ההתקדמות האחרונה באפיגנטיקה של מחלות כליה הקשורות לגיל

תַקצִיר:הזדקנות הכליות משכה תשומת לב גוברת בחברה המזדקנת של ימינו, שכן קשישים בגיל מתקדם רגישים יותר למגווןהפרעות בכליותכגון פגיעה חריפה בכליות(AKI) ומחלת כליות כרונית(CKD). אין מנגנון אוניברסלי ברור לזיהוימחלות כליות הקשורות לגיל, ולכן, הם מהווים סיכון רפואי ואתגר בריאות הציבור. אפיגנטיקה מתייחסת לחקר שינויים תורשתיים בוויסות ביטוי הגנים שאינם דורשים שינויים ברצף ה-DNA הגנומי הבסיסי. מגוון של חומרים אפיגנטיים כגון מעכבי היסטון דאצטילאז (HDAC) ומעכבי DNA מתילטרנספראז (DNMT) הוצעו כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים ומטרות טיפוליות בתחומים רבים, כוללמחלות לב וכלי דם, מחלות מערכת החיסון, מחלות של מערכת העצבים, וניאופלזמות. עדויות מצטברות בשנים האחרונות מצביעות על כך ששינויים אפיגנטיים היו מעורביםהזדקנות הכליות. עם זאת, לא בוצעה סקירה שיטתית קודמת כדי להכליל באופן שיטתי את הקשר ביןאפיגנטיקה ומחלות כליה הקשורות לגיל. בסקירה זו, אנו שואפים לסכם את ההתקדמות האחרונה במנגנונים אפיגנטיים של מחלות כליה הקשורות לגיל, וכן לדון ביישום של חומרים אפיגנטיים כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים ומטרות טיפוליות בתחום שלמחלות כליות הקשורות לגיל. לסיכום, הסוגים העיקריים של תהליכים אפיגנטיים לרבות מתילציה של DNA, שינויים היסטונים ומודולציה לא-מקודדת RNA (ncRNA) כולם היו מעורבים בהתקדמות של מחלות כליה הקשורות לגיל, ומיקוד טיפולי של תהליכים אלה יניב אסטרטגיות טיפוליות חדשות. למניעה ו/או טיפול במחלות כליה הקשורות לגיל.

מילות מפתח: אפיגנטיקה; שינוי היסטון; מתילציה של DNA; ויסות RNA שאינו מקודד;aמחלות כליה הקשורות ל-ge

לחץ כאן כדי לקבל את CISTANCHE לטיפולמחלות כליה הקשורות לגיל

1. הקדמה

עם ההתפתחות המהירה של הכלכלה החברתית והשיפור בשירותי הבריאות, תוחלת החיים של האוכלוסייה הכללית המשיכה לעלות, וכתוצאה מכך שיעור גידול משמעותי של האוכלוסייה המבוגרת [1]. על פי נתונים סטטיסטיים של ארגון הבריאות העולמי (WHO), ההערכה היא שיהיו כשני מיליארד בני אדם מעל גיל 60 ברחבי העולם עד שנת 2050 [2-4]. בין כל הבעיות הנגרמות על ידי הזדקנות, הזדקנות הכליות הופכת לבלתי מבוטלת. למרות שתהליך ההזדקנות אינו גורם ישירות למחלת כליות, הכליות המזדקנות רגישות יותר לגורמים שליליים שונים כגון לחץ דם גבוה, סוכרת, השמנת יתר או הפרעות כליות ראשוניות, אשר עשויות לתרום להתפתחות פתולוגיות כליות. הזדקנות קשורה לירידה בלתי נמנעת תלוית זמן בתפקוד הכליות [5,6]. המאפיינים הפתולוגיים העיקריים של הכליה הקשישה כוללים טרשת עורקים, גלומרולוסקלרוזיס, ניוון צינורי ופיברוזיס בין-סטיציאלי [7]. באופן ספציפי, מחקרים רבים הצביעו על כך שהזדקנות מוכרת כתורם עיקרי לשכיחות המוגברת של פגיעה בכליות חריפה (AKI) ומחלת כליות כרונית (CKD) באוכלוסייה הכוללת [7-9]. יתר על כן, שכיחות מקרי המוות כתוצאה מתפקוד כליות עולה בעולם במקביל להזדקנות האוכלוסייה. עם זאת, המנגנונים הבסיסיים של הזדקנות הכליות עדיין לא הובהרו בבירור, והם נותרו במוקד המחקר הנוכחי. לפיכך, התמודדות נבונה עם אתגרי הזדקנות האוכלוסיה מחייבת זיהוי הגורמים השורשיים לתופעה זו וכן פתרון יעיל של הבעיות, שיביאו ליתרונות חברתיים עצומים.

