התקדמות המחקר על ויסות מסלול איתות NF-KB על ידי רכיבים פעילים של הרפואה הסינית המסורתית בטיפול באוסטאוארתריטיס בברך

［מופשט］ KOA הוא אמחלה ניווניתמשפיע בעיקר על אנשים בגיל העמידה וקשישים. המאפיינים הפתולוגיים שלו הם פגיעה בסחוס המפרק, היווצרות שוליים-סטאופיטים והתרחשות של דלקת וכו', המתבטאים בדרך כלל בכאבי מפרקים ובתנועה מוגבלת בפרקטיקה הקלינית. יחד עם זאת, KOA עלולה לגרום לעיוותים במפרקים בשל תנועתו המוגבלת, מה שהופך אותו לבלתי אפשרי ללכת כרגיל, מה שגורם לנטל כלכלי חמור על משפחות החולים. מחקרים קודמים מצאו כי הפתוגנזה של KOA קשורה קשר הדוק לדלקת ולמטבוליזם של כונדרוציטים. בשנים האחרונות, עם המחקר המעמיק בארץ ובחו"ל, נמצא כי מסלול האיתות של גורם שעתוק גרעיני-κB (NF-κB) מעורב בדלקת ובחילוף החומרים של כונדרוציטים, ויכול לשפר את חילוף החומרים של העצם ואת מבנה העצם על ידי מסדיר את יצירת הדלקת והשגשוג של כונדרוציטים, וממלא תפקיד מכריע במניעה ובטיפול של KOA. בנוסף, לרפואה הסינית המסורתית יש היסטוריה ארוכה של מניעה וטיפול ב-KOA, יעילות יוצאת דופן, מעט תופעות לוואי, ויש לה מאפיינים של מטרות מרובות, מקורות רחבים והתאמה כלכלית. על מנת לספק בסיס תיאורטי סביר למניעה וטיפול קליני של KOA, מאמר זה סקר את ההתקדמות המחקרית האחרונה של ויסות מסלול איתות NFκB בבית ומחוצה לו בשנים האחרונות.

［מילות מפתח］מונומר של תרופות סיניות מסורתיות; מסלול האיתות nf-kappa B;אוסטיאוארתריטיס בברך (KOA); מסלול איתות של חלבון קינאז (MAPK) משופעל מיטוגן; מסלול איתות של Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B(Akt)/nf-kappa B;

עשב סיטנשה לטיפול באוסטוארתריטיס בברך

שירות תומך של Wecistanche

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

דלקת מפרקים ניוונית בברך (KOA) היא מחלה שכיחה בקרב קשישים. שיעור ההיארעות עולה עם הגיל[1]. על פי סקרים, ההסתברות שאנשים מעל גיל 60 יסבלו מ-KOA יכולה להגיע ל-30%~50%[2]. עומס לטווח ארוך ושינויים ביו-מכאניים במפרק הברך יהיולהחמיר את הרס הסחוס המפרקי[3]. השינויים הפתולוגיים העיקריים הםתגובה דלקתית של מפרקים, נזק לסחוסוהיפרפלזיה של עצם תת-פריוסטלית. ביטויים קליניים מוקדמים כוללים כאבי ברכיים, נפיחות והגבלת תנועה. בשלב המאוחר עלולים להתרחש ניוון שרירים ועיוות בברך [4,5].

