מאפיינים מגנים של GLP-1 ושל הורמוני פפטיד נלווים בהפרעות ניווניות של עצבים חלק 2

6|ל-GLP-1 MIMETICS יש מאפיינים אנטי דלקתיים

מחלות ניווניות פרוגרסיביות כמו גם שבץ מוחי מעוררים תגובה דלקתית אכרונית במוח (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw &Bazan, 2000).

ככל שמגמת הזדקנות האוכלוסייה ממשיכה להתעצם, מחלות ניווניות הפכו לנושא מעורר דאגה רבה. אנשים רבים מאמינים שהזיכרון ייחלש בהדרגה עם הגיל. אולם, אין זה המקרה. הזיכרון של רוב הקשישים אינו משתנה באופן משמעותי בהשפעת מחלות ניווניות.

מחלות ניווניות משפיעות בדרך כלל על רקמות עצביות, מה שמוביל לבעיות כמו ירידה אינטלקטואלית וחוסר תפקוד קוגניטיבי. לדוגמה, מחלת אלצהיימר היא מחלה ניוונית שכיחה הגורמת למוות ולאטרופיה של נוירונים במוח, ובכך משפיעה על תפקודים כמו למידה, תנועה, חשיבה וזיכרון. אז, כמה השפעה יש למחלות ניווניות על הזיכרון?

המחקר האחרון מראה שההשפעה של מחלות ניווניות על הזיכרון אינה מוחלטת. למרות שמחלות אלו עשויות להשפיע על הזיכרון של קשישים במידה מסוימת, השפעה זו אינה בהכרח קטלנית או בלתי הפיכה. להיפך, קשישים רבים עדיין יכולים לשמור על זיכרון טוב לאחר שסבלו ממחלות ניווניות, ואף יכולים לשפר את הזיכרון שלהם באמצעות ניהול עצמי ואמצעי טיפול אקטיביים.

לדוגמה, קשישים יכולים לשמור על זיכרון טוב על ידי פיתוח הרגלי חיים בריאים. אמצעים כגון שמירה על פעילות גופנית מתונה, אכילת תזונה מאוזנת, שינה מספקת ושמירה על פעילויות חברתיות ופעילויות למידה יכולים להפחית ביעילות את ההשפעה של מחלות ניווניות על הזיכרון.

בנוסף, קשישים יכולים גם לשפר את הזיכרון שלהם באמצעות למידה והדרכה מתמשכים. כמו אימון זיכרון, לימוד ידע חדש, משחקים אינטלקטואלים, השתתפות בפעילויות חברתיות וכדומה, יכולים לסייע לקשישים לשמור על חיוניות ורגישות הזיכרון שלהם. באופן זה, גם אם קשישים סובלים ממחלות ניווניות, עדיין ניתן לשמור על הזיכרון שלהם ברמה טובה יחסית.

לסיכום, אין קשר הכרחי בין מחלות ניווניות לזיכרון, ונוכל להגן ולשפר את הזיכרון באמצעות שורה של אמצעים יעילים. על הקשישים לשמור על גישה חיובית ובטוחה, לנצל כל הזדמנות בחיים, להשתתף יותר בפעילויות חברתיות ולימודיות, ולטפח נמרצות את יכולת הזיכרון שלהם כך שגם אם הם סובלים ממחלות ניווניות, יוכלו לחיות בצורה מספקת, נעימה ומאושרת. חַיִים. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון של-Cistanche יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות המוח. מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

תהליך משני זה במורד הזרם גורם להשפעות ניווניות עצביות נוספות באמצעות הפעלה של תאי חיסון כגון מיקרוגליה במוח. תאים אלו משחררים ציטוקינים פרו-דלקתיים ורדיקלים חופשיים כגון תחמוצת החנקן (NO), שהוא נוירוטוקסי (Ayasolla et al., 2004).

