מחקר על רפואה סינית מסורתית לבריאות מעי ודיכאון.

תקציר: דיכאון שלאחר שבץ (PSD) הוא סיבוך חשוב ומקור מצוקה בקרב חולי שבץ מוחי, עם שכיחות גבוהה, הופעה חריפה וקל להתעלם ממנו, מה שיכול להפחית קשות את איכות החיים הכוללת של החולים, להפריע לתהליך של שיקום לאחר השבילה, ולהשפיע על התפקוד הנורמלי של מערכת העצבים. מחקרים עדכניים מצאו כי התרחשותו של דיכאון לאחר שבץ קשורה קשר הדוק למיקרואורגניזמים של מעיים אנושיים (GM). מספר גדול של ניסויים בבעלי חיים קיימים ומחקרים קליניים הראו כי GM משפיע על PSD בעיקר באמצעות תפקוד ציר היפותלמי-יותרת המוח-אדרנל (HPA), תגובה דלקתית, העברת נוירוטרנסמיטר, עצב נרתיק, מטבוליזם של שומנים, ומיקוד סיני של סינית המונעת על ידי BDPINAS סיני באמצעות PSDINES באמצעות PSDINES THININARITINE SINATIONARISE THINE ON BUPINES BUPINE THINAR ON BUPINE THINAR THINE ON BUPINF SINATINAL SINAT. DC, Polygala Tenuifolia Willd, Pueraria lobata (Willd), Cistanche Deserticola MA, and Schisandr מרתח יו (yxjyd), ומרתח שוגן חויי (SGHWD), כדי לחשוף כי התרופות הסיניות והתרכובת הרפואה הסינית משפיעות על GM ובכך משתתפות בטיפול ממוקד רב -שכבתי של דיכאון מכמה היבטים כמו עיכוב תגובה דלקתית, ביקורת ציר HPA, והגברת ההפרשה של עצם עצבים כגון עצבים כגון עצם כגון עצבים כגון כמורה כגון כמורה כגון כמורה כגון כמורה כגון כמורה כמורים כגון כמורה כמורה כמורה כמורה כמורים כמורים כגון כמורה כמורים. 5- hydroxytryptophan (5- ht) במוח, בתקווה שהוא יכול לספק תהליך מחשבה חדש ואסטרטגיה למניעה וטיפול בדיכאון על ידי תרופות סיניות מסורתיות.

Cistanthe לדיכאון

 

מילות מפתח:דיכאון שלאחר שבץ; מיקרוביוטה מעי; מנגנונים; רפואה סינית מסורתית; אנטי-דיכאון

 