בשנים האחרונות, עם התפתחות הרפואה, ל-KOA יש טיפול שיטתי יותר. בשלב מוקדם משתמשים בעיקר בתרופות אנטי דלקתיות להקלה על התסמינים[6]. זה מוביל לעמידות לריבוי תרופות ולתגובות שליליות. לכן, דחוף לפתח תרופות בטוחות ויעילות יותר עם יעילות יוצאת מן הכלל, פחות תגובות שליליות, וקל יותר למטופלים לקבל. לרפואה הסינית המסורתית יתרונות ייחודיים בטיפול ב-KOA. היא משתמשת במאפייני הרפואה הסינית המסורתית כדי להבדיל בין תסמונות ולטפל בהן לפי סוגי תסמונת (סוג חסימת לחות וקור, סוג חסימת רטיבות וחום, סוג צ'י וקיפאון דם, סוג מחסור בכבד ובכליות, סוג צ'י ודם וכו'. .) [5]. בשנים האחרונות פותחו תרופות פטנט סיניות רבות (Hulisan Capsules, Zhuanggu Joint Capsules, Xianling Gubao Capsules ועוד) לטיפול ב-KOA [7]. לרפואה הסינית המסורתית יש את היתרונות והמאפיינים של היסטוריה ארוכה ויעילות יוצאת דופן. הרפואה הסינית המסורתית מאמינה שהכבד אוגר דם, הכבד אחראי על קידום חלוקת תמצית הדם בגוף, הכבד נמצא בגוף לקשירת גידים, הכליה אחראית על ייצור העצם, והכבד והכליה הם של אותו מוצא. לכן, הרפואה הסינית המסורתית מקדמת את התחדשות הכונדרוציטים על ידי הזנת הכבד והכליות, חיזוק הגידים והעצמות, קידום זרימת הדם וויסות התפלגות הדם בכונדרוציטים [8]. במקביל, מסלול האיתות NF-κB ממריץ את הייצור של ציטוקינים פרו-דלקתיים שונים (כגון גורם נמק הגידול- [TNF- ] ואינטרלוקין-6 [IL-6]), אשר קשור קשר הדוק להתקדמות KOA [9]. מסלול האיתות NF-κB משתתף בהישרדות, באפופטוזיס ובתגובה הדלקתית של כונדרוציטים של KOA באמצעות גורמים אלה[10]. מאמר זה מסכם בקצרה את הטיפול ב-KOA על ידי מונומרים של צמחי מרפא סיניים באמצעות ויסות מסלול האיתות NFκB על ידי סקירת דוחות המחקר העדכניים ביותר בארץ ובחו"ל בשנים האחרונות, על מנת לספק בסיס תיאורטי לטיפול הקליני ב-KOA.

1 מסלול איתות NF-κB ו-KOA

במהלך הפתוגנזה של KOA, הרס הסחוס המפרקי ויצירת תגובה דלקתית הם הגורמים העיקריים. ההשפעה הפרה-דלקתית של גורמים דלקתיים ממלאת תפקיד חשוב בנזק למפרק KOA. גורמים דלקתיים יכולים להאיץ את קצב הנזק לסחוס[11]. התגובה הדלקתית של KOA נגרמת בעיקר מדלקת של הממברנה הסינוביאלית במפרק[12]. ככל שהדלקת מתעצמת, היא תוביל בסופו של דבר להרס הסחוס המפרקי ותחמיר את תסמיני כאבי הברכיים של החולה. ברגע שהגורמים הדלקתיים יתפשטו למפרקים אחרים, הם יגרמו לתגובה דלקתית של הרקמה הסינוביאלית במפרק[13], יגרום לפגיעה בסחוס והחמרה במידת השחיקה בין המפרקים. מחקרים קודמים מצאו שמשפחת המטריקס מטלופרוטאינים (MMP) מווסתת את התפתחות ה-KOA ומשתתפת בפירוק המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM). מספר גורמים הקשורים לדלקת (IL-1, TNF- וכו') בנוזל הסינוביאלי יכולים להפעיל את MMP-1 ו-MMP-3 כדי להשתתף בפירוק של ECM[14].

קומפלקס חלבון NF-κB משתתף באפופטוזיס של כונדרוציטים, תגובה דלקתית ותהליכים אחרים ב-KOA. ההפעלה של מסלול האיתות NF-κB קשורה קשר הדוק לייצור ציטוקינים ומתווכים דלקתיים שונים, כגון TNF- ו-IL-1 [15]. על ידי עיכוב העברת האותות של p65/NF-κB, ניתן להפחית את הרמות של IL-6, IL-1 ו-TNF-, ולמנוע ומטפלים ביעילות בהתרחשות של KOA. יחד עם זאת, עיכוב מסלולי האיתות NF-κB, MAPK ו-NFATc1 יכול להחליש את היווצרות האוסטאוקלסטים וספיגת העצם, ובכך לעכב את התקדמות ה-KOA[16], ולבסוף להשיג את המטרה של קידום יצירת עצם, הגדלת חוזק העצם, שיפור מיקרו-מבנה עצם, ומניעה וטיפול ב-KOA.