ההשפעות הנוירודגנרטיביות של דלקת כרונית ממלאות תפקיד מרכזי בהתקדמות המחלה (Arnon &Aharoni, 2009) והמחקר לתרופות אנטי דלקתיות למצבים כאלה נמשך (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

לכן זה מעניין מאוד לציין שלמימטיקה של GLP-1יש תכונות אנטי דלקתיות. מספר מחקרים הראו שגם מיקרוגליה משופעלת וגם אסטרוציטים משופעלים, הלוקחים חלק בתגובה החיסונית/דלקתית, מעוררים ביטוי של קולטן GLP-1.

טיפול GLP-1 מנע שחרור המושרה על ידי אנדוטוקסין של IL-1 על ידי תאים אלה (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006; Ohshima et al., 2015). IL-1ß הוא פרו-דלקתי ומפחית העברה עצבית תוך הגברת איתות הקשורים לאפופטוזיס (Rothwell &Hopkins, 1995).

יתר על כן, אקסנדין-4 יכול להפחית את היצמדות מונוציטים לאנדותל אבי העורקים בתגובה דלקתית בטרשת עורקים וכן מונע שחרור ציטוקינים וכמוקינים המושרה על ידי ליפופוליסכריד (LPS) (Arakawa et al., 2010) ויכול למנוע עלייה בחדירה מיקרו-וסקולרית (כלי דם). Dozier et al., 2009).

בדקנו את ההשפעות של Liraglutide אנלוגי GLP-1 במודל העכבר APP/PS1 של מחלת אלצהיימר, שמפתח תגובה דלקתית כרונית במוח.

ה-Liraglutide הפחית את מספר המיקרוגליות והאסטרוגליות המופעלות (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). מכיוון שזו עשויה להיות השפעה עקיפה עקב הפחתת העמילואיד במוח שיכולה להפחית את תגובת הדלקת, עקבנו אחר מחקר זה עם מחקר שני שמדד את ההשפעות של לירגלוטיד על דלקת בלבד.

חשיפה לקרני רנטגן ידועה כמעוררת תגובה דלקתית. הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים וסינתאז תחמוצת החנקן לאחר חשיפה לקרני רנטגן למוחות של עכברים הצטמצם באופן משמעותי על ידי liraglutide (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

יתר על כן, לירגלוטיד הפחית את רמת המיקרו- ואסטרוגליות המשופעלות ואת רמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים במחקר דלקתי שנגרם על ידי הזרקת פלמיטאט (Barreto-Viannaet al., 2017).

מחקר אחר שבדק לירגלוטיד במודל העכבר 5xFAD של מחלת אלצהיימר הראה השפעות אנטי דלקתיות ברורות על ידי הפחתת רמות גליה משופעלות (Paladugu et al., 2021). חשוב לציין, לירגלוטיד הראה תכונות אנטי דלקתיות ברורות במחקר פרימטים שבו הוחדרו אוליגומרים עמילואידים לחדר המוח כדי לעורר תגובה דלקתית.

טיפול ב-liraglutide הפחית דלקת, הפחתת אובדן של סינפסות, שיפור קוגניציה ואיתות אינסולין שעבר רגישות מחודשת (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013).

במודלים של בעלי חיים של מחלת פרקינסון, אגוניסטים לקולטן GLP-1 מראים את אותם מאפיינים אנטי דלקתיים. במודל העכבר MPTP של מחלת פרקינסון, אנו ואחרים מצאנו שהפעלת המיקרוגליה והעלייה של ציטוקינים פרו-דלקתיים במוח הופחתו בהרבה על ידי אגוניסטים לקולטן GLP (Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, et al., 2015; Zhanget al., 2015, 2018, 2019).

במודל החולדות 6-hydroxydopamine (6-OHDA) של מחלת פרקינסון, מצאנו בנוסף הפחתה בתגובת הדלקת המושרה על ידי הרעלן (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|GLP-1 MIMETICS ARENEUROPETECTIVE במודלים של בעלי חיים מחלת אופלצהיימר

במספר מודלים של מכרסמים של מחלת אלצהיימר, אגוניסטים לקולטן GLP-1 נמצאו כמגנים עצביים. הקולטן ל-GLP-1 אגוניסטקסנדין-4 (אקסנטיד) הראה השפעות הגנה במודל טרנסגני משולש המבטא את המוטציה של עמילואיד בטא precursorprotein (APP), פרסנילין-1 (PSEN1) וחלבון טאו הקשור למיקרוטובול (MAPT) גנים הקשורים למחלת אלצהיימר מוקדמת ולדמנציה פרונטומפורלית (FTD) (Li et al., 2010). Liraglutide (Victoza) (Courrèges et al., 2008) הציגו השפעות נוירו-הגנה במודל העכבר tgAPP/PS1 של מחלת אלצהיימר.

