תפקוד כליות בחולים חיוביים ב-HIV-1-יפניים שעוברים לטנופוביר אלפנמיד פומארט לאחר טנופוביר דיסופרוקסיל פומראט לטווח ארוך: מחקר תצפית מרכזי אחד

איש קשר: ali.ma@wecistanche.com

Kensuke Abe et al

תַקצִיר

רקע כללי:

טנופובירדיסופרוקסילפומרט(TDF) יש השפעה אנטי ויראלית חזקה, אבלTDFידוע כגורם להפרעה בתפקוד הכליות. לכן, אנו חוקרים מניעת תפקוד כליות על ידי החלפת TDF בטנופביר אלפנמיד פומראט (TAF), הידוע כבטוח יחסית עבורכליות. עם זאת, השינויים בתפקוד הכלייתי בשימוש ארוך טווח ב-TAF אינם ידועים. במחקר זה, הערכנו את התפקוד הכלייתי בחולים חיוביים ל-HIV-1-יפניים שעברו ל-TAF לאחר טיפול ארוך טווח עם TDF.

שיטות:מחקר תצפיתי של מרכז יחיד נערך במטופלי HIV-1-יפניים.TDFהוחלף ל-TAF לאחר לפחות 48 שבועות מהטיפול כדי שנוכל להעריך את השימוש לטווח ארוך ב-TDF. נקודת הסיום העיקרית הייתה קצב הסינון הגלומרולרי המשוער (eGFR) לאחר 144 שבועות של מתן TAF. בנוסף, חזינו את הגורמים שיובילו לשינויים ב-eGFR לאחר שימוש ארוך טווח ב-TAF.

תוצאות:מתוך 125 מטופלי HIV-1- שקיבלו מרשם TAF בבית החולים שלנו במהלך תקופת המחקר, 70 עמדו בקריטריוני המחקר. ה-eGFR בזמן המעבר מ-TDF ל-TAF היה 81.4±21.1 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. eGFR השתפר באופן משמעותי לאחר 12 שבועות של נטילהתאך ירד משמעותית בשבועות 96 ו-144. הגורמים בקורלציה מובהקת עם הירידה ב-eGFR לאחר 144 שבועות ב-TAF היו eGFR ומשקל בתחילת ה-TAF.

מסקנות:במחקר זה, אושר כי המעבר ל-TAF היה יעיל עבור חולי HIV-1-יפניים אשר נטלו TDF במשך תקופה ארוכה והיו בעלי eGFR מופחת. כמו כן, נמצא כי מצב המעבר תלוי ב-eGFR ובמשקל בזמן המעבר. מאחר שחולים חיוביים ל-HIV ביפן צפויים להמשיך ליטול TAF במשך זמן רב, יש לעקוב בקפידה אחר תפקוד הכליות ומשקל הגוף.

מילות מפתח: טנופוביראלפנאמידפומרט, טנופובירדיסופרוקסילפומרט, תפקוד כליות, eGFR, HIV

Cistanche tubulosa ו- Cistanche NZ מונעים מחלת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדוגמה

רקע ל-Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), תרופה נגד וירוס כשל חיסוני (HIV) ולנגיף הפטיטיס B, יש השפעה אנטי-ויראלית חזקה. זהו אחד ממעכבי ה-Nucleoside Reverse Transcriptases (NRTIs) המומלצים בהנחיות עיקריות כמו אלו של ארגון הבריאות העולמי [1], המחלקה לבריאות ושירותי אנוש [2] והחברה האירופית לאיידס קלינית [3]. עם זאת, ידוע כי תפקוד לקוי של הכליות נגרם משימוש ב-TDF [4]. בפרט, חולים נגועים ב-HIV-1-יפניים עם משקל גוף נמוך צריכים להיות במעקב קפדני [5]. הפרעה בתפקוד הכלייתי עקב TDF דווחה הפיכה, בהתאם למשך הטיפול [6].

בנוסף, ניתן להבחין בנפרופתיה tubulointerstitial, כגון נמק צינורי, נפיחות מיטוכונדריה, ניוון צינורי ופיברוזיס בין-סטיציאלי [7]. המנגנון שבאמצעותו מתפתחת נפרופתיה tubulointerstitial הוא שטנופוביר (TFV), החומר הפעיל של TDF, נלקח מהדם לתאי צינוריות באמצעות טרנספורטר אניונים אורגניים מסוג 1 בצינורית הפרוקסימלית שלכִּליָה, ולאחר מכן חלבון מסוג 4 עמידות לריבוי תרופות מפריש TFV בשתן [8, 9]. במהלך תהליך זה, TFV מועשר תוך תאי, שם הוא גורם לנזק לתאים צינוריים [10].