מסלול איתות 1.1 NF-κB/MAPK (פרוטאין קינאז המופעל על ידי מיטוגן) ו-KOA

מסלול האיתות NF-κB/MAPK ממלא תפקיד חשוב ביותר בפתוגנזה של KOA. NFκB הוא מסלול קלאסי הקשור לדלקת. ההפעלה שלו מגבירה את השחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים הקשורים לאוסטאוארתריטיס[17]. על ידי הורדת הרמות של TNF-, IL-6 ו-IL-1, ניתן להפחית את רמת הזרחון של NF-κBp65 ברקמת הסחוס. NF-κB יכול לגרום לביטוי של פרוסטגלנדין 2 (PGE2), תחמוצת החנקן סינתאז (INOS), תחמוצת החנקן (NO) וציקלואוקסיגנאז-2 (COX2) כדי להחמיר נזק לסחוס המפרקי ולעורר תגובה דלקתית[18] . במקביל, ההפעלה של p38MAPK מעורבת גם בתהליך האפופטוזיס של כונדרוציטים. Y et al.[19] מצא שעיכוב הפעילות של p38 MAPK יכול להחליש את האפופטוזיס של כונדרוציטים הנגרמת על ידי גירוי סודיום ניטרופרוסיד (SNP). על ידי הורדת ויסות ה-p38/ERK MAPK, חלבונים הקשורים ל-P38MAPK ומסלולי איתות p65/NF-κB, ניתן למנוע תגובות דלקתיות, למנוע באופן חלקי ניוון סחוס ולמנוע התקדמות של KOA[20]. על ידי וויסות מסלולי האיתות MAPK ו-PI3K/Akt, ניתן לעכב את מסלול האיתות NF-κB ולהוריד את רמות החלבון של IL-6, IL-1 ו-TNF-, שהוא גדול משמעות למניעה וטיפול ב-KOA.

1.2 Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/NF-κB מסלול איתות ו-KOA

IκB-ζ הוא תת-סוג של NF-κB. IκB-ζ חיוני לביטוי של גורמים דלקתיים כגון IL-6 בכונדרוציטים[21]. AKT הוא יעד במורד הזרם של PI3K. הוא ממלא תפקיד מפתח בתהליכי התפשטות תאים ותהליכי תעתיק, ויש לו השפעה מווסתת על שחרור ציטוקינים דלקתיים באורגניזמים תחת לחץ חמצוני[22]. העברת אותות AKT מוגברת יכולה לעכב את ייצור הדלקת וקשורה קשר הדוק ל-NF-κB. מסלול האיתות PI3K/Akt יכול לקדם את הזרחון של NF-κB ולהחמיר את התגובה הדלקתית [23]. הפעלת מסלול האיתות PI3K/Akt/NF-κB תחמיר את התרחשות התגובה הדלקתית של הסחוס [24]. NF-κB p65 מופעל יכול לקדם ביטוי תעתיק של גנים מטרה כגון IL-10, IL-6 ו-TNF, מה שמוביל לדלקת[25]. עיכוב הביטוי של מסלול האיתות TLR4-PI3K-Akt-NF-κB יכול למנוע התרחשות של תגובה דלקתית[26]. על ידי עיכוב ההפעלה של מסלול האיתות PI3K/AKT/NF-κB, הופעת התגובה הדלקתית המושרה על ידי IL-1 בכונדרוציטים נחלשה ביעילות, ולמעשה מנעה את התרחשות KOA[27].

בנוסף לשני מסלולי האיתות העיקריים הקשורים ל-NF-κB שהוזכרו לעיל, ישנם גם מסלולי איתות miR-124/NF-kB[15], Nrf2/HO-1/NF-kB[ 11], מסלולי איתות של NF-κB/פעיל חלבון קינאז (AMPK)[28], מסלולי איתות Wnt/-catenin ו-NF-κB. כל המסלולים הללו יכולים לווסת את פעילותם של תאי סינוביה, אוסטאובלסטים וכונדרוציטים במפרק הברך ולמלא תפקיד חשוב במניעה וטיפול ב-KOA[29].