אובדן זיכרון, פגיעה בהעברה סינפטית (פוטנציה ארוכת טווח;LTP) בהיפוקמפוס, אובדן סינפסה, דלקת כרונית במוח, עומס הפלאק העמילואידי בקליפת המוח ורמות העמילואיד הכוללות בקליפת המוח הופחתו בהרבה (McClean et al., 2011 ).

במודל עכבר tripletgAPP/PS1/tau, liraglutide שיפר את הלמידה והזיכרון, הפחית את רמות הטאו והסבך היפר-מזרחן, הגביר את הזרחון של ERK והפחית את הזרחון של JNK, שניהם קינאזות המעורבים בדלקת.

Liraglutide הפחית בנוסף את מספר הנוירונים הניוונים בהיפוקמפוס ובקורטקס (Chen et al., 2017). במחקרים אחרים, ל-Liraglutide היו השפעות נוירו-הגנה בעכברי APP/PS1 בני 14- עד 16-חודשיים, מה שמצביע על כך שלטיפול אפילו בשלבים מתקדמים יותר של מחלת האלצהיימר עדיין יש יתרונות (McClean & Holscher, 2014a) .

במחקר כרוני של 8-חודש, לירגלוטיד הפחית את הסמנים הפתולוגיים העיקריים של מחלת אלצהיימר כמו פגיעה בזיכרון, אובדן סינפטי, עומס מופחת של פלאקים עמילואידים ודלקת כרונית במוח, ולכן יש לו פוטנציאל לשמש כטיפול מונע (McClean et al., 2015). מחקרים אחרים הצליחו לשחזר את ההשפעות המגנות של לירגלוטיד במודלים של מחלת אלצהיימר (Holubova et al., 2018; Parthasarathy &Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020).

לאגוניסט הקולטן GLP-1 lixisenatide (Lyxumia®) יש השפעות הגנה דומות במודל APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b). בנוסף, Liraglutide הראה השפעות הגנה במודל APP/PS1/tau של מחלת אלצהיימר ובמודל של חולדה שבו עמילואיד מוזרק למוח (Cai et al., 2014).

מחקר אחד לא הצליח למצוא השפעות נוירו-הגנתיות של לירגלוטיד בשני מודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר. הסיבה לכך עשויה להיות שהמחקר הכיל מספר פגמים. לדוגמה, נעשה שימוש במודל עכבר מהונדס המבטא את המוטציה של LondonAPP, המפתח בעיקר אגרגטים עמילואידים תוך-תאיים ומעט מאוד פלאקים חוץ-תאיים (Dewachter et al., 2000).

למרבה הצער, המחברים מדדו רק פלאקים אמילואידים וללא סמנים ביולוגיים לאיתות דלקת או גורמי גדילה במודל זה ומצאו כי ל-Liraglutide לא הייתה השפעה על עומס הפלאק (Hansen et al., 2016).

Liraglutide הראה השפעות הגנה בעכבר המביא לידי מוטציה של גן טאו P301L האנושי, מודל של דמנציה של האונה הפרונטומפורלית. Liraglutide מפחית ליקויים מוטוריים ואת כמות הסבכים והטאוין המופיפר-פוספורילציה במוח (Hansen, Fabricius, et al., 2015).

במודל ההזדקנות המואצת של SAMP8, liraglutide שיפר את היווצרות הזיכרון והפחית אובדן נוירוני בהיפוקמפוס (Hansen, Barkholt, et al., 2015).

Liraglutide עוד שיפר את חוסר הרגישות לאינסולין ואת הדלקת הכרונית במוח הנגרמת על ידי הזרקת אוליגומרים עמילואידים לקליפת המוח של קופי cynomolgus.

