולהתבגרות והפרשת IL-1ß, אך הדלקת המעורבת זוהתה רק לאחרונה. ה-NLRP3 inflammasome הוא החיישן שלRhoGTPaseהפעלה המושרה על ידי רעלני CNF1, SopE ו-DNT [47] (טבלה 1). ה-NLRP3 inflammasome חש באופן ספציפי את ההפעלה של Rac2. במורד הזרם של הפעלת Rac2, הקינאז המופעל p21-(Pak) 1 ו-Pak2 נחוצים עבור חישה דלקתית של NLRP3 של פעילויות CNF1, SopE ו-DNT. ויסות הקינאזות Pak1/2 של הפעלת NLRP3 inflammasome הייתה תלויה ב-K פלוס זרימה והתרחשה באמצעות זרחון NLRP3 על Thr659 המאפשר את הגיוס של Nek7 והרכבה והפעלה של inflammasome. במהלך זיהומים של עכברים, עיכוב כימי של NLRP3 ו-Pak1 או נוק-אאוט של גנים מנעו פינוי חיידקים המושרה על ידי CNF1- במהלך בקטרמיה. בניגוד למפעילי דלקת דלקתיים אחרים של NLRP3, הפרשת IL-1 ß שהפעילה CNF1- הייתה בלתי תלויה ב-GSDMD ולא גרמה למוות של תאים פירופטוטי (איור 1). יהיה צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע את המנגנונים המעורבים בהפרשת IL-1ß במורד הזרם של רעלן המושרהRhoGTPaseהַפעָלָה. אפשרות מרגשת תהיה מעורבות של GSDM אחר בהפרשת IL-1ß המופעלת מה-CNF1-בשילוב עם מנגנון עיכוב מוות תאי כדי לשלוט באיזון בין מוות תאי ודלקת, כפי שתואר עבור מכונות GSDMD ו-ESCRT השולט בתיקון הממברנה [57,58]. במקרופאגים שמקורם במונוציטים אנושיים, נשמרת החישה של רעלן CNF1 דרך ציר Pak/NLRP3. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע את התפקיד של Pak ו-NLRP3 במהלך זיהום בבני אדם והאם חסרים בציר איתות Pak/NLRP3 קשורים לרגישות מוגברת לזיהום. חישת NLRP3 של גורמי ארסיות המפעילים RacGTPases יכולה להסביר טוב יותר את הדו-קיום בתוך אותם חיידקים של גורמי ארסיות עם פעילויות אנטגוניסטיות כלפי RacGTPases כמו בסלמונלה עם SopE ו-SptP, בהתאמה, GEF ו-GAP עבור RacGTPases [59].

הערות לסיום

פירין ו-NLRP3 הגנה דלקתית שלRhoGTPasesחולקים קווי דמיון מולקולריים בולטים כמו מעורבות של Ser/Thr קינאזות ואתרי זרחון מדויקים כדי לשלוט בהפעלת הדלקת. באופן מעניין, זרחון PKN מעכב את הדלקת, בעוד זרחון Pak מפעיל את הדלקת. הכוונון העדין של מנגנוני החישה החיסונית המולדים המווסתים על ידי Rho חיוני כנראה למארח כדי להתמודד עם זיהום ודלקת מיקרוביאלית. הסיבה לכך שהמערכת החיסונית המולדת משתמשת ב-2 שוניםדלקותכדי לפקחRhoGTPaseפעילות נשארת שאלה פתוחה. התשובה הקלה היחידה היא שהשמירה עלRhoGTPasesהוא קריטי להישרדות המארח במהלך ההדבקה.

תודות

אנו מודים לפטריק מונרו על הקריאה הביקורתית שלהם בכתב היד. אנו מכירים ב-Abby Cuttriss מהמשרד לנראות מדעית בינלאומית של אוניברסיטת Coˆte d'Azur עבור עריכת שפה מקצועית.

הפניות

1. Janeway CA. מתקרבים לאסימפטוטה? אבולוציה ומהפכה באימונולוגיה. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Pt 1):1–13.

2. Jones JDG, Dangl JL. מערכת החיסון הצמחית. טֶבַע. 2006; 444:323–329.

3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. חסינות מופעלת מול אפקטורים מול מופעלת דפוס: כיצד חיות חשות פתוגנים. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.

4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli -hemolysin נוגד את התגובה החיסונית המולדת האנטי-ווירולנטית המופעלת על ידי ה-Rho GTPase המפעיל את הרעלן CNF1 במהלך בקטרמיה. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004732.

5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. חסינות מופעלת אפקטור וחישת פתוגנים במטאזואים. נאט מיקרוביול. 2020; 5: 14–26.

6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases-NODes לחסינות מופעלת אפקטורים בבעלי חיים. Cell Res. 2013; 23:980–981.