מסלולי האיתות הנ"ל הקשורים ל-NF-κB ממלאים תפקיד חשוב במניעה ובטיפול ב-KOA על ידי השתתפות במטבוליזם של כונדרוציטים, ביטוי של גורמים דלקתיים וחלבוני מטריקס.

מהאמור לעיל, ניתן לראות שמסלול האיתות הקשור ל-NF-kB משתתף בחילוף החומרים של הכונדרוציטים על ידי ויסות גורמים דלקתיים הקשורים לכונדרוציטים, ולאחר מכן משתתף בהתרחשות ובהתפתחות של KOA. לכן, שימוש בנתיבי איתות הקשורים ל-NFkB כמטרות יכול לעכב ביעילות את הביטוי של גורמים דלקתיים, למעשה להפוך שינויים פתולוגיים כגון נזק לכונדרוציטים, והוא היעד והמסלול המרכזי למניעה וטיפול ב-KOA בעתיד. זה גם מספק בסיס תיאורטי אמין לפיתוח תרופות נוספות שיכולות למנוע ולטפל ביעילות ב-KOA.

2. החומרים הפעילים של הרפואה הסינית המסורתית מווסתים מסלולי איתות הקשורים ל-NF-kB ומונעים ומטפלים ביעילות ב-KOA.

2.1 מסלול איתות NF-κB/MAPK

2 1.1 דיהידרוארטמיסינין

דינג וחב'. [16] מצא בניסוי כי בחולדות KOA, 5 מיקרומול/ליטר דיהידרוארטמיסינין (DHA) יכול לעכב באופן משמעותי את הרמות של NF-κB, p-p38, p-JNK ו-p-ERK1/2. ביטוי, שלושת הגורמים לעיל (ERK, JNK ו-p38) הם חלבונים קינאזות הקשורים למסלול האיתות MAPK ומשחקים תפקיד חשוב במטבוליזם של העצם. אושר ש-DHA יכול לעכב את ההפעלה של נתיבי איתות ציטופלזמי 1 של תאי T (NFATc1), NF- κB ו-MAPK כדי לעכב אוסטאוקלסטוגנזה המושרה על ידי RANKL. להפחית את רמות הזרחון של ERK, JNK ו-p38, להגביר את ההגנה על הסחוס, להפחית את ייצור האוסטאוקלסטים ולהגדיל את תכולת העצם כדי למנוע KOA. מניעת KOA על ידי הגברת ההגנה על הסחוס, הפחתת ייצור אוסטאוקלסטים והגדלת מסת העצם.

2 1.2 גליקוזידים של Steviol

Cai et al. [30] מצא בניסוי שסטוויול גליקוזיד (SVS) הפחית את הזרחון של IκB ו-p65, עיכב IL-1 -מעורר JNK, p38 ו-p-ERK על ידי ויסות מטה של ​​הביטוי של p-JNK, p-p38 ו-p -ERK בכונדרוציטים. מסלול איתות ERK/MAPK. בנוסף, SVS גם מעכב דלקת על ידי ויסות מטה של ​​הביטוי של גורמים פרו-דלקתיים INOS, IL-6, TNF- ו-COX-2. במונחים של אפופטוזיס, SVS מעלה את רמת הגן האנטי-אפופטוטי Bcl2. עלייה, רמת הגן הפרו-אפופטוטי BAX יורדת, מווסתת את רמת הקספאז-3 ומקלה על אפופטוזיס של כונדרוציטים. זה מצביע על כך ש-SVS מונע ומטפל ב-KOA על ידי תיווך של מסלול האיתות MAPK/NF-κB.

2 1.3 Rupine

וואן וחב'. [31] מצא בניסוי שבמונחים של דלקת, הרופין (RUT) מווסת את ביטוי ה-mRNA של IL-6 ו-TNF-, ומבחינת חילוף החומרים של הסחוס, RUT הפחית את PI3K/Akt/NF-κB בעכברים כונדרוציטים. ורמות הזרחון של p38, ERK1/2 ו-JNK, הפחתת ייצור אנזימים קטבוליים (MMP3 ו-MMP13) ומעכבת פירוק סחוס. במקביל, הוא מגביר את הרמות של COLII, aggrecan ו-SOX9, שחשוב לשמירה על יציבות המטריצה ​​החוץ-תאית של הסחוס (ECM) ממלא תפקיד מפתח. במונחים של אפופטוזיס, RUT מונע אפופטוזיס של כונדרוציטים על ידי העלאת ויסות BCL2 והורדת הביטוי של BAX. RUT ממלא תפקיד במניעה ובטיפול ב-KOA באמצעות אנטי דלקתיות ואנטי קטבוליזם, קידום אנבוליזם ואנטי אפופטוזיס.