רמת הסמנים הסינפטיים הייתה מוגנת גם מהשפעות העמילואיד במוח, מה שמעיד על כך שנמנע אובדן סינפטי (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). חשוב לציין, קולטני GLP-1 יכולים לנרמל את התפשטות תאי אבות עצביים ונוירוגנזה בהיפוקמפוס של עכברים (During et al., 2003;Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010;McClean. et al., 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Porter, Irwin, et al.

תפקיד פיזיולוגי חשוב נוסף של חיקויים של GLP-1 הוא שהוא מגן על תאים מפני רעילות מתח אנדופלסמיקרטיקולום והפרעות באוטופגיה (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|GLP-1 MIMETICS מראה השפעות הגנה במודלים של בעלי חיים של מחלת פרקינסון

האקסנדין המימטי GLP-1 הראה השפעות הגנה טובות במספר מודלים של בעלי חיים של מחלת פרקינסון. במודל 6-נגע OHDA בחולדה, התרופה הגנה על נוירוני דופמין ושיפרה את הפעילות המוטורית (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008).

לאקסנדין-4 היו השפעות הגנה דומות במודל העכבר MPTP של מחלת פרקינסון (Kim et al., 2009; Li et al., 2009). במחקר נפרד, לאקסנדין-4 היו השפעות הגנה טובות במודל החולדות הרוטנון של מחלת פרקינסון.

רוטנון הוא חומר הדברה שיכול לגרום למחלת פרקינסון בבני אדם (Aksoy et al., 2017). גם liraglutide וגם lixisenatid מגינים במודל העכבר MPTP של מחלת פרקינסון.

הקואורדינציה המוטורית השתפרה ונוירונים ב-substantia nigra (SN) היו מוגנים על ידי שתי התרופות. רמות BAX/BAD מיטוכונדריאליות פרואפופטוטיות הופחתו, בעוד שאיתות שליח שני הקשור לאינסולין נורמלו (Liu, Jalewa, et al., 2015). לאחרונה, ה-Semaglutide האנלוגי GLP-1 עמיד לפרוטאזות ארוך טווח (Ozempic®) הובא לשוק כטיפול בסוכרת מסוג 2 (Dhillon, 2018).

במודל העכבר MPTP של מחלת פרקינסון, נמצא כי לסמגלוטיד יש תכונות נוירו-הגנה טובות על פעילות מוטורית, רמות דופמין, נוירוני דופמין ב-SN והפחתת דלקת וכן רמות -synuclein (Zhang et al., 2018; Zhanget al., 2019).

תוצאות פרה-קליניות מעודדות אלו מצביעות על כך שאנלוגים ל-GLP-1מהווים אסטרטגיה מעשית לטיפול במחלת פרקינסון (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019).

9|GLP-1 MIMETICS הם מודלים מגנים על חיות של אפילפסיה

בדקנו את ה-Liraglutide האנלוגי GLP-1 במודל ליתיום-פילוקרפיני-חי של אפילפסיה. טיפול פעם ביום במשך 7 ימים לאחר השראת האפילפסיה הפחית את תגובת הדלקת הכרונית במוח, כפי שמוצג על ידי מספר מופחת של מיקרוגליה וסטרוציטים פעילים ורמות מופחתות של TNF-a ו-IL-1ß בהיפוקמפוס.

הסמן לאפופטוזיס מיטוכונדריאלי BAX (Bcl-2-כמו חלבון 4) הופחת וגורם ההישרדות המיטוכונדריאלי אנטי-אפופטוטי (Bcl-2) הוגבר על ידי liraglutide (Wang et al., 2018). מחקר נוסף בדק לירגלוטיד בשני מודלים שונים של אפילפסיה בבעלי חיים, המודל של חומצה קאינית תוך-היפוקמפית של עכבר (KA) של אפילפסיה טמפורלית ומודל החולדות WAG/Rij של היעדר אפילפטוגנזה.

Liraglutide הפחית התפתחות של התקפים ספונטניים באפילפסיה הנגרמת על ידי קאינט. פגיעה בזיכרון והתנהגות דמוית חרדה בשטח הפתוח שופרו.