אומרים כי Tenofovir alafenamide fumarate (TAF), אשר אושר והושק בשנת 2016 ביפן, משפיע פחות על תאי צינוריות מאשר TDF [11]. TAF יציב מאוד בפלזמה, עובר מטבוליזם ל-TFV לאחר טרנסלוקציה לתאי מטרה של HIV, ומפעיל אפקט אנטי-HIV [12]. זה מראה השפעות אנטי-ויראליות חזקות במינונים של פחות מעשירית מאלו של TDF [13]. לכן, צפוי כי TAF עשוי להפחית את הפציעה הצינורית ואת הירידה בצפיפות העצם הנראית עם TDF [11, 14]. ההנחיה היפנית לטיפול נגד HIV [15] המליצה על TAF במקום TDF כאחד מטיפולי הקו הראשון ל-NRTI מאז 2017.

אנו חוקרים מניעת תפקוד לקוי של הכליות על ידי החלפת TDF ל-TAF. ישנם דיווחים שמעבר מ-TDF ל-TAF משפיע על משקל הגוף ומטבוליזם השומנים [16]. ביפנית, עלייה במדד מסת הגוף (BMI) קשורה לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (eGFR) ומחלת כליות כרונית[יז, 18]. לכן, גם בניהול ארוך טווח של TAF, עלינו לשים לב היטב לכמה ערכי מעבדה. במחקר זה, הערכנו את התקדמות התפקוד הכלייתי בחולי HIV-1-חיוביים יפניים 144 שבועות לאחר המעבר מ-TDF לטווח ארוך ל-TAF. יתרה מזאת, חקרנו את מצב המשקל וחילוף החומרים של שומנים בחולי HIV-1-חיוביים יפניים לאחר מעבר מ-TDF ל-TAF.

שיטות

עיצוב מחקר ומטופלים

ביצענו מחקר תצפיתי של מרכז יחיד של חולים חיוביים ל-HIV-1-יפניים תוך שימוש ברשומות הרפואיות במרכז הרפואי הלאומי סנדאי של ארגון החולים סנדאי בסנדאי, עיר אזורית בצפון יפן. בבית החולים שלנו נכון לדצמבר 2019, 170 חולי HIV-1-נשאו טיפול אנטי-רטרו-ויראלי. במחקר זה, הנבדקים היו מבוגרים חיוביים ל-HIV-1-יפנים בגילאי 18 ומעלה מכל מין שעברו מ-TDF 300 מ"ג ליום ל-TAF 25 מ"ג או TAF 10 מ"ג (האחרון במקרה של משטר המכיל cobicistat או ritonavir) ליום בבית החולים שלנו לפני מרץ 2020. מאז משך הזמן של המחקר האקראי, הפתוח, ללא נחיתות (מחקר 934) המשווה בין efavirenz (EFV) עם emtricitabine (FTC) בתוספת TDF או שילוב של zidovudine/lamivudine , ששימשו כנתוני סקירת האישור עבור השילוב של FTC/TDF, היו 48 שבועות, כדי להעריך את תפקוד הכליות לאחר תקופה מסוימת של שימוש ב- TDF, הגדרנו 48 שבועות או יותר כטיפול ארוך טווח וכללו רק חולים שנטלו TDF במשך יותר מ-48 שבועות [19]. הנבדקים לשינוי תרופה במחקר זה היו מטופלים יפניים עם HIV-1-שהוחלפו מ-TDF ל-TAF על סמך ממצאי מעבדה שקריאטינין בסרום נשאר מעל 1.2 מ"ג/ד"ל, שהוא הגבול העליון של הערך הסטנדרטי במחקר שלנו בית חולים, או 2-מיקרוגלובולין בשתן (U 2MG) היה גבוה באופן חריג מעל 10,000 ug/L עקב מתן TDF, וחולים חיוביים ל-HIV-1-יפניים שלא סבלו מהפרעה ברורה בכליות אך הוסברו על ידי רופאים ורוקחים שהם ישונו מ-TDF ל-TAF כדי למנוע הידרדרות בתפקוד הכליות על ידי המשך שימוש ב-TDF. קבוצת התרופות השלישית של תרופות כגון מעכבי טראנסקריפטאז לא-נוקלאוזידים (NNR-TIs), מעכבי פרוטאז (PIs) ומעכבי העברת גדילים אינטגרליים (INSTIs), ניתנו עם TDF, לא שונו על מנת לנטר את ההשפעה של המעבר מ-TDF ל-TAF.

ביפן הושק TDF באפריל 2004. TAF הושק לראשונה ביפן ביוני 2016 כחלק מהטאבלטים המשולבים של Genvoya®. לאחר מכן, הוא הושק בדצמבר 2016 כחלק מהטבליה המשולבת Descovy® LT, המכילה 10 מ"ג של TAF במינון נמוך לשימוש בטיפול אנטי-רטרו-ויראלי המכיל בוסטר, וכחלק מהטבליה המשולבת Descovy® HT, המכילה 25 מ"ג. של TAF במינון גבוה לשימוש בטיפול אנטי-רטרו-ויראלי ללא בוסטר.