מָבוֹא

דיכאון לאחר שבץ (PSD) יכול להיגרם על ידי מגוון גורמים, כולל שבץ מוחי במוח או ליקויים נוירולוגיים מוקד בגזע המוח, מה שמוביל להשפעות פסיכולוגיות מזיקות כמו דיכאון, התאבדות ואובדן עניין, כמו גם סדרה של ביטויים קליניים [1]. PSD מעכב ברצינות את התאוששות התפקוד הנוירולוגי, מאריך את זמן הטיפול, מפחית את איכות החיים הכללית ומטיל נטל כלכלי כבד על החולים [2].
הפתופיזיולוגיה של PSD כוללת בעיקר מעבירים עצביים וגורמים דלקתיים, תפקוד ציר היפותלמי-יותרת המוח-אדרנל (HPA), מטבוליזם של שומנים לא תקינים וירידה ברמות של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF). תפקוד לקוי במעיים והפרעות מיקרוביוטה של ​​מעיים (GM) הנגרמות כתוצאה משבץ יכול להשתתף בפתוגנזה של PSD באמצעות מנגנונים מרובים הכוללים את מערכות החיסון, האנדוקריניות והעצבים (איור 1). מחקרים הראו [3] כי קיים חוסר איזון בין דיכאון ל- GM, ושיפור חוסר האיזון הזה עשוי להועיל לחולים בדיכאון. לפיכך, בחינת המתאם בין PSD ל- GM ושימוש ב- GM כמטרה טיפולית פוטנציאלית לחולי PSD יכולה לספק בסיס תיאורטי סביר ויעיל לטיפול.
ל- PSD שכיחות קלינית גבוהה ומשפיעה ברצינות על הפרוגנוזה של חולי שבץ מוחי. לפיכך, אבחון וטיפול במועד ומדויק הם בעלי משמעות קלינית רבה. הרפואה המערבית משתמשת בעיקר בתרופות נוגדות דיכאון דרך הפה לטיפול, אך ישנן תגובות שליליות רבות כמו מחזור טיפול ארוך, תאימות לקויה של חולים והישנות קלה. מחקרים מודרניים ערכו מחקר נרחב על PSD מנקודת המבט של ציר המוח-מעי המוח, ומאשרים כי הרפואה הסינית יכולה לווסת את ההרכב ואת חילוף החומרים של GM ויש לה יעילות משמעותית בטיפול בדיכאון. לפיכך, מאמר זה נועד לסכם את הקשר בין GM ל- PSD, כמו גם את התקדמות המחקר של הרפואה הסינית בהפעלת השפעות נגד דיכאון על ידי ויסות GM, ומצפה לפוטנציאל הרפואה הסינית בטיפול ב- PSD בעתיד, על מנת לספק בסיס תיאורטי לטיפול ב- PSD ובמחלות נוירולוגיות אחרות.

 

 

 

1. השפעת GM על PSD

מערכת העיכול האנושית מכילה מגוון מיקרואורגניזמים השומרים על הומאוסטזיס על ידי ויסות חסינות, עיכול, חילוף חומרים ותפקוד עצבי, ולעתים קרובות מכונה "המוח השני". שיבוש באיזון GM יכול להשפיע על מערכת העצבים המרכזית (CNS) דרך מסלולי הולכה שונים. ציר הבטן הוא מסלול רגולטורי דו כיווני בין מערכת העצבים המרכזית למערכת העיכול, המחבר אותם באמצעות מנגנונים מרובים כמו העברה עצבית, איתות הורמונלי, תגובה חיסונית ואיתות מולקולרי [4]. ציר הבטן המוח [5] כולל חיבורים בין עצב הנרתיק, מערכת החיסון ומטבוליטים מיקרוביאליים. במערכת העיכול האנושית, GM ממלאת תפקיד חשוב בהעברת אותות למערכת העצבים המרכזית באופן ישיר או עקיף לאורך ציר המוח [6]. מחקרים מצאו [7] כי GM קשור ל- PSD, במיוחד אצל אנשים עם גורמי רגישות לשבץ מוחי כמו יתר לחץ דם, סוכרת והיפרליפידמיה. דור ה- GM
חומצות השומן הקצרות בשרשרת (SCFA) המטבוליזות על ידי המעי הן בעלות תפקוד של ויסות לחץ הדם, והגסטרין המופרש על ידי המעי עוזר לשמור על יציבות רמות הסוכר בדם ורמות השומנים בדם. התגובה הדלקתית לאחר שבץ יכולה לשבש את שלמות מחסום המעי ואת איזון ה- GM [8]. בנוסף, גורמים דלקתיים (כולל אנדוטוקסינים חיידקיים) המשתחררים על ידי רירית המעי נכנסים למחסום הדם-מוח (BBB) ​​של מערכת הדם, וגורמים נזק והגברת הלחץ החמצוני במוח. הפעלת ציר HPA ומערכת העצבים הסימפתטית יכולה להשפיע על תפקוד המעי, להפריע לסינתזה של מעבירים עצביים והולכת עצב במעי, משפיעה על הפרוגנוזה של שבץ מוחי, ובכך להגדיל את הרגישות להפרעות נפשיות לאחר השבילה [9].
לחץ אקסוגני ואנדוגני יכול להפעיל את ציר ה- HPA, והפעלת מערכת העצבים הסימפתטית ומערכת העצבים האנטרית יכולה להוביל לשינויים בתנועתיות המעי ובחדירות, ובסופו של דבר להוביל לדלקת מעיים ולצורות אחרות של תפקוד לקוי במעי. GM ממלאת גם תפקיד חשוב בהתרחשות והתפתחות של דיכאון על ידי השפעה על גורמי מפתח כמו ציר HPA, רמות נוירוטרנסמיטר ומתווכים דלקתיים. Kang et al. [10] מצא כי בהשוואה לחולי שבץ מוחי ללא דיכאון, חולי PSD היו בעלי שכיחות גבוהה יותר של חיידקים מזיקים; בהשוואה לחולים ללא PSD, חולי PSD היו בעלי רמות גבוהות יותר של חיידקים דומיננטיים (כמו Bifidobacterium). לְהוֹרִיד. מחקרים קשורים אישרו כי מספר המיקרואורגניזמים של המעי, קלוסטרידיום, בלאוטיה וסטרפטוקוקוס בעכברי מודל PSD הופחת, ומגוון מטבוליטים הקשורים לליפיד, חומצת אמינו, פחמימות ומטבוליזם נוקלאוטידים השתנו באופן משמעותי. שינויים במטבוליזם של GM ובליפידים מצביעים על כך ש- PSD כרוך בהפרעות במטבוליזם של GM ובליפידים [7,11]. לסיכום, הפרעה של GM קשורה קשר הדוק לפתוגנזה של PSD.

