Pyroptosis: גבול חדש במחלות כליה חלק 2

4.4. מחלת כליות דלקתית. זאבת נפריטיס (LN) היא סיבוך שכיח של זאבת אריתמטית מערכתית (SLE). מבחינה קלינית, כ-50 אחוז מהחולים עשויים לסבול מסיבוכי LN. הפתוגנזה של LN קשורה בעיקר לחדירת תאי דלקת, הפעלת גורם קרישת דם ושחרור מתווכים דלקתיים הנגרמים על ידי שקיעת קומפלקסים חיסוניים בגלומרולי. חולים עם מחלת אינטרסטיציאלית כלייתית ומחלת כלי הדם חווים בדרך כלל פגיעה כלייתית חמורה הרבה יותר ופוגנוזה גרועה.

בעבר, הדלקתיותהמתווך IL-18 היהמניחים שיש להם תפקיד חשוב ב-LN. ה-NLRP3-לנתיב איתות ASC-caspase-1 יש חלק מכריעבפגיעה בכליות של SLE [79, 80]. תפקידו של P2X7 ב-מסלול פירפטוזיס לא קנוני הוכח ככזההקשורים להפעלה של קספס-1. בשנת 2013, ג'אוet al. [81] מצא שעיכוב של P2X7/NLRP3/casהעבירו-1 מסלול איתות בצורה יעילהLN משופר. אמחקר מפורט שבוצע בשנת 2017 אישרשהדלקתיותגוף NLRP3 הופעל בחולים ועכברים עם LN, מה שמוביל לפגיעה בתאי Sertoli וקשהאלבומינוריה [82]. תוצאות אלו מצביעות על המשמעותשֶׁלהדלקת NLRP3גוף ב-LN. נמצאה פיפריןכדי להקל על LN על ידי עיכוב מודל העכבר SLE ופירופטוזה של תאי אפיתל כלייתי קרוב לקצה האנושי,מה שמצביע על תפקיד אפשרי של פירופטוזה בהתקדמותשל LN [83]. במהלך ההתרחשות וההתקדמות של LN,הקשר בין NLRP3 לפירופטוזיס אינוברור. האם NLRP3 מבקע SGDMD, ספציפיתַתאסטרטגיה לפירופטוזיס, נותר גם לחקור.

IgA nephropathy (IgAN) היא הפרי הנראית הנפוצה ביותרMary glomerular disease, שמשמעותה בעיקר IgA או IgAשקיעה באזור mesangial של glomeruli, והואמלווה בנוכחות או היעדר IgAs אחרים. זההעריך כי 20 אחוז–40 אחוז מהחולים עם IgAN יתפתחומחלות כליה סופיות בעוד 20 שנה [84]. לכן, אחקירה של הפתוגנזה וגורמים מתקדמיםשל מחלת כליות IgA עשויה לספק מידע חשובלטיפול במחלה.

מחקר שנערך בשנת 1997 דיווח על השתתפותו שלהדלקתיבינוני IL-1 בהתקדמות שלIgAN, המצביע על התפקיד החשוב של דלקתבIgAN [85]. לאחרונה דווח כי הביטוישל NLRP3 היה משמעותימוגבר באבוביות בכליותשל חולים עם IgAN [86, 87].