7. ואנס RE, Isberg RR, Portnoy DA. דפוסי פתוגנזה: הבחנה בין חיידקים פתוגניים ולא פתוגניים על ידי מערכת החיסון המולדת. Cell Host Microbe 2009; 6: 10–21.

8. Aktories K. רעלני חלבון חיידקיים שמשנים GTPases הרגולטוריים של המארח. Nat Rev Microbiol. 2011; 9: 487–498.

9. Gala'n JE. נושאים נפוצים בעיצוב ובתפקוד של אפקטורים חיידקיים. Cell Host Microbe. 2009; 5:571–579.

10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac Take Center Stage. תָא. 2004; 116:167–179.

11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPASES: ביוכימיה וביולוגיה. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247-269.

12. Lougaris V, Baronio M, Gazzurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2, וחסרים חיסוניים אנושיים ראשוניים. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.

13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: משותפים חדשים לתסמונות חיסוניות מורכבות. Nat Rev Immunol. 2021.

14. קלייטון NS, Ridley AJ. מיקוד לרשתות איתות Rho GTPase בסרטן. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:222.

15. Brodsky IE, Medzhitov R. מיקוד של רשתות איתות חיסוניות על ידי פתוגנים חיידקיים. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.

16. בוכוך GM. ויסות חסינות מולדת על ידי Rho GTPases. טרנדים Cell Biol. 2005; 15:163–171.

17. בישוף AL, Hall A. Rho GTPases, וחלבוני המשפיעים שלהם. Biochem J. 2000; 348:241–255.

18. פופוף MR. גורמים חיידקיים מנצלים את מפלי האיתות האיקריוטיים של Rho GTPase כדי לקדם פלישה והתפשטות בתוך המארח שלהם. GTPases קטנים. 2014; 5.

19. פינליי ב.ב. אסטרטגיות ארסיות חיידקיות המשתמשות ב-Rho GTPases. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:1–10.

20. Schlumberger MC, Hardt WD. מופעלת פגוציטוזיס על ידי סלמונלה: חיקוי מולקולרי חיידקי של הפעלה/ביטול של RhoGTPase. Curr Top Microbiol Immunol. 2005; 291:29–42.

21. Boquet P, Lemichez E. גורמי ארסיות חיידקיים המכוונים Rho GTPases: טפיליות או סימביוזה? טרנדים Cell Biol. 2003; 13:238–246.

22. ברונו VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Salmonella Typhimurium Type III אפקטי הפרשה מעוררים תגובות חיסוניות מולדות בתאי אפיתל מתורבתים. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.

23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. מניפולציה של Rho GTPases קטנים היא תהליך המושרה על ידי פתוגן שזוהה על ידי NOD1. טֶבַע. 2013; 496:233–237.

24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. סלמונלה מעוררת איתות פרו-דלקתי באמצעות p21-קינאזות מופעלות עוקפות קולטנים חיסוניים מולדים. נאט מיקרוביול. 2018; 3:1122–1130.

25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. אפקטורים שמקורם בפתוגן מפעילים חסינות הגנה באמצעות הפעלה של האנזים Rac2 ומסלול האותות IMD או Rip kinase. חֲסִינוּת. 2011; 35:536–549.

26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. The pyrin inflammasome: מחישת RhoA GTPases מעכבי רעלנים ועד להפעלת תסמונות אוטו-דלקתיות. פאתוג דיס. 2018; 76.

27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. תסמונות קדחת מחזורית תורשתית: ניתוח מולקולרי של משפחה חדשה של מחלות דלקתיות. הום ​​מול ג'נט. 1998; 7:1581–1588.

28. Ng J, Hirota SA, Gross O, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. דלקת הנגרמת על ידי רעלן Clostridium difficile ופגיעה במעי מתווכת על ידי הדלקת. גסטרואנטרולוגיה. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.

29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. אפקטור Burkholderia Type VI Deamidates Rho GTPases כדי להפעיל את Pyrin Inflammasome ולעורר דלקת. Cell Host Microbe. 2016; 19:664–674.

30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. חישה חיסונית מולדת של שינויים חיידקיים של Rho GTPases על ידי ה-Pyrin inflammasome. טֶבַע. 2014; 513:237–241.

31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. זרחון ספציפי לאתר ודינמיקה של מיקרו-צינוריות שולטים בהפעלת Pyrin inflammasome. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866.

32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. הפעלת Pyrin inflammasome ו-RhoA איתות במחלות האוטו-דלקתיות FMF ו-HIDS. נאט אימונול. 2016; 17:914–921.

33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD הוא קריטי לפתולוגיה אוטו-דלקתית במודל עכבר של קדחת ים תיכונית משפחתית. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.