1.1 הפרעת ציר HPA קשורה להתרחשות של PSD

ציר HPA הוא מרכיב ליבה ברשת הנוירואנדוקרינית וממלא תפקיד חשוב בוויסות תגובת הלחץ, רמות האנדוקריניות וההורמונים [11-13], ותפקוד ציר HPA הוא מנגנון חשוב של דיכאון. כאשר מתמודדים עם לחץ, ציר ה- HPA מופעל, תחילה ההיפותלמוס משחרר את ההורמון המשחרר את הקורטיקוטרופין (CRH), שמעורר את המוח הקדמי כדי להפריש את ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי (ACTH).
קליפת האדרנל מפרישה קורטיזול (COR) תחת הפעלת ACTH, וסדרה של תגובות פיזיולוגיות מתרחשות במערכת העצבים הסימפתטית. ברגע שהסטרס נעצר, תגובות אלה מסתיימות לאחר מכן על ידי מנגנון משוב שלילי [14]. לאורך כל המחזור, רמות ה- COR יורדות, ובכך מעכבות את המשך השחרור של ACTH ו- CRH בהיפוקמפוס, ששניהם ממלאים תפקיד חשוב בוויסות רגשות. הביטוי של קולטן גלוקוקורטיקואידים (GR) מתווך על ידי ההיפוקמפוס ומווסת את ציר ה- HPA באמצעות משוב שלילי [15]. כאשר ביטוי חלבון GR מווסת למטה [16], תפקידיו השונים נפגעים, מנגנון המשוב השלילי נכשל וציר HPA ממשיך להיות היפראקטיבי [17]. לפיכך, עלייה ברמות ה- COR בהיפוקמפוס מובילות לירידה בתפקוד של מערכת 5- HT, ובכך להפחית את הביטוי של נוירוטרופינים, מה שמוביל בתורו לניוון עצבי היפוקמפלי ובסופו של דבר לדיכאון [18]. לפיכך, הפרעות בציר HPA יכולות להוביל להפרעות CRH, ACTH ו- COR. מספר מחקרים אישרו כי אנשים שאובחנו עם דיכאון יכולים להראות רמות CRH, COR ו- ACTH מוגברות.