מחקר זה אושר על ידי המחלקה למחקר קליני והוועדה לאתיקה של מחקר אנושי של ארגון בית החולים הלאומי סנדאי, והוא רשום תחת מספר 31-93 ו-C31-86.

מידות

ערכי מעבדה נחקרו בתחילת נטילת TDF וכאשר המטופלים הועברו ל-TAF לאחר נטילת TDF במשך יותר מ-48 שבועות. בנוסף, לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF, בוצעו בדיקות מעבדה בשבועות 12, 24 ו-48. לאחר מכן, הבדיקות נעשו כל 48 שבועות עד 144 שבועות.

בדיקות המעבדה מודדות את העומס הנגיפי של חומצה ריבונוקלאית (HIV-1 RNA) של HIV{{0}} וספירות ספירת התמיינות 4 פלוס תאי T (CD4) כדי לקבוע את המצב של דיכוי זיהום HIV . בנוסף, eGFR, urine protein (UP) וחנקן אוריאה בדם (BUN) נבדקים כמדדים לתפקוד כלייתי, ו-U 2MG משמש כמדד להפרעה בצינורית הכלייתית. BMI משמש במחקר כמדד למשקל הגוף כדי לקחת בחשבון את קומתם הקטנה של היפנים. למרות שטריגליצרידים (TG), כולסטרול כולל, כולסטרול HDL וכולסטרול LDL נבדקים כפרמטרים שומנים בבית החולים שלנו כאינדיקטור למטבוליזם של שומנים, לרוב לא בוצעו בדיקות הקשורות לכולסטרול במהלך תקופת מתן TDF, כך שלא יכולנו מספיק לשרטט את התוצאות. לכן, TG מאומץ כפרמטר שומנים במחקר זה. בנוסף, חולים שנטלו תרופות היפרליפידמיות כגון פיברטים וסטטינים נחשבו כבעלי חילוף חומרים לא תקין של שומנים. BMI חושב מהגובה ומשקל הגוף שנרשם, וסיווגו התבסס על ארגון הבריאות העולמי באזור מערב האוקיינוס ​​השקט: BMI (kg/m2)=[משקל גוף]× [גובה]-2 [2{{ 19}}]. eGFR חושב באמצעות eGFRCG שחושב על ידי משוואת Cockcroft-Goult ו-eGFR המומלץ על ידי האגודה היפנית לנפרולוגיה. eGFRCG נוטה להעריך יתר על המידה בהערכת תפקוד הכליות ביפנית [21], כך שהאחרון eGFR (mL/min/1.73 m2)=194×[קריאטינין בסרום]–1.094× [גיל]–0.287×[0.739 אם נקבה] [22] אומצה. Te Sיווג GFR לסווג את השלב שלמחלת כליות כרונית(CKD) היה כדלקמן: eGFR גדול או שווה ל-90.00 mL/min/1.73 m2 בתחילת ה-TAF הוגדר כ-G1, G2 היה eGFR גדול או שווה ל-60.{{8 }} מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ופחות מ-90.00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, G3a היה eGFR גדול או שווה ל-45.00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר וקטן מ-60 .00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, G3b היה eGFR גדול או שווה ל-30.00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר וקטן מ-45.00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר , G4 היה eGFR גדול או שווה ל-15.00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר וקטן מ-30.00 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ו-G5 היו eGFR פחות מ-15.{{52} } מ"ל/דקה/1.73 מ'² [23].

נקודת הסיום העיקרית הייתה ערך eGFR לאחר 144 שבועות, תוך שימוש בזמן המעבר מ-TDF ל-TAF כבסיס, כדי להעריך את ההשפעה של שימוש ארוך טווח ב-TAF על תפקוד הכליות. כנקודת קצה משנית, ערכי eGFR ב-12, 24, 48 ו-96 שבועות לאחר המעבר ל-TAF הושוו עם קו הבסיס. שינויים בערכי U 2MG, BMI ו-TG לאחר המעבר ל-TAF נבדקו גם ערכי eGFR והשוו לבסיס. לבסוף, חזינו את הגורמים שישפיעו על השינוי ב-eGFR לאחר 144 שבועות של שימוש ממושך ב-TAF. ערכי eGFR, U 2MG, משקל גוף וערכי TG בתחילת ה-TAF, הקשורים לנקודות הסיום של מחקר זה, נדונו לראשונה כגורמים שישפיעו על השינוי ב-eGFR לאחר 144 שבועות. משתנים מסבירים נוספים כללו גיל בזמן התחלת TAF, מין, משך נטילת TDF וקבוצת התרופות השלישית של תרופות המשמשות בשילוב עם TAF. המשתנה האובייקטיבי להערכת ההשפעה על eGFR לאחר נטילת TAF חושב כהבדל בערכי eGFR מתחילת נטילת TAF עד 144 שבועות, שהוגדר כירידה של יותר מ-10 מ"ל/דקה/1.73 מ'² [5].