34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. אפיון של דפוספורילציה של פירין והפעלת דלקת במקרופאגים כפי שהופעלו על ידי ה-Yersinia Effectors YopE ו-YopT. להדביק את אימוון. 2019; 87.

35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Hearing P, Kastner DL, et al. Yersinia Virulence Factor YopM חוטף קינאזות מארח כדי לעכב הפעלה מופעלת של אפקטורים מסוג III של ה-Pyrin Inflammasome. Cell Host Microbe. 2016; 20:296–306.

36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. מוטציות קדחת ים תיכוניות משפחתיות עתיקות בפירין אנושי ועמידות ל-Yersinia pestis. נאט אימונול. 2020; 21:857–867.

37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. ה-Yersinia pestis Effector YopM מעכב את הפעלת Pyrin Inflammasome. PLoS Pathog. 2016; 12:e1006035.

38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. ה-Yersinia protein kinase A הוא גורם ארס המושרה RhoA/Rac-binding. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.

39. דומינגז ר. חיידקים חתרניים חושפים טריקים חדשים בארסנל חוטפי השלד הציטוניים שלהם. נאט מבנה מול ביול. 2015; 22:178–179.

40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome בבריאות ובמחלות. אימונול קדמי. 2019; 10:1745.

41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. מוטציות משפחתיות של קדחת ים תיכונית מעלה את הדרישה החובה למיקרוטובולים בהפעלת Pyrin inflammasome. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.

42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Forms an IL-1 -עיבוד דלקתיות עם פעילות מוגברת ב-Muckle-Wells Autoinflammatory Disorder. חֲסִינוּת. 2004; 20:319–325.

43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. טיפול אנטי דלקתי עם Canakinumab עבור מחלות טרשת עורקים. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.

44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. הפעלת ה-NLRP3 inflammasome על ידי פוליפפטיד עמילואיד באי מספקת מנגנון לשיפור IL-1 בסוכרת מסוג 2. נאט אימונול. 2010; 11:897–904.

45. Martinon F, Pe´trilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. גבישי חומצת שתן הקשורים לגאוט מפעילים את הדלקת NALP3. טֶבַע. 2006; 440:237–241.

46. ​​אלנה גרבה, פלוריאן הוס, אייקה לאץ. NLRP3 Inflammasome and the IL-1 Pathway in Atherosclerosis. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.

47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Escherichia coli Rho GTPase-מפעיל רעלן CNF1 מתווך הפעלת NLRP3 inflammasome באמצעות p21-קינאזות משופעלות-1/2 במהלך בקטרמיה בעכברים. נאט מיקרוביול. 2021;1–12.

48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. גבישי סיליקה ומלחי אלומיניום מתווכים הפעלת NALP-3 דלקתית באמצעות ערעור פגוזומלי. נאט אימונול. 2008; 9:847–856.

49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. קריופירין מפעיל את הדלקת בתגובה לרעלים ו-ATP. טֶבַע. 2006; 440:228–232.

50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. תפקיד עבור מיטוכונדריה בהפעלת NLRP3 inflammasome. טֶבַע. 2011; 469:221–225.

51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. התקדמות אחרונה במנגנוני ההפעלה של NLRP3 inflammasome ומעכביו. Cell Death Dis. 2019; 10:128.

52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 הוא מתווך חיוני של הפעלת NLRP3 במורד הזרם של פליטת אשלגן. טֶבַע. 2016; 530:354–357.

53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. מנגנון מבני להפעלה ברישיון NEK7- של דלקת NLRP3. טֶבַע. 2019; 570:338–343.

54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. הפעלה ומיטוזה של NLRP3 הם אירועים סותרים זה את זה המתואמים על ידי NEK7, מרכיב דלקתי חדש. נאט אימונול. 2016; 17:250.

55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. ה-S. Typhimurium Effector SopE גורם להפעלת Caspase-1 בתאי סטרומה כדי ליזום דלקת במעיים. Cell Host Microbe. 2009; 6:125–136.

56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, et al. במקרופגים, הפעלת Caspase-1 על ידי SopE ומערכת ההפרשה מסוג III-1 של S. Typhimurium יכולה להתקדם בהיעדר Flagellin. PLoS ONE. 2010; 5.

57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. תיקון ממברנה תלוי ESCRT מסדיר את הפירופטוזיס במורד הזרם של הפעלת GSDMD. מַדָע. 2018; 362:956–960.

58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. החלבון היוצר נקבוביות Gasdermin D מווסת הפרשת אינטרלויקין-1 ממקרופגים חיים. חֲסִינוּת. 2018; 48:35–44.ה6.

59. Fu Y, Gala'n JE. חלבון סלמונלה נוגד את Rac-1 ו-Cdc42 כדי לתווך התאוששות מארח לאחר פלישת חיידקים. טֶבַע. 1999; 401:293–297.

בקש עוד: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501