עד כה, נמצאו מספר מנגנונים קשורים קשר הדוק לירידה בתפקוד איברים הקשור לגיל, כולל אי ​​יציבות גנום, שחיקה של טלומרים, שינויים אפיגנטיים, אובדן פרוטאוסטזיס, חישת תזונה לא מווסתת, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, הזדקנות תאית ותשישות תאי גזע וכן שינוי בתקשורת בין תאית [6,10], ביניהם שינויים אפיגנטיים הם סימני ההיכר החדשים שזוהו להזדקנות בעשור האחרון [6,11]. אפיגנטיקה מתייחסת בעיקר לחקר תהליכים מולקולריים המווסתים את ביטוי הגנים כמו גם את הפנוטיפ מבלי לשנות את רצף ה-DNA הראשוני, הכולל בעיקר מתילציה של DNA, שינויים של היסטון לאחר תרגום, שיפוץ כרומטין וויסות על ידי RNAs שאינם מקודדים (ncRNAs). בשנים האחרונות, התפקיד הקריטי של שינויים אפיגנטיים זוכה לתשומת לב גוברת בשל מעורבותו בתהליכי מחלה שונים וכן בתפקודים פיזיולוגיים תקינים. יתר על כן, מקובל כיום שמתילציה של DNA ושינוי היסטון מוטבעים במהלך ההתפתחות העוברית וחייבים להישמר במבוגרים למען בריאות ויציבות פנוטיפית [12]. בינתיים, העדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך שהזדקנות תאית ואורגניזמית קשורה קשר הדוק לשינויים עמוקים בסדרה של שינויים אפיגנטיים, המובילים לדפוסי ביטוי גנים משתנים [13,14]. בפרט, עדויות מצטברות הוכיחו ששינויים אפיגנטיים כגון מתילציה של DNA [15-18], שינויים היסטונים [19,20], וויסות של ncRNAs [21-23] מעורבים בתחילת ופיתוח של תהליכי הזדקנות כליות [24] ]. לאחרונה, שינויים אפיגנטיים חריגים, בעיקר כולל מתילציה של DNA [11,17], שינויים היסטונים [20,25,26], וויסות של ncRNAs [27,28] גם מעורבים יותר ויותר בהפרעות כליות הקשורות לגיל. עם זאת, לא בוצעה סקירה שיטתית קודמת כדי להכליל באופן שיטתי את הקשר בין אפיגנטיקה ומחלות כליה הקשורות לגיל.

אפיגנטיקה היא תחום מחקר שצומח במהירות וקיים עניין עמוק בניצול תופעות האפיגנטיות כסמנים ביולוגיים אבחנתיים או כמטרות טיפוליות של מחלות הקשורות להזדקנות [29]. בסקירה זו, אנו מסכמים את ההבנה הנוכחית של התפקידים הפתופיזיולוגיים של אפיגנטיקה, במיוחד תוך התמקדות במתילציה של DNA, שינויים היסטונים ואפנון ncRNAs, במחלות כליה הקשורות לגיל. במקביל, אנו מתמקדים בשימוש המבטיח בשינויים האפיגנטיים הללו ככלים פוטנציאליים לאבחון מוקדם, טיפול ומניעה של מחלות כליה הקשורות לגיל. ביחד, אנו מציעים כי לאפיגנטיקה תפקיד מפתח בתהליך ההזדקנות ויכול לשמש כיעדים טיפוליים פוטנציאליים לטיפול במחלת כליות הקשורה לגיל, מה שמחייב חקירה נוספת כדי לקדם ידע רלוונטי.