ניתוח סטטיסטי

עבור eGFR, BMI ו-TG, קו הבסיס נקבע בתחילת נטילת TAF, וניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות מבחן ה-t המזווג עבור הערכים הממוצעים בכל תקופת מחקר. עבור U 2MG, החציון של כל תקופת מחקר נותח סטטיסטית באמצעות מבחן דרגה חתומה של Wilcoxon עם תחילת ה-TAF כבסיס. עבור כל קבוצה של eGFR ו-U 2MG לאחר סיווג GFR, eGFR נותח על ידי מבחן t-זוגי ו-U 2MG על ידי מבחן בדרגת חתימה של Wilcoxon עבור כל תקופת מחקר תוך שימוש בהתחלת TAF כבסיס. עבור U 2MG לאחר סיווג GFR, הערכים החציוניים בזמן המעבר ל-TAF נותחו סטטיסטית על ידי מבחן סכום הדירוג של Wilcoxon עבור כל קבוצה. משך TDF החציוני בכל קבוצה לאחר סיווג GFR נותח סטטיסטית על ידי מבחן סכום דירוג של Wilcoxon. כדי לזהות את הגורמים המשפיעים על eGFR, בוצע ניתוח רגרסיה לוגיסטית מרובה. כל הניתוחים הסטטיסטיים בוצעו עם JMP®, גרסה 14.2 (מכון SAS, קארי, צפון קרוליינה, ארה"ב).

תוצאות

אוכלוסיית המחקר

מתוך 125 המטופלים החיוביים ל-HIV שקיבלו מרשם TAF בבית החולים שלנו במהלך תקופת המחקר, שנמשכה עד 31 במרץ 2020, 70 מטופלים עמדו בקריטריוני ההכללה והיוו את מטופלי המחקר. הסט הראשון של נבדקים שלא נכללו היו 5 חולים שנטלו TDF במשך פחות מ-48 שבועות לפני TAF, 13 חולים שהתחלפו מ-abacavir, אדם לא יפני, ו-18 חולים שנטלו TAF מבלי שנטלו TDF. כמו כן, המחקר התחיל עם 88 חולים, אך 11 חולים הועברו לבתי חולים אחרים במהלך המחקר, ו-5 חולים הפסיקו את ביקוריהם. בנוסף, 2 חולים לא קיבלו TAF במשך 144 השבועות המלאים.

המאפיינים של 70 החולים במחקר מוצגים בטבלה 1. הגיל החציוני בזמן ההמרה מ-TDF ל-TAF היה 44 (טווח בין-רבעוני=37-49) שנים, 92.9 אחוזים שהמטופלים הם גברים. לרבים מהם הייתה שליטה ויראלית טובה, עם ספירת CD4 חציונית של 480 (טווח בין-רבעוני=332-627) תאים/ μL. אחוז המטופלים הנוטלים כמה תרופות מסוג סוכן שלישי מוצג בטבלה 1. משך הטיפול החציוני ב-TDF היה 274 (טווח בין-רבעוני=128–454) שבועות. חציון הקריאטינין בסרום בזמן המעבר מ-TDF ל-TAF היה 0.84 (טווח בין-רבעוני=0.72-0.97) mg/dL, והחציון eGFR היה 80.89 mL/min/1.73 m2 (טווח בין-רבעוני{{ 27}}.12–92.02) מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. רמת U 2MG החציונית הייתה 267 (טווח בין-רבעוני=114–869) ug/L, אך למטופל אחד הייתה רמה גבוהה באופן חריג של עד 87,400 ug/L. ארבעה חולים (5.7 אחוזים) הוחלפו ל-TAF לאחר שהרופא קבע שיש להם נזק צינורי הקשור ל-TDF בהתבסס על רמות הקראטינין ו-U 2MG בסרום שלהם. כולם היו זכרים. שאר החולים הוחלפו מ-TDF ל-TAF באופן מניעתי כדי למנוע נזק כלייתי עתידי. משקל הגוף החציוני היה 70.1 (טווח בין-רבעוני=60.8-75.9) ק"ג, ה-TG החציוני היה 145 (טווח בין-רבעוני=91-230) מ"ג/ד"ל, וחולים שקיבלו טיפול תרופתי ליתר לחץ דם, סוכרת , והפרעות מטבוליות של שומנים בדם מוצגות בטבלה 1.

