השפעות הגנה של Taxifolin על רעילות כבד הנגרמת על ידי פזופניב: מודל חולדות ניסיוני
Feb 21, 2022
אנא צור קשר:oscar.xiao@wecistanche.comלדעת יותר
תַקצִיר:Pazopanib הוא מעכב טירוזין קינאז המשמש בדרך כלל לטיפול בכליות גרורתיותסרטן תאיםוסרקומה מתקדמת של רקמות רכות. זה יכול לגרום לדרגות שונות של רעילות בכבד. המחקר שלנו נועד לחקור את ההשפעה של taxifolin על הפזופאניברעילות בכבד. סה"כ 18 חולדות חולקו לשלוש קבוצות: פזופאניב (PP), פזופניב פלוס קסיפולין (TPP) וקבוצת ביקורת (C). Taxifolin ניתנה לקבוצת TPP (n=6) במינון של 50 מ"ג/ק"ג. מים מזוקקים ניתנו דרך הפה לקבוצות C (n=6) ו-PP (n=6) כממס. לאחר מכן, פזופניב 200 מ"ג/ק"ג ניתנה לקבוצות TPP ו-PP דרך הקיבה. הליך זה חזר על עצמו פעם ביום במשך ארבעה שבועות. לאחר מכן, כל החולדות הוקרבו, והכבדים שלהן הוסרו. הוערכו רמות מלונדאלדהיד (MDA), גלוטתיון כולל (TSH), מצב חמצון כולל (TOS) ומצב נוגד חמצון כולל (TAS). רמות MDA ו-TOS היו גבוהות יותר בקבוצת ה-PP בהשוואה לרמות של שאר הפרמטרים (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">
מילות מפתח:מודלים ניסיוניים, רעילות בכבד, עקה חמצונית, פזופניב, טאקסיפולין
מבוא
Pazopanib (Votrient), מעכב טירוזין קינאז, אושר על ידי מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) וסוכנות התרופות האירופית לטיפול בקרצינומה של תאי כליה [1]. זה גם הראה יעילות טיפולית בטיפול בסרקומה מתקדמת של רקמות רכות שאינן אדיפוציטיות [2, 3] וסרטן שחלות אפיתל [4]. Pazopanib הוא מעכב מולטי טירוזין קינאז המכוון לקולטנים של גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) 1, 2 ו-3; c-kit; וקולטן לגורם גדילה (PDGF-R) שמקורו בטסיות [5]. שלשול, יתר לחץ דם, רעילות לב, אירועי דימום ותרומבואמבוליים, ניקוב במערכת העיכול, הפרעות נוירולוגיות, דלקת לבלב חריפה, pneumothorax ותופעות לוואי מטבוליות נצפו במהלך השימוש בפזופניב [6]. בניסויים קליניים של pazopanib, רעילות הכבד התבטאה בעלייה ברמות טרנסמינאז בסרום (אלנין aminotransferase, ALT; aspartate aminotransferase, AST) ורמות בילירובין. רעילות הכבד עלולה להיות חמורה וקטלנית. יש לנטר אנזימי כבד בסרום לפני התחלת פזופניב, ולחזור על הניטור בשבועות 3, 5, 7 ו-9; בחודשים 3 ו-4; וכפי שצוין קלינית. לאחר מכן יש לבצע ניטור תקופתי. בשל תופעת הלוואי החשובה הזו של פזופניב, היא נושאת אזהרה מוקפת כדי להתריע לחולים ואנשי מקצוע בתחום הבריאות בנוגע לסיכון הפוטנציאלי לנזק לכבד [7]. בדיקה חוץ גופית של 31 מעכבי קינאז של מולקולות קטנות שאושרו על ידי ה-FDA האמריקאי גילתה כי רעילות כבד הקשורה ל-pazopanib כרוכה בפגיעה במיטוכונדריה [8]. במחקרים אחרונים, הוכח כי נגזרות אלדהיד ומטבוליטים n-אוקסיד של pazopanib מעוררים לחץ חמצוני ומגבירים את רדיקלי החמצן החופשיים, ובכך גורמים לרעילות בכבד [9-11]. Mingard et al. הוכיח כי המנגנון של רעילות כבד הנגרמת על ידי פזופניב יכול בעיקר לנבוע מלחץ חמצוני מוגבר במיטוכונדריה [12]. בהקשר זה, מידע מהספרות מצביע על כך שלחץ חמצוני הוא אחד המנגנונים הבסיסיים של רעילות הכבד הנגרמת על ידי פזופניב, וניתן לבטל זאת באמצעות טיפול נוגד חמצון. פלבנואידים הם אחד מהחומרים המבוססים על צמחים הנחקרים ביותר בגלל התפוצה הרחבה שלהם ויכולת נוגדת החמצון החזקה שלהם [13]. Dihydroflavonols קבוצה שלפלבנואידים, מפגינים פעילויות ביולוגיות שונות, לרבות פעילות ניקוי חמצן תגובתי (ROS) ופעילות קושרת מתכות. Taxifolin (3,5,7,3',4'-pen-tahydroxy-flavanone או 2,{10}}dihydroquercetin) הוא אחד מהדיהידרופלבונולים עם מרכיב מינורי של סילימרין, פיקנוגנול ו-Venoruton [14]. Taxifolin קיים בקליפת אורן ימי צרפתי, קליפת אשוח דאגלס, עץ לגש סיבירי, וגם פירות הדר, ענבים, שמן זית ובצל בטבע [15]. ניתן לחלץ ולהשתמש בו בקלות. מספר מחקרים הראו את תפקידם בעיכוב היווצרות רדיקלים חופשיים בשלבי מפתח של אפופטוזיס, במיוחד בפציעה של איסכמיה מוחית-רפרפוזיה [16, 17]. כמו כן נמצא כי טקסיפולין נוגד סרטן והשפעות עצביות[18–20]. במחקר שנערך לאחרונה, Zhou et al. הוכיח כי טאקסיפולין הראה יכולת נוגדת חמצון גבוהה [21]. למיטב ידיעתנו, ההשפעות המגנות של taxifolin מפני רעילות כבד הקשורה לפזופאניב לא נחקרו. לפיכך, מטרתנו הייתה לחקור אם קיימות השפעות הגנה פוטנציאליות של taxifolin על פגיעה כבדית הנגרמת על ידי פזופניב בחולדות.