במבחן השחייה הכפויה, לירגלוטיד הציג השפעות נוגדות דיכאון. Liraglutide לא שינה את התהליך האפילפטוגני העומד בבסיס התפתחות התקפי היעדר בחולדות WAG/Rij, אך הראה תרופות נוגדות דיכאון בבדיקת ה-Forced Swim (Citraro et al., 2019).

מחקר אחר השווה את התרופה האנטי-אפילפטית levetiracetam עם ההשפעות של לירגלוטיד, בקבוצות נפרדות או בשילוב. במודל ההדלקה של pentylenetetrazol (PTZ), ל-levetiracetam היו תכונות אנטי-אפילפטיות כצפוי, אך הגביר התנהגות דיכאונית בחולדות. כמו כן, Levetiracetam גרם להשפעה מדכאת והפרעה בשמירה על הימנעות בזיכרון בבקרות שאינן מטופלות ב-pentylenetetrazol.

Liraglutide עיכב אך לא מנע אפילפסיה מלאה. ה-Liraglutide מנע את ההתנהגות הדומה לדיכאון שנגרמה על ידי הדלקת pentylenetetrazol ועל ידי טיפול pentylenetetrazol + levetiracetam.

השילוב של levetiracetam + liraglutide הגן מפני חרדה המושרה על ידי pentylenetetrazol והפרעות בתנועה ובקוגניציה. השילוב של levetiracetam + liraglutide היה בנוסף להשפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות והפחתת רמות ניטריט וחמצן שומנים במוח, תוך הגברת רמות הגלוטתיד.

Liraglutide בפני עצמו או levetiracetam + Liraglutide כשילוב העלה את רמות הנוירוטרופיפקקטורים הנובעים מהמוח בהיפוקמפוס (BDNF) (de Souza et al., 2019).

במחקר נפרד שבדק את ההשפעות של Liraglutide במודל העכבר pentylenetetrazol, טיפול מקדים עם Liraglutide מנע את חומרת ההתקפים, מנורמל פעילות התנהגותית וקוגניציה, הפחתת סטרס חמצוני ושינוי רמות של נוירוטרנסמיטורים כגון גלוטמט, דופמין/נוראדרנלין וסרוטון מודרנלין.

גם הביטוי של קולטן ה-GLP-1 במוח היה מווסת (Koshal & Kumar, 2016b). אותה קבוצה בדקה את לירגלוטיד במודל אחר של אפילפסיה, מודל עכבר הקרנית, שבו הדלקה נוצרה על ידי גירוי חשמלי.

במדידה של אותם פרמטרים כמו במחקר הראשון שלהם, הם מצאו את אותו פרופיל של שיפורים והשפעות נוירו-הגנה במוח (Koshal & Kumar, 2016a).

במודל העכבר aDravet syndrome, שהוא צורה עקשנית של אפילפסיה הנגרמת באופן טיפוסי על ידי מוטציות הטרוזיגוטיות של הגן Scn1a עבור תעלת הנתרן המגודרת במתח Nav1.1, liraglutide הקל באופן משמעותי את ההתקפים שנרשמו באלקטרואנצפלוגרמה (EEG). ליקויים קוגניטיביים השתפרו ומספר הנוירונים הנמקיים בהיפוקמפוס הופחת על ידי התרופה.

ה-apoptosis kinasecaspase-3 ירד ופעילות mTOR השתפרה. זה מדגים שהאפופטוזיס הצטמצם ושאותות גורמי הגדילה השתפרו. בנוסף, המיטוכונדריה הוגנת על ידי הורדת BAXlevels והגברת רמות Bcl-2 (Liu et al., 2020). ראה קושלת א. (2018) לסקירה בנושא זה.

10|השפעות GLP-1 בפציעת שבץ מוחי ו-REPERFUSION

מספר ראיות טוב קיים בספרות לכך שלקולטני GLP-1 יש השפעות הגנה על מערכת הלב וכלי הדם ועל שבץ ואיסכמיה.