שינוי בתפקוד הכליות

ממוצע השגיאה הסטנדרטית של eGFR היה 104.42±24.60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר בזמן התחלת הטיפול האנטי-רטרו-ויראלי כפי שמוצג באיור 1A. בזמן המעבר מ-TDF ל-TAF לאחר יותר מ-48 שבועות של תרופות TDF, השגיאה הממוצעת של eGFR±תקן הייתה 81.42±21.10 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. איור 1A מראה ירידה משמעותית ב-eGFR מ-TDF0 ל-TAF0 (ממוצע diferencemin/1.73 m2, 95 אחוז רווח בר סמך =24.07 mL/=19.45–28.68, p<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">

המגמות של eGFR ב-3 הקבוצות המבוססות על סיווג GFR מוצגות באיור 1B. אגב, לא היו חולי G4 או G5 במחקר הנוכחי. על פי הניתוח של מבחן סכום הדירוג של Wilcoxon, לא היה הבדל בין משך TDF הממוצע ± שגיאת תקן של קבוצת G1 (300±34 שבועות), קבוצת G2 (287±32 שבועות) ו קבוצות G3a ו-G3b (311±60 שבועות), G1 לעומת G2 הוא הבדל ממוצע=7.74 שבועות, רווח בר-סמך של 95 אחוז=-31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 לעומת G3a ו-G3b הוא הבדל ממוצע=1.53 שבועות, רווח בר-סמך של 95 אחוז=-185.00 –183.00, p=0.65 ו-G2 לעומת G3a ו-G3b הוא הבדל ממוצע=-4.79 שבועות, רווח בר-סמך של 95 אחוז=-183.{{ 51}}–81.00, p=0.36.

ה-eGFR בקבוצת G1 ירד ברציפות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF. במיוחד, 24 שבועות לאחר המעבר ל-TAF, ה-eGFR ירד באופן משמעותי (ממוצע diferencemin/1.73 m2, 95% רווח בר סמך==--7.07 mL/12.18 ל-1.97, p{ {13}}.0{{1{{130}}0}}48). לאחר מכן, בקבוצת G2, eGFR עלה באופן משמעותי ב-12 שבועות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF (הפרש ממוצע=2.75 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח סמך של 95 אחוזים=0.39–5.12, p=0.012). לאחר מכן, eGFR נשאר יציב, ללא הבדל משמעותי, עד 96 שבועות (הפרש ממוצע {{30}}.33 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח סמך של 95 אחוז=-2.11– 2.78, p=0.39), אך לאחר 144 שבועות, eGFR ירד באופן משמעותי (הפרש ממוצע=-3.52 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח בר-סמך של 95 אחוז=-6.2{ {163}} עד -0.85, p=0.0056). לבסוף, בקבוצות G3a ו-G3b, eGFR היה גבוה משמעותית ב-12 שבועות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF בהשוואה ל-TAF0 (הבדל ממוצע=5.23 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח סמך של 95 אחוזים{{68 }}.31–10.15, p=0.020), והיה גם גבוה משמעותית ב-24 (הפרש ממוצע=6.20 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח סמך של 95 אחוזים=1 .29–11.1, p=0.0098) ו-48 שבועות (הפרש ממוצע=6.06 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח סמך של 95 אחוזים=1.87–10.26, p{ {98}}.0048) בהשוואה ל-TAF0. עם זאת, לא התרחש הבדל משמעותי ב-96 (הפרש ממוצע=2.92 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח בר-סמך של 95%=-2.64-8.48, p=0.13) ו-144 שבועות (הפרש ממוצע=2.16 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, רווח סמך של 95 אחוזים=-2.21–6.52, p=0.15). בקבוצת G1, מספר הדגימות עבור TAF0 הוא 19, בעוד TDF0 הוא 12, TAF12 הוא 14, TAF24 הוא 18, TAF48 הוא 19, TAF96 הוא 19, ו-TAF144 הוא 19. בקבוצת G2, מספר הדגימות עבור TAF0 הוא 41, בעוד TDF0 הוא 35, TAF12 הוא 33, TAF24 הוא 37, TAF48 הוא 41, TAF96 הוא 41, ו-TAF144 הוא 40. בקבוצות G3a ו-G3b, מספר הדגימות עבור TAF0 הוא 10, בעוד TDF0 הוא 9. , TAF12 הוא 9, TAF24 הוא 9, TAF48 הוא 10, TAF96 הוא 10, ו-TAF144 הוא 10.