1.2 תגובה דלקתית קשורה להתרחשות PSD ומשפיעה על GM

גורמים דלקתיים קשורים להתרחשות הדיכאון, ויש מתאם בין GM לגורמים דלקתיים. מחקרים הראו [19-23] כי עלייה במספר Enterobacteria יכולה לעורר את ייצור הגורמים הדלקתיים, כולל אינטרלוקין {}}} (IL -6), interleukin {{3} (IL {{4}), incrosis (incrosis) (TNF-). חיידקי מעיים מועילים יכולים להפחית את שחרורם של גורמים דלקתיים ולשפר את התגובות הדלקתיות. דלקת מתווכת חיסונית במעי לאחר שבץ מוחי עלולה להוביל לנוירוטוקסיות מוחית, ובכך להפעיל תסמינים דיכאוניים [24]. Escherichia coli ו- Enterococci יכולים לחדור למערכת הדם ולייצר אנדוטוקסינים חיידקיים. אנדוטוקסינים אלה משחררים ציטוקינים [20-22], כולל ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF-, IFN-, interleukin -1 (IL -1) ואינטרלין {{16} (IL {{17}), מה שמאפיין דרך המוח, אשר ניתן למותן או נוזלים במוח, דרך המוח, דרך המוח, דרך המוח, דרך המוח, דרך המוח או המוח דרך המוח או המוח, טרנספורמציה תת -סוגית M1 M1, ובסופו של דבר גורמים לדלקת נוירואין ודיכאון. בתנאים פתולוגיים, גורמים דלקתיים כמו IL -1, IL -2, IL -6 והרגישות הגבוהה C- תגובית חלבון (HS-CRP) יכולים להיכנס למערכת העצבים המרכזית דרך הדם ולהעביר אותות דלקתיים למערכת העצבים המרכזית [{{25}. אותות אלה מפעילים אז תאי גליה דרך מסלול NF-κB ועלולים להוביל להופעת הדיכאון. לפיכך, דלקת עשויה להיות קשורה להתרחשות והתפתחות של PSD. מחקרים הראו [22,24] כי קיים מתאם בין חוסר איזון במיקרוביוטה לבין סמנים דלקתיים בחולים עם דיכאון. בעכברים רגישים, il -6 יכול לגרום לתסמינים דיכאוניים על ידי שינוי ההרכב של GM. לאחר עיכוב הקולטנים ההיקפיים IL -6, נמצא כי היחס בין חיידקים/חיידקים ססיליים הצטמצם באופן משמעותי [28-29]. התערבות זו עשויה להראות השפעה מהירה ומתמשכת נגד דיכאון. Kang et al. [10] מצא כי קיים חוסר איזון באקולוגיית ה- GM בקרב חולי PSD, המשפיע על צמיחת הביפידובקטריה, מה שעלול להוביל לביטוי יתר של גורמים דלקתיים בסרום. לפיכך, תוצאות המחקר לעיל מראות כי הפרעת GM הנגרמת כתוצאה מתגובה דלקתית מעורבת בהתרחשות ופיתוח PSD.

 

1.3 הקשר בין GM, מעבירים עצביים ו- PSD

מחקרים הראו [28,30] כי חולי PSD סובלים מחוסר איזון ב- GM ושינויים במערכת המונואמין Neurotransmitter. נזק ל- GM לאחר שבץ מוחי יכול להשפיע על ייצור המעבירים העצביים והולכת עצב, מה שעלול להשפיע על התרחשות הדיכאון. GM מעורב בסינתזה של מעבירים עצביים חשובים, כולל חומצה גמא-אמינובוטירית (GABA), סרוטונין (5- HT), דופמין (DA) ונוראפינלין (NE). מעבירים עצביים אלה עשויים להשפיע על מצב הרוח, התנהגותו ותפקודו הקוגניטיבי [{4}}], ומשפיעים על מערכות העצבים המרכזיות וההיקפיות באמצעות מנגנונים ישירים ועקיפים המעורבים בוויסות רמות המועברים העצביים [10]. Loubinoux et al. [1] הוכיחו כי חולים שאובחנו עם PSD הראו רמות HT {}}} מופחתות בהשוואה לחולים שאינם מדוכאים. הפרעת GM יכולה לשבש את רמות ה- HT היקפיות {9}}, ובכך להשפיע על מחזור הגלוטמט-גלוטמין-GAB בהיפוקמפוס ולהוביל להפרעות במצב הרוח [33].