2 1.4 Quercetin

Qiao et al. [32] מצא בניסוי שקוורצטין (QCT) עיכב את התגובה הדלקתית ואת פירוק ה-ECM בכונדרוציטים על ידי ויסות מטה של ​​ביטוי החלבון של NF-κB, הגביר את יכולת הובלת הגלוקוז בכונדרוציטים, וקידם את התחדשות הכונדרוציטים, מה שמאשר ש-QCT ממלא תפקיד חשוב תפקיד במניעה וטיפול ב-KOA על ידי עיכוב מסלול האיתות NF-κB.

2 1.5 Formononetin

שו וחב'. [33] מצא בניסוי ששימוש במינונים שונים של פורמונונטין להתרבות תאי עכבר מניקים הפחית את MMP-13, TNF-, IL-6, p-ERK/ERK, p-JNK/JNK, p-Protein ביטוי של p38/p38, p-IκB /IκB ו-p-p65/p65, מה שמצביע על כך שפורמונונטין מעכב דלקת, הופך את הנזק לסחוס ושומר על איזון חילוף החומרים של מטריצת הסחוס על ידי ויסות מסלול האיתות MAPK/NF-κB. מטרת מניעה ובקרה של KOA.

2 1.6 Baicalin

יאנג וחב'. [34] מצא כי baicalin (SCU) יכול להפחית את רמות ה-mRNA של MMP3, MMP9, MMP13, מטאלופרוטאין דיסינטגרין (ADAMTS4) ו-ADAMTS5 בעכברי KOA, ובכך להפחית את אובדן ATDC5ECM. לאחר טיפול SCU, השתפר ניוון הסחוס המפרקי באופן משמעותי, ושבר נפח העצם (BT/TV), עובי הטראבקולרי (Tb.Th) ומספר הטרבקולרי (Tb/N) של קבוצת כריתת השחלות (OVX) שופרו, מה ששיפר את העצם חילוף חומרים והפך את הפירוק של ECM. במקביל, SCU הסדיר את מסלול האיתות NF-κB/MAPK על ידי הורדת הביטוי של p-p38, p-JNK ו-pERK, p-IκB, p-p65 ו-p-IKK, ובכך מנע את התרחשות דלקת KOA.

2 1.7 כורכומינול

יאנג וחב'. [35] מצא כי כורכומינול יכול להפחית את הביטוי של MMP3, MMP13, ADAM metallopeptidase ו-ADAMTS5 בעכברים כדי למנוע פירוק של כונדרוציטים. יחד עם זאת, לאחר טיפול בתאי ATDC5 בריכוזים שונים של כורכומינול, נמצא שהוא הוריד את רמות הביטוי של p-P65, p-IκB, p-SAPK/JNK, TNF ו-IL-1, ובכך הקלה על התגובה הדלקתית של סחוס KOA.

2 1.8 תמצית שורש קראגנה

Min et al. [17] אישרו בניסוי שמבחינת חילוף החומרים של הכונדרוציטים, תמצית שורש קראגנה יכולה להפחית את ביטוי החלבון של ERK, JNK, p38, NF-κB, את רמת הזרחון של IκB ואת הפעילות של אנזימים קטבוליים (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13) בחולדות OA, מגבירים את הביטוי של aggrecan, סוג II קולגן ו-SOX-9, ובכך מעכבים את פירוק הכונדרוציטים ומגדילים את סינתזת ECM . במונחים של דלקת, תמצית שורש קראגנה הורידה את רמות COX-2, PGE2, iNOS ו-NO כדי לעכב את התרחשות הדלקת. זה מראה שתמצית שורש קראגנה יכולה להקל על פירוק הסחוס ולהפחית את הייצור של מתווכים דלקתיים על ידי ויסות מסלול NF-κB/MAPK, ובכך למנוע ולטפל בהתרחשות של KOA.