כפי שמוצג באיור 2A, U 2MG ירד משמעותית ב-TAF12 (הפרש ממוצע=-2600.8 ug/L, רווח בר-סמך של 95 אחוז=-679 0.4–1588.8, p=0.0092) בהשוואה ל-TAF0 והמשיך לרדת משמעותית עד TAF144 (הפרש ממוצע{{16 }}−2452.7 ug/L, רווח סמך של 95 אחוז{{20}}-5641.6–736.2, p=0.{{80}}011 ). המגמות של U MG ב-3 הקבוצות המבוססות על סיווג GFR מוצגות באיור 2B. כמו באיור 1B, הקבוצות היו G1, G2, G3a ו-G3b. Te U MG של קבוצות G3a ו-G3b בזמן המעבר מ-TDF ל-TAF היה גבוה משמעותית מזה של קבוצות G1 ו-G2. G1 לעומת G2 הוא הבדל ממוצע{{40}}.53 ug/L, רווח סמך של 95 אחוזים=-89.0–279.0, p=0.57, G1 לעומת G3a ו-G3b הוא הבדל ממוצע=7.91 ug/L, רווח סמך של 95 אחוזים=99.0–9792.0, p=0.010 ו-G2 לעומת G3a ו-G3b הוא הבדל ממוצע{{ 65}}.46 ug/L, רווח סמך של 95 אחוזים=61.0–9108.0, p=0.021. לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF, U MG בקבוצות G3a ו-G3b ירד משמעותית ב-TAF12 (הפרש ממוצע =-16,514.0 ug/L, רווח בר-סמך של 95 אחוז=-52,967.0-19,938.3, p{{ 89}}.016), והירידה המשמעותית נמשכה לאחר מכן עד TAF144 (הפרש ממוצע=-15,441.0 ug/L, רווח בר-סמך של 95%=-45,004.0-14,121.2, p=0. 0078). בקבוצות, G1 ו-G2, U MG, שהיה נמוך במקור בזמן המעבר מ-TDF ל-TAF, ירד משמעותית עוד יותר ב-TAF48 (הפרש ממוצע G1=-121.5 ug/L, רווח סמך של 95 אחוזים{{ 114}}–261.8–18.7, p=0.021 ו-G2 ממוצע הבדל=–860.8 ug/L, רווח בר סמך של 95 אחוז=–1980.2–258.6 , p=0.0038).

שינויים ב-BMI וב-TG

השינויים ב-BMI מוצגים באיור 3A. ה-BMI הממוצע עלה באופן משמעותי מ-22.2±0.4 kg/m2 ל-23.8±0.4 kg/m2 מ-TDF0 ל-TAF0 (הבדל ממוצע0 {13}}-1.48 ק"ג/מ"ר, רווח סמך של 95 אחוז=-2.16 עד -0.78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">

גורמים הקשורים לשינויים ב-eGFR מ-TAF0 ל-TAF144

טבלה 2 מציגה את התוצאות החזויות של גורמים המשפיעים על השינוי ב-eGFR עד 144 שבועות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF. ב-144 שבועות לאחר המעבר מנטילת TDF ל-TAF, הגורמים שהראו ירידה משמעותית של 10 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר או יותר בהבדל ב-eGFR מ-TAF0 ל-TAF144 היו eGFR (יחס סיכויים{{9) }}.15, רווח סמך של 95 אחוז=1.06–1.25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">

דִיוּן

בחולים חיוביים ל-HIV{{0}}יפנים, זמן רב לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF, U 2MG השתפר משמעותית, אך eGFR הראה ירידה משמעותית לאחר 144 שבועות. BMI עלה במידה מתונה בטווח התקין. TG הגיע לערך הגבוה ביותר שלו לאחר 48 שבועות אך לא הראה הבדל משמעותי מערך TDF0 או TAF0 לאחר 144 שבועות.

למרות שהמטופלים במחקר זה עברו ל-TAF מתחילת TDF, ניתוח מאוחד של 26 ניסויים על ידי Gupta וחב'. השוו הערכות תפקוד כליות בין משטרים מבוססי TAF ו-TDF בחולים נגועים ב-HIV מדוכא ויראלי בתחילת טיפול אנטי-רטרו-ויראלי לא מטופל ובשינוי משטר. התוצאות הצביעו על ירידה פחותה בפינוי קריאטינין חציוני בקבוצת TAF בהשוואה לקבוצת TDF (הבדל בריבועים הקטנים ממוצע של 6.0 מ"ל/דקה, p פחות או שווה ל-0. 001 לשבוע 96) [24]