2. הפנוטיפ והמנגנון של הזדקנות הכליות

2.1. מנגנונים מולקולריים של הזדקנות

הזדקנות קשורה לירידה בלתי נמנעת תלוית זמן בתפקוד התא, הרקמה והאיברים [30], אשר משכה את תשומת הלב והסקרנות הרחבה של חוקרים לאורך כל ההיסטוריה של המין האנושי [6]. למרות שתיאוריית ההזדקנות של הרדיקלים החופשיים הוצעה כבר ב-1956 על ידי דנהם הרמן [31], רק ב-1983, כשהזנים הראשונים ארוכי החיים בודדו מ-Caenorhabditis elegans, החל עידן חדש בחקר ההזדקנות [32] ]. נכון לעכשיו, המנגנונים המוצעים התורמים לתהליך ההזדקנות כוללים חוסר יציבות גנומית, שחיקה של טלומרים, שינויים אפיגנטיים, אובדן פרוטאוסטזיס, חוסר וויסות של חישת רכיבי תזונה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, הזדקנות תאית ותשישות תאי גזע כמו גם שינוי בתקשורת בין תאית. בנוסף, תהליך ההזדקנות מושפע עמוקות גם מגורמים חיצוניים [33] כגון הרגלי חיים רעים וגורמים סביבתיים שליליים, הקשורים גם להזדקנות הגוף [34,35]. לעומת זאת, הרגלי חיים בריאים כמו הרגלי אכילה טובים ופעילות גופנית מתונה יכולים למעשה לעכב את ההזדקנות ולשפר את איכות החיים של אוכלוסיות מזדקנות [34,35]. למרות התיאוריות הרבות שהוצעו במהלך ארבעת העשורים האחרונים כדי להסביר את תופעת תהליך ההזדקנות, המנגנונים המדויקים המניעים את התהליך הבסיסי של ההזדקנות עדיין לא מובנים במלואם [36,37]

למרות שתהליך ההזדקנות האנושי קשור לירידה הדרגתית בתפקוד של מגוון מערכות איברים, קיימת שונות משמעותית בקרב אנשים עם אותה קבוצת גיל בשל שילוב של גורמים גנטיים ואפיגנטיים וכן גורמים סביבתיים [24]. ככזה, אין תקן זהב לקביעה מהי הזדקנות בריאה, וגם סמן ביולוגי יחיד אינו יכול לספק מדד תקף ומהימן של הזדקנות ביולוגית [38]. במהלך העשורים האחרונים, הוצעו ונבדקו סדרה של סמנים ביולוגיים מועמדים בעלי פוטנציאל גבוה להזדקנות, אך אף אחד מהם לא התברר כיישים אוניברסלי [39-41]. ברור שדרוש מחקר מעמיק יותר כדי להשיג הבנה מערכתית של המנגנונים הבסיסיים של תהליך ההזדקנות כדי לספק חיזוי מדויק של ההזדקנות ולזהות אנשים בסיכון גבוה לפתח מחלות או מוגבלויות הקשורות לגיל.

2.2. מאפיינים פתולוגיים של הזדקנות הכליה

הזדקנות קשורה לירידה בלתי נמנעת תלוית זמן בתפקוד הכלייתי ולרגישות מוגברת למחלות כליה חריפות או כרוניות שונות [5,6], מה שמטיל עומס עצום על מערכות הבריאות בעולם. על מנת לגלות שיטות יעילות לעיכוב הזדקנות הכליה, נהיה הכרחי מאוד לזהות את הגורמים המניעים שינויים הקשורים לגיל בכליה [3,42]. בריאות הכליה תלויה בגורמים שונים לרבות רקע גנטי, מגדר, גזע, עקה חמצונית ודלקת כרונית וכן גורמים אפיגנטיים (למשל, מתילציה של DNA, שינויים היסטונים), שלכולם יש תפקיד מפתח בתהליך הזדקנות הכליות. 43]. למרות שנתונים שנוצרו מניסויים בתאים ובבעלי חיים מצביעים על מספר מסלולים בעלי חשיבות פוטנציאלית להזדקנות הכלייתית (איור 1), נתונים התומכים במעורבותם בבני אדם נדירים כיום, עם מחקר נוסף מוצדק.

איור 1. תרשים סכמטי של המנגנונים והפנוטיפ העיקריים של הזדקנות הכליה. עם העלייה בגיל, חלים שינויים משמעותיים הן בתפקוד והן במבנה של הכליה. מסלולים מרובים הקשורים לגיל תורמים לשינוי בתוצאות הכליות בקשישים.