2 1.9 אינדיגו קרמין

וואנג וחב'. [36] אישר בניסוי שהשימוש באינדיגו קרמין בעכברי OA מעכב את ההפעלה של מסלולי איתות NF-κB ו-MAPK, הוריד את הביטוי של INOS ו-COX-2, עיכב את הייצור של MMP3 ו-MMP13 המושרה על ידי IL{ {5}} , למעשה הפך את הנזק לכונדרוציטים, ועכב את ייצור הדלקת כדי להשיג את המטרה של מניעה וטיפול ב-KOA.

2 1.10 Theaflavin-3,3'-dicarboxylate (TFDG)

טנג וחב'. [37] מצא ש-theaflavin-3,3'-dicarboxylate (TFDG) יכול להפחית את ביטוי החלבון של ERK, p38, JNK ו-NF-κB בכונדרוציטים של חולדה OA. בנוסף, זה יכול לעכב את הביטוי של מתווכים דלקתיים כגון IL-1, PGE2, IL-6 ו-TNF-, להפחית את הביטוי של אנזימים מפרקי מטריקס (MMP13, MMP3 ו-ADAMTS5), וכן להגן על רכיבי ה-ECM של כונדרוציטים, מה שמוכיח ש-TFDG יכול לווסת מסלולי איתות של NF-κB ו-MAPK כדי למנוע KOA.

2 1.11 Hyperoside

Sun et al. [38] אישר בניסוי שלאחר מריחת היפרוזיד על עכברי OA, הביטוי של INOS, COX2, MMP3 ו-MMP13 ירד באופן משמעותי, ובכך הקל ביעילות על הירידה בביטוי של קולגן II, aggrecan ו-SOX9 המושרה על ידי IL-1 , ועיכוב ניוון ופירוק הסחוס. בנוסף, היפרוזיד גם עיכב את הזרחון של NF-κB p65 ו-IκB המושרה על ידי IL-1, עיכב את העברת האותות של NF-κB על ידי הגדלת ביטוי החלבון של Nrf2 ו-HO-1, וגם הוריד ויסות הביטוי של ERK ו-JNK, עיכב את דלקת הכונדרוציטים וקידם את הסינתזה של כונדרוציטים. אושר כי היפרוזיד עיכב את התגובה הדלקתית ואת פירוק הכונדרוציטים על ידי ויסות מסלולי האיתות NF-κB ו-MAPK, ובכך שיחק תפקיד במניעה ובטיפול ב-KOA.

2 1.12 Schisandrin A

האן ואחרים. [39] מצא כי לאחר מריחת schisandrin A על עכברי OA, הוא חסם את פירוק IκB ואת זרחון p38 ו-JNK כדי לעכב את ההפעלה של מסלולי איתות NF-κB ו-MAPK, ובכך מעכב את התרחשות מנגנון KOA. בנוסף, הוא הפך את הנזק של כונדרוציטים על ידי הפחתת רמות MMP3 ו-COX-2.

2 1.13 Ginsenoside-Rb1

חוסיין וחב'. [40] מצא ש- ginsenoside-Rb1 פעל על מודלים של ארנבת OA, מונע אפופטוזיס של תאים על ידי עיכוב ייצור של מיני חמצן תגובתיים תוך-תאיים (ROS), והסדיר את הביטוי של MMPs וסמני אפופטוזיס TNF-, caspase3 ו-bax. נתיבי איתות NF-κB ו-P38MAPK עוכבו על ידי ginsenoside-Rb1, שמילא תפקיד מעכב בפתוגנזה של KOA.

מהתוצאות לעיל, ניתן לראות שמסלול האיתות NF-κB/MAPK ממלא תפקיד חשוב בהתרחשות ובהתפתחות של KOA. מצד שני, תמציות צמחי מרפא סיניות רבות מונעות ומטפלות ב-KOA על ידי ויסות מסלול האיתות NF-κB/MAPK. בנוסף, נמצאה היעילות של תמציות צמחי מרפא סיניות כגון dihydroartemisinin, stevioside ו-hyperoside במניעה וטיפול ב-KOA. המשמעות היא שמסלול האיתות NF-κB/MAPK הוא יעד ומסלול למניעה וטיפול יעילים יותר ויותר של KOA בעתיד.