על מנת לאשר את המגמה של eGFR בפירוט, חולקו החולים במחקר זה לשלוש קבוצות לפי ערכי ה-eGFR שלהם בזמן המעבר ל-TAF לפי סיווג ה-eGFR שפורסם. בקבוצת G1, עם eGFR גבוה, eGFR המשיך לרדת לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF וירד באופן משמעותי ב-24 שבועות. בקבוצת G2, עם eGFR בינוני, חלה התאוששות זמנית של eGFR. בקבוצות G3a ו-G3b, עם eGFR נמוך, eGFR החל לעלות באופן משמעותי 12 שבועות לאחר המעבר ל-TAF, ולא הייתה ירידה משמעותית מהבסיס ב-144 שבועות. במחקר עוקבה פרוספקטיבי על ידי Serial וחב', ב-18 חודשים לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF, eGFR היה קשור לירידה ב-eGFR של -1.7 מ"ל/דקה (רווח בר-סמך של 95%=-2.7 עד -{ {14}}.8) בחולים עם eGFR בסיס של 90 מ"ל/דקה או יותר וזה היה קשור לעלייה של 1.5 מ"ל/דקה (רווח סמך של 95 אחוזים=0.5-2.5) בחולים עם eGFR בסיס של 60 עד 89 מ"ל/דקה ו-4.1 מ"ל/דקה (רווח בר סמך 95%=1.6-6.6) בחולים עם eGFR של פחות מ-60 מ"ל/דקה [25]. יתר על כן, Yoshino et al. דיווחו על החלמה של 3 קבוצות של מטופלים יפניים עם HIV עם ירידה ב-eGFR עקב נטילת TDF והפסיקו את הטיפול ב-TDF. ביניהם, הערך החציוני של eGFR בזמן המעבר היה גבוה יותר בקבוצה שהראתה החמרה ב-eGFR גם לאחר הפסקת הטיפול ב-TDF מאשר בקבוצת ההחלמה ובקבוצת ההחלמה הקלה [6]. ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם דוח ההתקדמות הנוכחי שלנו.

ידוע כי TDF גורם לנזק צינורי, ו-U 2MG מומלץ כסמן בדיקה לנזק צינורי [26]. במחקר שלנו, כפי שמוצג באיור 2A, חלה ירידה משמעותית 12 שבועות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF, והירידה נמשכה לאחר מכן, מה שמצביע על שיפור הנזק הצינורי. בנוסף, חקרנו את מהלך U 2MG לפי מחלקת GFR, כפי שמוצג באיור 2B. מצאנו ש-U 2MG היה גבוה יותר רק בקבוצות G3a ו-G3b, שבהן הוא היה גבוה משמעותית מזה בקבוצות G1 ו-G2. למרות שהירידה ב-eGFR על ידי TDF קשורה לנזק צינורי, אנו מציעים ששינוי ל-TAF ישפר את הנזק הצינורי אך לא יוביל להחלמה מהירה של eGFR, אך ניתן להגיע להחלמה מסוימת.

60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר). עם זאת, בקבוצה עם eGFR של 60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ומעלה, ה-eGFR הופחת משמעותית על ידי המשך נטילת TAF במשך תקופה ארוכה, אם כי היקף הירידה לא היה ברור מהנתונים במסמך זה. לימוד. אנו חושבים שיהיה חשוב לאשר את המצב בשבועות 192 ו-240 שבועות בעתיד.

בשנים האחרונות, היו דיווחים רבים על עלייה במשקל ומטבוליזם לא תקין של שומנים הקשורים לנטילת TAF [27-29]. בדו"ח של Kuo et al. באנשים נשאי HIV בטייוואן, מוצא אתני אסיאתי אחר, עלייה משמעותית במשקל ועלייה ב-TG נצפו ב-48 שבועות לאחר המעבר מטיפול אנטי-רטרו-ויראלי שאינו מבוסס על מעכבי אינטגראז ל-elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide בניסוח משותף [30 ]. לכן, במחקר זה, תיקנו את התרופות מדרג הסוכן השלישי ואישרנו את השינויים ב-BMI וב-TG לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF. ה-BMI הראה עלייה משמעותית 12 שבועות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF, אך היה בטווח התקין עבור יפנים. ה-TG היה הגבוה ביותר ב-TAF48 אך ירד לאחר מכן ולא היה שונה משמעותית מהבסיס ב-TAF96 או TAF144. אנו מאמינים שהסיבה לממצאים אלו היא שמידע על עלייה במשקל וחריגות במטבוליזם השומנים הנגרם על ידי מספר תרופות נוגדות HIV ניתן לחולים, והדרכה לגבי תזונה יושמה במהלך ביקורי חולים. לכן, אנו רואים שניתן למנוע עלייה במשקל וחריגות בחילוף החומרים של השומנים באמצעות דיאטה מתאימה, גם אם המטופל נוטל TAF, אך קשה לעקוב ולשלוט על כך במסגרות בעולם האמיתי.