התכונות האנטי דלקתיות וההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של תרופות אלו מצביעות על כך שתרופות אלו עשויות להועיל בטיפול בנפגעי שבץ מוחי. Exendin-4 הראה הגנה עצבית טובה במודל שבץ מוחי חולף (MCAO) בחולדות.

נמצא כי אקסנדין-4 הפחית את אזור המוח שהתנוון לאחר השראת השבץ. בציון פונקציונלי של פעילות מוטורית, הקבוצה שטופלה בתרופות פעלה טוב יותר (Li et al., 2009). במודל של איסכמיה מוחית חולפת בגרבילים, השפעת הטיפול ב-exendin-4 נמדדה באזור ההיפוקמפוס CA1.

נמצא שביטוי קולטן GLP-1 גדל לאחר יום אחד ופעילות חיסונית של קולטן GLP-1 נמצאה לא רק בנוירונים פירמידליים אלא גם באסטרוציטים ובאינטרנוירונים של GABA. Exendin-4 הפך את ההיפראקטיביות המושרה באיסכמיה, הפחית אובדן נוירוני, וגם הפחית את ההפעלה של מיקרוגליאלינפלמטורית באופן תלוי מינון (Leeet al., 2011).

במחקר חוזר של שבץ מוחי MCAO של חולדה, נבדקו גם semaglutide וגם liraglutide. Liraglutide הוזרק כאוטם מוחי מופחת בגודל של עד 90% ושיפר ציונים נוירולוגיים באופן תלוי מינון.

Semaglutide ו-Liraglutide כאשר ניתנו sc הקטינו את גודל האוטם המוחי ב-63% ו-48%, בהתאמה, ושיפרו ציונים מוטוריים ב-72-שעות לאחר הניתוח (Basalayet al., 2019).

בחולדות סוכרתיות, נמצאו וויסות עלייה של רמת החלבון של סינתאז תחמוצת החנקן הניתן להשראת (iNOS) ו-NADPH אוקסידאז ודיכוי של ביטוי סינתאז תחמוצת החנקן האנדותל (eNOS) בעורקי הצוואר של חולדות מודל שבץ סוכרתי.

Lixisenatide הצליח להפחית את תגובת הדלקת ולהגביר את ביטוי ה-eNOS. הביטוי של iNOS ו-NADPHoxidase הופחת ובדיקות נוירולוגיות הראו שיפור במיומנויות המוטוריות (Abdel-Latif et al., 2018).

מחקר נוסף בדק את ההשפעה הנוירו-מגן של אקסנדין-4 לאחר אינדוקציה מוקדית של איסכמיה מוחית. התרופה הפחיתה את נפח האוטם ושיפרה את הפגיעה המוטורית.

זה גם הפחית את הלחץ החמצוני, השראת תגובת דלקת ומוות עצבי לאחר ריפרפוזיה (Teramotoet al., 2011). במחקר שבץ MCAO שבדק את ההשפעות של אקסנדין-4על חולדות סוכרתיות, מוות נוירונים בקליפת המוח הופחת בהרבה על ידי התרופה. בנוסף, חלה הפחתה בהסתננות המיקרוגליאלית ועלייה בשגשוג תאי גזע עצביים ובהיווצרות נוירובלסט (Darsalia et al., 2012).

מחקר נפרד אישר את התוצאות הללו (Li et al., 2009). בנוסף, Exendin-4 היה מגן כאשר הוחל לאחר שבץ MCAO אפילו בעכברים בריאים וסוכרתיים. גם תגובת הדלקת במוח פחתה (Darsalia et al., 2014).

GLP רקומביננטי אנושי-1 נבדק באותו מודל והראה השפעות הגנה דומות (Jianget al., 2016). מחקר שבדק אקסנדין-4 ו-Liraglutide במודל MCAOstroke בעכברי db/db סוכרתיים הראה גם השפעות נוירו-פרוטקטיביות טובות (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016). במחקר שבדק את ההשפעות של אקסנדין-4 במודל של עכבר שבץ MCAO, בעלי חיים טופלו בנוסף ל-warfarin מעכב הקרישה.