עם העלייה בגיל, ישנם שינויים בלתי הפיכים בכליה הן ברמה המיקרוסקופית והן ברמות המקרוסקופיות והן ברמת הקלינית והתפקוד. דווח כי משקל הכליות יורד מהעשור השלישי לשמיני לחיים, כאשר הירידה התלולה ביותר מתרחשת לאחר גיל 50 [44,45], אך ניתוח הדמיה מצביע על כך שנפח הפרנכימי של הכליות נותר ללא שינוי [46]. זה עשוי להיות מיוחס, בגדול, להיפרטרופיה מפצה של נפרונים לא מושפעים בתגובה לאובדן של נפרונים שנגרמו על ידי גלומרולוסקלרוזיס וניוון צינורי [47]. מספר שינויים מבניים מתרחשים בכליה עם ההזדקנות, כפי שהודגם באיור 1, בעיקר כולל מספר נפרון מופחת, ירידה בגודל הנפרון הכולל, עובי קרום הבסיס הגלומרולרי (GBM), גלומרולוסקלרוזיס, פיברוזיס בין-סטיציאלי, טרשת עורקים וניוון צינורי, אשר בסופו של דבר מוביל לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR) [3,48]. יתר על כן, כליות מזדקנות מפגינות פגיעות מוגברת למצבים שליליים כגון מתח חמצוני, מתווכים דלקתיים וגורמים פיברוטיים [49,50].

באופן קולקטיבי, שינויים מבניים ותפקודיים הקשורים לגיל בכליה עלולים בהכרח להוביל את הכליות להפרעות כליות חריפות או כרוניות שונות.

2.3. הפרעות בתפקוד הכליות הקשורות לגיל

כדי להבין טוב יותר את תהליך ההזדקנות, להתערב בו בצורה יעילה, חשוב במיוחד להבחין בין תהליך ההזדקנות הטבעי לבין חוסר תפקוד הקשור לגיל [51]. נקודה זו רלוונטית מאוד למגוון מחלות הקשורות לגיל אך רלוונטית במיוחד בהקשר של מחלת כליות. למרות שההזדקנות עצמה אינה גורמת למחלת כליות, שינויים מבניים ותפקודיים הקשורים לגיל עלולים לגרום לאנשים מזדקנים למחלות כליה שונות [7]. לדוגמה, בתנאים שליליים כגון פגיעת איסכמיה-רפרפוזיה (IRI) ורעילות נפרוטוקסיות, לקשישים יש רגישות מוגברת ל-AKI [42,52]. מספר מחקרים הוכיחו כי השכיחות של CKD בקשישים גבוהה פי 3-13 מזו שבאנשים צעירים יותר [53,54]. חוץ מזה, יש עדויות לכך שהזדקנות תאית מעורבת בפתוגנזה של מחלת כליות סוכרתית (DKD), וכי היפרגליקמיה תורמת גם להזדקנות תאית ב-DKD [55,56]. למרות שהזדקנות תאית כלייתית היא הגורם הבסיסי לנשירה או אובדן של תאי פרנכימליים גלומרולריים או צינוריים הקשורים לגיל, הזדקנות תאית לא תמיד משחקת תפקיד שלילי בכל מחלות הכליה. לדוגמה, מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית (ADPKD) נובעת מהתפשטות בלתי מבוקרת של תאי אפיתל צינורי כליה, ומעכב CDK, רוסקוביטין, יכול להפחית את התקדמות ADPKD בעיקר על ידי קידום הזדקנות תאית [57,58]. נכון לעכשיו, למרות שהשינויים האופייניים של מזדקנות הכליות תוארו היטב, ההבחנה בין הזדקנות נורמלית למחלות כליה הקשורות לגיל ראויה להבהרה נוספת. הבנת האטיולוגיות של הזדקנות הכליות ומחלות כליות הקשורות לגיל עשויה לאפשר פיתוח רציונלי של התערבויות פרו-פילקטיות כמו גם אסטרטגיות טיפול ממוקדות חדשות לתפקוד כליות. תוצאות המחקרים הנוכחיים מצביעות על כך ששינויים אפיגנטיים הנגרמים על ידי אטיולוגיות שונות (למשל, אורמיה, הזדקנות תאית, פסיכולוגית, אורח חיים ופתוגנים שונים) עשויים לזרז התפתחות של מחלות כליה הקשורות לגיל (איור 2) [24]. בינתיים, יותר ויותר מכירים בכך ששינויים אפיגנטיים בהתפתחות הכליה העוברית והבוגרת קשורים זה בזה וחוסר ויסות משפיע על מחלות כליה הקשורות לגיל [12]. לפיכך, הבנה נוספת של ויסות שינוי אפיגנטי בהתפתחות כליות עובריות ובוגרות תשפר את ההבנה שלנו לגבי מנגנונים מולקולריים של מחלות כליה הקשורות לגיל ותפתח טיפולים חדשים נגד מחלות אלו.