לאחר שבץ מוחי נצפתה שכיחות מוגברת של Pepticoccaceae בקסום העכברים, ואילו שיעור ה- Prevotella SPP פחת. שינוי זה עשוי להיגרם כתוצאה משחרור מוגבר של NE וירידה בתאים המייצרים מוקין, מה שמרמז כי יתכן שיש קשר בין GM לבין מעבירים עצביים בהתפתחות PSD [34]. Ji et al. [31] מצא כי רמות הסרוטונין, DA ו- NE באונה הקדמית וההיפוקמפוס של חולדות PSD היו נמוכות משמעותית מאלו שבחולדות לא מדוכאות עם שבץ מוחי. הביטוי של גורם צמיחה פיברובלסט -2 (FGF -2) חלבון ו- mRNA באונה הקדמית ירדה משמעותית, בעוד שלא היה הבדל משמעותי בביטוי בהיפוקמפוס.
תוצאות אלה מצביעות על כך שההפרעה של מעביר עצבים מונואמין והירידה בביטוי של FGF -2 בחולדות PSD עשויה להיות קשורה להופעת PSD. Savignac et al. [35] מצא כי bifidobacteria יכול להשיג ביעילות השפעות נגד דיכאון על ידי הגדלת ריכוז המונואמין העצבי 5- Hydroxytryptamine במוח. Liu et al. [36] ציינו כי עכברים הנתונים ללחץ ריסון הראו התנהגויות דיכאוניות ורמות מוגברות בסרום סטרון. לכן ניתן להוכיח ש- GM ומעבר עצבי קשורים קשר הדוק ל- PSD.

 

1.4 עצב הנרתיק הוא המדיום בין GM ל- PSD

מחקרים קשורים הראו [37-38] כי עצב הנרתיק מניע את התקשורת בין GM ל- CNS על ידי חומרים נוירואקטיביים המיוצרים על ידי מיקרואורגניזמים במעי. התנהגויות דיכאוניות וחרדות מוסדרות על ידי עצב הנרתיק [39]. GM ממלא תפקיד חשוב בייצור מעבירים עצביים, ומאפשר לו לתקשר עם המוח דרך עצב הנרתיק. פגיעה במערכת העצבים המרכזית עלולה להוביל לאובדן נוירונים בין רירית המעי לשרירים, וכתוצאה מכך להפחתת קשרים סינפטיים ולפגיעה באותות מעצב הנרתיק, מה שעלול לגרום לתסמינים דיכאוניים [37,39,40]. עצב הנרתיק מעורב בתקשורת הדו-כיוונית בין המוח למערכת GM, שעשויה להיות קשורה להתרחשות הדיכאון.
הסרעפת בין המוח לקליפת המוח נשלטת על ידי עצב הנרתיק. מחקרים הראו כי ווגוטומיה תת-פרנית (SDV) משפיעה על ייצור GM בעכברים המפתחים תסמינים דמויי דיכאון לאחר הזרקת ליפופוליסכריד (LPS).

 

לדיכאון השפעה מסוימת על דיכאון הנגרם על ידי LPS בעכברים [39], בעוד שלא נצפו תסמינים דמויים דיכאוניים בעכברי SDV. SDV מנע התנהגות דמוית דיכאון בעכברי CHRNA7 KO והפחית את הביטוי של חלבונים סינפטיים בקליפת המוח הקדמית המדיאלית (MPFC). ממצאים אלה מראים כי עכברים של ChrNA7 KO מציגים התנהגויות דומות דיכאוניות דרך עצב הנרתיק, חלק מציר הבטן-מיקרוב-מוח [41]. לפיכך, יש קשר ברור בין ה- GM לעצב הנרתיק, מה שמרמז ששניהם עשויים למלא תפקיד בהתפתחות והתקדמותה של PSD.