4.5. אַחֵר.נכון לעכשיו, ההתרחשות וההתקדמות שלמחלות כליה רבות קשורות לפירופטוזיס. למרות זאת,מכיוון שהוא לא נחקר היטב, זה לא אושר. Calנפרופתיה של cium oxalate (CaOx) נגרמת בעיקר על ידיהצטברות יתר של CaOx בכליה, בסופו של דברמה שמוביל למחלת כליות סופנית. נמצא כיגבישי CaOx יכולים ליזום IL-1 -תלוי מולדחסינות על ידי הפעלת האיתות NLRP3/ASC/caspase-1מסלול של פגוציטים חד-גרעיניים כלייתי, גורםפגיעה בצינורית הכלייתית של עכבר וקידום ההתקדמותשל CaOx nephropathy [88, 89]. באופן דומה, NLRP3 מאיץטרשת גלומרולרית בעכבר CaOx nephropathyמודל והוביל לאי ספיקת כליות מתקדמת על ידימתווך דלקתתגובה [90]. בינתיים, ההוכח ש-RNA המקודם ארוך LINC00339 מעורר כליותpyroptosis של תאי אפיתל צינורי בחולים עם CaOxנפרופתיה על ידי הפעלת NLRP3 באמצעות miR-22-3p [91].סיבוכים מרובים יכולים להתרחש בשלב מוקדם לאחר מכןהשתלת כליה. יתר על כן, הוכח כיהשתלת כליה עלולה להוביל לדלקת בכליות ופגיעת כבד רחוקה בחולדות. הסמנים הקשורים לpyroptosis גדל באופן ניכר, אבל המתאם ביןסיבוכים הנובעים מהשתלת כליה וpyroptosis דורש חקירה נוספת [92]. הפתופיזיולוגימנגנוני HIV וכליות הקשורות ל-HIVמחלות ופגיעה בכליות הנגרמת על ידי חלקיקים גם כןקשור קשר הדוק לפירופטוזיס [93, 94]. אלהממצאיםמאילספק רציונל תיאורטי לגילוי של טיפול חדשמטרות והשינויים הפיזיאופתולוגיים במחלות כליה שונות.

5. תרופות פוטנציאליות לפירופטוזיס במחלות כליות

במסגרת המחקרים הנוגעים לפירופטוזיס בשדהשל ילדמחלות עיניים, כמה התמקדו בחלבונים הקשורים ל-מסלול איתות לפירופטוזיס, כלומר NLRP3, caspase-1,והמעכב או המפעיל של GSDMD (טבלה 2). Querceבדיל, כורכומין ואלופורינול נמצאו כולם משפיעים על אנטי-היפר-אוריצמיהותפקודים אנטי-היפרליפידמיים ולהפחיתשחרור של דלקתיותגורמים על ידי עיכוב האקטיבהתופעה של הדלקתגוף NLRP3 בתאי כליה, ובכךעיכוב התקדמות DKD [95, 96]. זה גם נמצאזה CP-456,773, ספציפימעכב NLRP3, עלול לעכבהתקדמות כליית העכברלַיֶפֶתבגלל השלב המוקדם שלוהשפעה מעכבת[97]. מחקר שנערך לאחרונה הראה כי arteמיסינין, אנטי דלקתיתרופה, יכולה להקל על חולדהצינורית כליות אינטרסטיציאליתלַיֶפֶתעל ידי הורדת ויסות NLRP3[98]. שלושה ריאגנטים המכוונים לדלקתמחלות כליותנמצאו מעכבים ישירות את ההפעלה של NLRP3.Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) ומפרץ11-7082 יכוליםלהפחית במידה רבה את השינויים הפתולוגיים של לופוס נפרופהשלך, ואיקריין, אflflנמנע מצמחי מרפא סיניים,אפימדיום הרבה, ביעילותמתנגד לדלקתיותתְגוּבָהבחולדות עם IgAN [99–101]. בנוסף, כמה תרופותמעכב בעקיפין את ההפעלה של NLRP3. Mdivi-1,חלבון 1 הקשור לדינמיקה (DRP1), הקל על התסמיניםשל עכברי AKI על ידי הגנה על תפקוד המיטוכונדריה ו-inhiנושך את ההפעלה של NLRP3 [102]. בנוסף, פיפרין באופן משמעותיעיכב את ההפעלה של הדלקת NLRP3הגוף והפחית את השחרור של פרו-דלקתציטוקpyroptosis של צינורית הכליה של אינס ועכבר על ידי מיקודAMPK לעיכוב התפתחות LN [83]. ג'ן-ווטאנג היא נוסחת צמחי מרפא סינית ידועהמעכב את ההפעלה של NLRP3 ומעכב את ההפחתהשל תפקוד הכליות בחולדות IgAN על ידי הגברת ההפרשהשל אקסוזומים כליות [103].