כדי לחזות את הגורמים הקשורים לשינוי ב-eGFR לאחר נטילת TAF, ביצענו ניתוח רגרסיה לוגיסטי באמצעות המשתנים המוצגים בטבלה 2, עם ירידה בהפרש eGFR של 10 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר או יותר מ-TAF0 ל-TAF144 כמשתנה האובייקטיבי. טרנר וחב'. דיווח כי הגורם הקשור לשינוי ב-eGFR מלפני ועד לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF היה eGFR קדם-מעבר [31]. עם זאת, במעקב ארוך הטווח שלנו לאחר המעבר מ- TDF ל-TAF, eGFR (עמ'<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">

מחקר זה נערך במוסד בודד עם גודל מדגם קטן של נבדקים יפניים בלבד, שהן המגבלות העיקריות של המחקר. עם זאת, עיצוב מחקר זה הוא תוצאה של תקנות מחמירות וביטול פריטי סקר חסרים. אנחנו הראשונים להציג את ערכי ה-eGFR האמיתיים של חולים חיוביים ל-HIV-1-יפניים הנוטלים TDF למשך יותר מ-48 שבועות ולאחר מכן ממשיכים ליטול TAF למשך 144 שבועות. כמו כן, פירטנו את מהלך מגמות ה-eGFR עד 144 שבועות לאחר המעבר מ-TDF ל-TAF וחיזינו את הגורמים המשפיעים על ההבדל מהבסיס לאחר 144 שבועות של נטילת TAF. מחקר זה מספק גם פרטים חדשים על תפקודי כליות אחרים, כגון מצב הנזק הצינורי כפי שמצוין על ידי U 2MG, לאחר המעבר מקו הבסיס ל-144 שבועות של נטילת TAF. יתר על כן, מכיוון שיש מעט דיווחים על BMI ו-TG לאחר שימוש ארוך טווח ב-TAF אצל אנשים יפנים, גורמים אלו נחקרו גם הם.

עובר מTDFל-TAF מראה שיפור בחולים חיוביים ל-HIV-1- עם תפקוד כליות לקוי, אך ניטור רציף של תפקוד הכליות מכל ההיבטים הכרחי לשימוש ארוך טווח ב-TAF.

מסקנות

במחקר זה, אושר כי המעבר ל-TAF היה יעיל עבור חולי HIV-1-יפניים אשר נטלו TDF במשך תקופה ארוכה והיו בעלי eGFR מופחת. כמו כן, נמצא שסטטוס המעבר תלוי ב-eGFR בזמן המעבר. מאחר שחולים חיוביים ל-HIV ביפן צפויים להמשיך ליטול TAF במשך זמן רב, יש לעקוב בקפידה אחר תפקוד הכליות ומשקל הגוף.

תודות

ברצוננו להביע את תודתנו לד"ר איסאו סאטו ז"ל ולצוותו, שהקימו את המחלקה לרפואה פנימית מס' 5 במרכז הרפואי סנדאי; צוות מחלקת הרוקחות במרכז הרפואי סנדאי; וצוות המעבדה שלנו בבית הספר לתארים מתקדמים למדעי התרופות, אוניברסיטת טוהוקו, במיוחד ד"ר אמיקו סאטו ואקיו סקימוטו, על תמיכתם בביצוע מחקר זה.

הפניות

1. ארגון הבריאות העולמי. הנחיות ביניים בנושא HIV/איידס. 2018. תוקן באוקטובר 2021.

2. משרד הבריאות האמריקאי ושירותי אנוש. הנחיות לשימוש בתרופות אנטי-רטרו-ויראליות במבוגרים ובמתבגרים עם HIV. 2021. תוקן באוקטובר 2021.

3. החברה האירופית לאיידס קלינית. הנחיות גרסה 11.0. 2021.

4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, et al. שינויים בתפקוד הכליות ובשיעור הפרעות בתפקוד הצינוריות לאחר גמילה או המשך של טנופוביר בחולים נגועים ב-HIV. JADIS. 2016;72:416–22.

5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. חשיפה ארוכת טווח לטנופוביר מפחיתה באופן מתמשך את תפקוד הכליות בחולים נגועים ב-HIV-1- עם משקל גוף נמוך: תוצאות מ-10 שנות מעקב. איידס. 2014;28:1903–10.

6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H, et al. הערכת התאוששות של תפקוד הכליות לאחר הפסקת הטיפול ב-tenofovir disoproxil fumarate. J Infect Chemother. 2011;18:169–74.

7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. נפרוטוקסיות של Tenofovir: נמק צינורי חריף עם הפרעות קליניות, פתולוגיות ומיטוכונדריות ייחודיות. כליות אינט. 2010;78:1171–7.

8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL, et al. מנגנון של זרימה צינורית כלייתית פעילה של טנופוביר. חומרים אנטי מיקרובים כימותר. 2006;50:3297–304.

9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. רעילות צינורית פרוקסימלית כליתית של Tenofovir מווסתת על ידי טרנספורטרים של OAT1 ו-MRP4. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. הול AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. רעילות כליות הקשורה ל-Tenofovir בחולים נגועים ב-HIV: סקירה של העדויות. Am J Kidney Dis. 2011;57:773–80.