ביחד, מהמחקרים הנוכחיים, אנו יכולים להסיק שלמרות התקדמות רבה בהבנת תהליך ההזדקנות הכלייתית והירידה הנלווית בתפקוד הכלייתי, הפתוגנזה של מחלות כליה הקשורות לגיל עדיין נותרה ללא מענה ומחייבת חקירה נוספת.

איור 2. הנוף האפיגנטי מתווך את יחסי הגומלין בין אטיולוגיות והפרעות בתפקוד הכליות הקשורות לגיל. גם אטיולוגיות אקסוגניות וגם אנדוגניות יכולות להוביל לשינויים בנוף האפיגנטי המשפיעים על הזדקנות הכליות והפיזיולוגיה

3. אפיגנטיקה ומחלות כליה הקשורות לגיל

נכון לעכשיו, המנגנונים האחראים לירידה הקשורה לגיל בתפקוד האיברים לא הובנו במלואם, אך עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך ששינויים אפיגנטיים, הכוללים בעיקר מתילציה חריגה של DNA, שינויים של היסטון לאחר תרגום וויסות על ידי ncRNAs, ממלאים תפקיד חשוב במגוון הפרעות אנושיות הקשורות לגיל כגון ניוון עצבי [59], מחלות לב וכלי דם [60], והיצרות ניוונית בעמוד השדרה [61] וכן מחלות כליה שונות [24,62]. בסעיפים הבאים נסכם את הידע העדכני על ההשלכות של אפיגנטיקה במחלות כליה הקשורות לגיל.

3.1. מתילציה של DNA במחלות כליה הקשורות לגיל

למרות ששינויים קוולנטיים של בסיסי DNA תוארו מאז 1948 על ידי Hotchkiss [63], רק בשנת 1969 הציעו גריפית' ומאהלר ששינויים אלה עשויים לכלול אפנון של ביטוי גנים [64]. בפרט, השינוי העיקרי ב-DNA האוקריוטי הוא 5-מתילציטוזין (5mC) [65], המתרחש בעיקר במיקום החמישי של טבעת הפירימידין של ציטוזינים. מתילציה של DNA, המנגנון האפיגנטי הראשון שזוהה, המתרחש בעיקר בדינוקלאוטידים ציטוזין-פוספט-גואנין (CpG) באזורי מקדם הגנים [66], מעורב בוויסות ביטוי גנים באמצעות עיכוב גורמי שעתוק ספציפיים הנקשרים ל-DNA או גיוס מתווכים של כרומטין שיפוץ (למשל, אנזימים משנים היסטון) [67-70]. ביונקים, דפוסי מתילציה של DNA מבוססים ומתוחזקים על ידי שלושה מתיל-טרנספראזות של DNA (DNMT) [70,71] כולל DNMT1, DNMT3a ו-DNMT3b, בעוד שלעומת זאת, ניתן להשיג דה-מתילציה של DNA על ידי האנזימים עשר-אחד עשר טרנסלוקציה (TET) באמצעות המרת 5mC ל-5-hydroxymethylcytosine (5hmC) [72,73].