 

1.5 קשר בין הפרעות מטבוליזם של שומנים ל- GM ו- PSD

GM מעורב בהתרחשות ופיתוח של PSD, והמנגנון שלו עשוי להיות קשור לוויסות חילוף החומרים של השומנים. הבדלים משמעותיים בפרופילים מיקרוביאליים ומטבוליים נצפו אצל חולדות PSD, כולל גלוטמט, Maleate, 5- מתילורידין, ציאנמיד, אצטיללנין ו- 5- methoxytryptamine. מחקרים מצאו כי הפרעות המטבוליומיקס הצואה אצל חולדות PSD נובעות בעיקר בגלל חילוף חומרים לא תקין של שומנים, חומצות אמינו, פחמימות ונוקלאוטידים [32,42]. ניתוח ספקטרומטריה של כרומטוגרפיה-מסה נוזלית הראה כי 10 סוגות חיידקים (בעיקר השייכות לחיידקי סטרול) השתנו באופן משמעותי אצל חולדות שבץ בהשוואה לחולדות ביקורת, ושלושה SCFAs (Butyrate, Acetate ו- Valerate) הוגדלו באופן משמעותי. יורד. ג'יאנג ואח '. [43] הראה כי השינויים ב- GM של חולדות PSD הקשורים ל- SCFAs אלה היו ברורים יותר. חמישים ושבעה מטבוליטים של שומנים שונו באופן משמעותי ב- PFC של חולדות PSD בהשוואה לחולדות בקרה ושבץ מוחי. PSD גדול
שינויים ב- SCFAs בעכברים היו קשורים באופן משמעותי גם לרוב המטבוליטים של השומנים המופרעים ב- PFC. ממצאים אלה מראים כי SCFAs עשויים למלא תפקיד מתווך בתקשורת בין הבטן למוח. בחינת הקשר בין פטריות, SCFAs ומטבוליזם של שומנים עשויה לספק רעיונות חדשים להמשך לימוד המנגנונים הבסיסיים של ציר המוח וה- PSD.

1.6 מתאם בין רמות BDNF ל- GM ו- PSD

BDNF הוא חבר במשפחת הגורמים הנוירוטרופיים ופועל באמצעות הקולטן הנוירוטרופי טירוזין קינאז B (TRKB). BDNF ו- TRKB מקדמים במשותף הידבקות, נדידה, התפשטות והפעלה של מסלולי אנגיוגנזה ואפופטוזיס [5]. Yang et al. [44] מצא כי שבץ מוחי יכול להוביל להפרעות GM, והפרעות GM יכולות לגרום לדיכאון על ידי השפעה על רמות BDNF. BDNF ו- TRKB קיימים בתאי אפיתל מעיים, תאי גלייה במעי ונוירונים, וממלאים תפקיד בוויסות תחושת המעי ותנועת המעי. הפרעות GM הנגרמות כתוצאה משבץ משפיעות על רמות הביטוי של BDNF ו- TRKB, ושני גורמים אלה קשורים קשר הדוק להתרחשות הדיכאון [45]. ג'יאנג ואח '. [42] ציין כי פעילותו של גורם התגובה של גורם התמלול מחנה חלבון המחייב (CREB) ומסלול האיתות BDNF/TRKB הקשור אליו הופחת בתאים בהיפוקמפוס של חולדות PSD. 17- טיפול באסטרוגן שיפר משמעותית את ההתנהגות הדיכאונית ושיפר את הפעילות של מסלולי איתות CREB ו- BDNF/TRKB. תוצאות אלה מצביעות על כך שמסלול האיתות CREB/BDNF/TRKB עשוי להיות מעורב ביצירת PSD אצל חולדות. לסיכום, שבץ מוחי יכול לשנות את ההרכב ואת חילוף החומרים של GM. GM מקימה מערכת אקולוגית מורכבת באמצעות המטבוליטים שלה ופעילות החיסון שלה, כמו גם האינטראקציה שלה עם המארח, מה שבסופו של דבר משפיע על התרחשות, התפתחות ופרוגנוזה של שבץ מוחי ועל מחלות הנפש במקביל.