ניוון עצבי על ידי שבץ המושרה על ידי MCAO היה מופחת בהרבה והטרנספורמציה דימומית הקשורה לוורפרין הופחתה גם אצל הנושאים. הפעלת מיקרוגליה ורמות ציטוקינים פרו-דלקתיים במוח הופחתו בהרבה על ידי התרופה.

בנוסף, מפל האיתות השני של PI3K/Akt/GSK-3 המופעל על ידי אינסולין שופר מבחינה תפקודית (Chen et al., 2016). ל-Liraglutide היו תכונות הגנה דומות במודל של MCAO strokerat.

אפופטוזיס ולחץ חמצוני הופחתו במוח, לירגלוטיד מנורמל את פעילות האקט ופעילות הקינאזות החוץ-תאית (ERK) וקינאזות הקשורות לדלקת c-junNH2-terminal kinase (JNK) ו-p38 הופחתו בפעילות (Zhuet al ., 2016).

בדקנו semaglutide במודל החולדות MCAO. בעלי חיים שטופלו ב-Semaglutide הראו ציונים מופחתים של ליקויים נוירולוגיים במספר משימות מוטוריות וחוזק אחיזה.

גודל המוח הצטמצם ואובדן הנוירונים באזורי ההיפוקמפוס CA1 ו-CA3 וה-Dentate gyrus הצטמצם בהרבה. דלקת כרונית כפי שניתן לראות ברמות של מיקרוגליה פעילה ובפעילות ה-p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- מסלול איתות הדלקת של κB p65 הופחת. בנוסף, שיפור איתות גורמי גדילה כפי שמוצג ברמות של ERK1 ו-IRS פעילים-1, והפחתה במסלול האיתות של אפופטוזיס C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX, andcaspase-3 נצפה.

הנוירוגנזה נורמלה גם בגירוס השיניים (Yang et al., 2019). חשוב לציין שההשפעות של GLP-1 על פרמטרים קרדיווסקולריים נמצאו בלתי תלויים ברמות הגלוקוז בדם.

במחקר שבדק לירגלוטיד יחד עם קבוצת מטפורמין בחולדות סוכרתיות, נמצא שמטפורמין לא הראה תכונות נוירו-פרוקטטיביות דומות לזו של לירגלוטיד, למרות ששתי התרופות שלטו ביעילות ברמות הגלוקוז בדם (Filchenkoet al., 2018).

11|ניסויים קליניים בודקים גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים

בניסוי קליני כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שבדק לירגלוטיד באנשים עם סוכרת מסוג 2 וסיכונים קרדיווסקולריים (LEADERtrial), נבדקו ההשפעות על אירועים קרדיווסקולריים. סך של 9340 חולים נצפו במשך 3.8 שנים.

פחות חולים מתו מסיבות קרדיווסקולריות בקבוצת ה-Liraglutide (Marso et al., 2016). בניסוי קליני נפרד כפול סמיות ומבוקר פלצבו, שבדק את אגוניסט הקולטן ל-GLP-1 dulaglutide (ניסוי REWIND), 9900 אנשים עם סוכרת מסוג 2 וגורמי סיכון קרדיווסקולריים נוטרו במשך שנתיים ונבדקו כל 6 חודשים עבור החומר המרוכב. התוצאה העיקרית של שבץ מוחי, אוטם שריר הלב או מוות מסיבות קרדיווסקולריות או לא ידועות.

הניסוי הראה סיכון מופחת לפתח ליקויים קרדיווסקולריים וכתוצאה משנית, הסיכון לפתח ליקוי קוגניטיבי הופחת ב-14% bydulaglutide (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

לפרטים נוספים בנושא זה, אנא עיין בסקירות (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

לסיכום, כאשר בוחנים את המידע המפורט על שינויים מולקולריים שנגרמו על ידי אגוניסטים לקולטן GLP-1 שנצפו במחקרים בבעלי חיים ומגוון התכונות הנוירו-פרוקטטיביות בשבץ ואיסכמיה שנמצאו במחקרים קליניים, הראיות חזקות לכך שתרופות כאלה עשויות לסייע בהפחתת ההשפעות הציטוטוקסיות להתפתח במוח לאחר שבץ מוחי.

For more information:1950477648nn@gmail.com