Caspase-1 הוא קישור מכריע במסלול הפירופטוזיס; זֶההוא, המעכב של caspase-1 גם מעכב את ההתרחשות והתקדמות של pyroptosis. התוצאות הראו כי הורדת הרגולציהשֶׁל -hydroxybutyrate וביטוי של פרו-דלקתציטוקינים יכולים להקל על פגיעה פתולוגית ב-AKIעכברים על ידי עיכוב פירופטוזיס [104]. מיזוריבין יכול גםלעכב את הדלקתיותתגובה בכליה של הכליהלַיֶפֶתחולדות על ידי עיכוב קספאז-1 והקלה על התסמיניםשל יתר לחץ דם [105].

בתור ספציפימצע של pyroptosis, GSDMD הוא מפתחמטרה לוויסות פירופטוזיס של הכליות. נמצאשנתרן בוטיראט הקל על הפירופטוזיס של גלומרותאי אנדותל וסקולריים lar בעכברי DKD, המספקים איעד חדש לטיפול ב-DKD [69]. מחקרים אחרוניםדיווחו כי קטאלפול וג'ניפוסיד יכולים להקל על המצבתסמינים של עכברי DKD על ידי עיכוב לפירופטוזיסחלבונים, כגון GSDMD ו- GSDMD-N. כמובן,ישנן תרופות פוטנציאליות רבות למחלות כליהעל ידי התנגדות לפירופטוזיס [107, 108]. ריבופלביןנחשבאנטי דלקתיויטמין בגלל נוגד החמצון שלופעילות. ריבוflflנמצא כי avin מעכב את הפירופטוזיס ואתשחרור של IL-1 ו-IL-18 על ידי עיכוב ההפעלה שלAIM2 ודלקות אחרות. נכון לעכשיו, מחקרים בנושאמעכבי AIM2 ופירופטוזיס מוגבלים למחלת הסרטן. האם מעכבי AIM2 יכולים לתפקד על ידי עיכובpyroptosis דורש חקירה נוספת. לפיכך, יותרמחקר בנושא מעודד מאוד [108]. באופן כללי,למחקרים הנוכחיים יש מגבלות משלהם והם דורשיםאישור נוסף.

6. סיכויים וסיכום

לסיכום, הפירופטוזיס מווסת בעיקר על ידי הקספאז-1- אמסלול קנוני מתווך וה-caspase-4/5/11-mediaנתיב לא קנוני. ההתרחשות וההתקדמותשל מחלות כליות קשורות פחות או יותר לפירופטוזיס, והדלקתיגוף NLRP3 הוא הנחקר ביותר. זֶהסקירה בוחנת את המשמעותשל פירופטוזיס בפתוגנזהשל פגיעה חריפה בכליות, כליה סוכרתית, כליותלַיֶפֶת, ודלקתיותמחלת כליות. תפקידה של פירפטוזיס בתור אהיעד המרכזי לטיפול במחלות כליה הוא גםמודגש. עם זאת, נותרו בעיות רבותמטופל בגוף המחקר.

נכון לעכשיו, חקר הפירופטוזיס עדיין בחיתוליו;יש הרבה שאלות ללא מענה. לדוגמה,למרות שמשפחת חלבוני הקספאז ממלאת תפקיד מכריע בפירפטוזיס, ללא קשר לקנוני ולא קנונימסלולים, הם גם חלבוני המפתח המווסתים את האמצעושלבים מאוחרים של אפופטוזיס. שם, מתי הקשרבין פירופטוזיס לאפופטוזיס? האם פירפטוזיס הוא עצמאימצב של מוות תאים, או שהוא מלווה באופנים אחריםשל מוות תאים? בflאמציה היא תהליך מפתח המתווך לפירופטוזיס, ולחץ חמצוני הוא גורם שנצפה לעתים קרובות בדלקתתגובות. האם לחץ חמצוני יכול לתווך ישירותפירופטוזיס? מחקרים על pyroptosis התרכזו בעיקרעל שני חלבוני סמן, GSDMD ו- GSDME. מחקרים רביםנטו לחשוף את מסופי ה-NT של שני המקצוענים הללוטינס וחקר פירופטוזיס המופעל על ידי אוליגומר.עם זאת, אף מחקר מעולם לא דיווח על NT חופשי בתיווך מסוףפירופטוזיס. שאלות כאלה עדיין צריכות להיות מוכחותעל ידי הרבה מחקרים.