הרגולציה הדינמית של מתילציה ודמתילציה של DNA הוא אחד ממנגנוני הוויסות האפיגנטי החשובים ביותר בתאים איקריוטיים, שעד כה לא הובן במלואו. עדויות מתגברות הוכיחו שמתילציה חריגה של DNA של אתרי CpG ספציפיים עשויה לשמש כסמנים ביולוגיים רגישים לזיהוי אנשים בסיכון למחלות הקשורות לגיל [61,74]. בפרט, מחלות כליות הקשורות לגיל כמו CKD ו-ESRD מהוות בעיה מרכזית בבריאות הציבור ברחבי העולם בגלל התחלואה הגבוהה שלה בקרב אוכלוסיות מזדקנות. מספר מחקרים חקרו היטב את הקשר בין דפוסי מתילציה של DNA ומחלות כליה הקשורות לגיל [75-77]. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה חקר את השינויים בכל הגנום במתילציה של DNA בדגימות ביופסיה כליות שהתקבלו מ-95 תורמי כליה בריאים בגילאי 16 עד 73 [11]. סה"כ 92,778 אתרי מתילציה CpG זוהו כקשורים באופן מובהק לגיל התורם באמצעות ניתוח של שינויים כלל הגנום במתילציה של DNA (יותר מ-800,000 אתרי CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

למרות מספר מחקרי אסוציאציות רחבות הגנום ומחקרי אסוציאציה רחבי אפיגנום זיהו שינויים משמעותיים במתילציה של DNA עם הזדקנות ומחלות כליה הקשורות לגיל, יש כיום עדיין חוסר בראיות ישירות המצביעות על כך ששינויים בדפוסי ביטוי גנים מסוימים כמו גם בגנים מתילציה ספציפית של DNA משפיעה על הזדקנות הכליה [17,18]. מחקר עדכני יותר סיפק ראיות חזקות לחשיפת מאפיינים אפיגנטיים חשובים של הזדקנות הכליות [17]. לאחרונה, גאו ועמיתיו דיווחו כי הזרקה כרונית של הזדקנות הנגרמת על ידי D-galactose (D-gal) או הזדקנות טבעית של הכליות הובילה לעיכוב משמעותי של KLOTHO ושל גורם אנטי-אייג'ינג גורם גרעיני אריתרואיד-נגזר 2-כמו 2 (NRF2) , מלווה בביטוי מוגבר של DNMTs (תתי סוגים של DNMT1, DNMT3a ו-DNMT3b) וכן היפר-מתילציה של מקדם גנים NRF2 ו-KLOTHO [17]. מתן חומר דה-מתילציה של DNA, SGI-1027 ו-OLP, הפחית ביעילות את המתילציה של ה-DNA של מקדם ה-NRF2 וה-KLOTHO והקל על שינויים מבניים ותפקודיים הקשורים להזדקנות הקשורים ל-D-gal בכליות עכברים. יש לציין שהשפעות אנטי-הזדקנות הכליות של SGI-1027 בעכברים מזדקנים המושרים על ידי D-gal בוטלו באופן משמעותי על ידי השתקת KLOTHO in vivo. ממחקר זה, אנו יכולים להסיק שחוסר ויסות של DNMT1/3a/3b תורם באופן משמעותי לתהליך הזדקנות הכליות והתערבות אפיגנטית עם סוכני דה-מתילציית DNA יכולה למתן שינויים בהזדקנות הכליה, מה שמצביע על כך ששינוי של דפוסי ביטוי גנים מסוימים ומתילציה של DNA גנומי אכן יכול. להשפיע על תהליך ההזדקנות הכלייתית. לפיכך, פיתוח אסטרטגיות טיפוליות שמטרתן היפוך שינויים אפיגנטיים שליליים הקשורים לגיל יתרום לפיתוח התערבויות טיפוליות חדשות שיכולות לעכב או להקל על הזדקנות הכליות והפרעות כליות הקשורות לגיל.

ממחקר עדכני על מתילציה של DNA במחלות כליה הקשורות לגיל (טבלה 1), אנו יכולים להסיק שמתילציה של DNA עשויה להפעיל פונקציות רגולטוריות קריטיות הן בהזדקנות כלייתית נורמלית והן במחלות כליה הקשורות לגיל. עם זאת, המחקרים הנוכחיים רחוקים מלהיות מספיקים כדי להבהיר את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס שינויי מתילציה של DNA במחלות כליה הקשורות לגיל. יתר על כן, רוב החקירות הללו חסרות אימות ניסוי in vivo. לכן, מחקרים שיטתיים יותר המתמקדים בשינויים במתילציה של DNA במחלות כליה הקשורות לגיל ויישומים קליניים נדרשים בעתיד.

טבלה 1. מתילציה של DNA במחלות כליות הקשורות לגיל.