פירפטוזיס היא למעשה חרב פיפיות. כאשר פיראופטוזה מתרחשת בתאים נורמליים של רקמות כליות, כלומר, Sertoliתאים ותאי אפיתל צינורי כליות, רבים הקשורים לכליותיתרחשו מחלות. רוב המחקרים קשורים לפירופטוזיסומחלות כליות התמקדו בהיבט זה. בינתיים,פירופטוזה מתונה היא תגובה חיסונית חשובה שלגוף שממלא תפקיד חשוב מאוד בהתנגדות לזיהוםוגורמי סיכון אנדוגניים. לדוגמה, האם ההסרה שלתאים פצועים אופיברובלסטיםברקמות הכליות דרך pyroptosis להקל על דרגת המחלות הקשורות בכליות? מעט מחקריםטיפלו אי פעם בנושא הזה. לכן, מחקר נוסף הואנדרש לאשרההנחה הזו.

נכון לעכשיו, תרופות רבות נמצאו לתפקדעל ידי ויסות מסלול הפירופטוזיס. עם זאת, מחקרים עשו זאתהתמקד בעיקר בשדהשל טיפול בסרטן. המחקרופיתוח תרופות לטיפול בכליותמחלות נמשכות. בעתיד, התרופות מזפותמקבל פירפטוזיס לטיפול במחלה אחרת יכול להיותנבדק על מחלות הקשורות בכליות, ותרופות חדשות עבורניתן לתכנן את הטיפול במחלות הקשורות בכליותלפירופטוזיס מטרה. זה יספק כיוון הרבה יותר טובלפיתוח תרופות הקשורות לכליותמחלות.

קיצורי מילים

AIM2: היעדר מלנומה 2

AKI: פגיעה חריפה בכליות

AMPK:אדנוזין 5′-מונופוספט- (AMP-)חלבון קינאז מופעל

ASC: חלבון דמוי כתמים הקשור לאפופטוזיסהמכיל CARD

ATP: אדנוזין טריפוספט

קופסא: אבץאֶצבַּעתְחוּם

CaOx: סידן אוקסלט

כרטיס: תחום הפעלה וגיוס של Caspase

CC:תחום סליל מפותל

CHOP: חלבון הומולוגי C/EBP

CKD: מחלת כליות כרונית

DAMPs: דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק

DN:נפרופתיה סוכרתית

DNA: חומצה דאוקסיריבונוקלאית

DRP1: חלבון הקשור לדינמיקה 1

EGCG: Epigallocatechin-3-gallate

ESRD: מחלת כליות בשלב סופי

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: כשל חיסוני אנושינגיף

HMGB1: חלבון קבוצתי 1 בעל ניידות גבוהה

IgAN: נפרופתיה IgA

IL-1 : אינטרלוקין-1  

IL-18: Interleukin-18

IRI:פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת

LN:לופוס נפריטיס

lncRNAs: לא מקודדים ארוכים

RNAsLPS:ליפופוליסכריד

LRRs: חוזרים עשירים בלאוצין

LT:רעלן קטלני של אנתרקס

MALAT1: אדנוקרצינומה בריאות הקשורה לגרורותתמלול 1

miR: MicroRNA

MLKL: חלבון דמוי תחום קינאז מעורב

NAIP: משפחת NLR, חלבון מעכב אפופטוזיס

NCCD: ועדת המינוי למוות תאי

NEAT1: lncRNA-Neat 1