חומרים ושיטות
חיות
במחקר נעשה שימוש ב-18 חולדות Wistar לבקנים זכרים, שכל אחת מהן שוקלת בין 277-290 גרם, שסופקו מהמרכז לניסויים רפואיים של אוניברסיטת אטאטורק. החולדות חולקו לשלוש קבוצות (שש בכל אחת) והוחזקו בכלובים בחדר מאוורר עם פרק זמן של 12-שעות אור/12-שעות חשוך, בטמפרטורה קבועה (22 מעלות), וחופשי גישה למזון ומים. ניסויים בבעלי חיים בוצעו בהתאם להנחיות המכון הלאומי לבריאות לשימוש וטיפול בחיות מעבדה (פרסומי NIH מס' 8023, מתוקן 1978). המחקר אושר על ידי הוועדה המקומית לאתיקה של בעלי חיים של אוניברסיטת אטאטורק, ארזורום, טורקיה (ועדת אתיקה מס': 2020/46, מיום 16 באפריל 2020). סוכנים כימיים הפזופאניב ששימש בניסוי סופק על ידי Novartis (איסטנבול, טורקיה), קטמין סופק על ידי פייזר (איסטנבול, טורקיה), ו- taxifolin סופק על ידי Evalar Russia (מוסקבה, רוסיה). קבוצות ניסוי חיות הניסוי חולקו ל-3 הקבוצות הבאות: קבוצת הביקורת (C), קבוצות פזופניב בלבד (PP), ו-Taxifolin Plus Pazopanib (TPP). הליך ניסיוני Taxifolin ניתנה דרך הפה לקבוצת TPP (n=6) במינון של 50 מ"ג/ק"ג על ידי מתן מתן לתוך הקיבה. סך של 0.5 מ"ל מים מזוקקים ניתנו דרך הפה לקבוצות C (n=6) ו-PP (n=6) כממס. שעה לאחר מתן Taxifolin או מים מזוקקים, ניתנו פזופאניב 200 מ"ג/ק"ג לקבוצות TPP ו-PP דרך הקיבה. קבענו את המינון של taxifolin ו-pazopanib על סמך מחקרים קודמים. Taxi-folin נמצא יעיל במינון של 50 מ"ג/ק"ג בטיפול בנזק חמצוני המושרה על ידי ציספלטין [22]. יתר על כן, מחקרים קודמים הראו שפזופאניב הוא רעיל לכבד במינון של 150-300 מ"ג/ק"ג [9]. ההליך הנ"ל חזר על עצמו פעם ביום במשך ארבעה שבועות. בתום תקופה זו, כל החיות הוקרבו בהרדמה עם מינון גבוה של קטמין (120 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם דיאזפאם (5 מ"ג/ק"ג). רקמות הכבד של החולדות הוסרו כדי למדוד את רמות המלונדאלדהיד (MDA), גלוטתיון כולל (TSH), מצב חמצון כולל (TOS) ורמות נוגדות חמצון כוללות (TAS). רקמות הכבד נבדקו היסטופתולוגית. בנוסף, פעילויות ALT, AST ו-lactate dehydrogenase (LDH) נמדדו בדגימות דם של בעלי חיים.
Cistanche יכול לשפר חסינות
חומרים כימיים
הפזופאניב ששימש בניסוי סופק על ידי נוברטיס (איסטנבול, טורקיה), קטמין סופק על ידי פייזר (איסטנבול, טורקיה), ו-taxifolin סופק על ידי Evalar Russia (מוסקבה, רוסיה).
קבוצות ניסוי
חיות הניסוי חולקו ל-3 הקבוצות הבאות: קבוצת הביקורת (C), קבוצות פזופניב בלבד (PP) ו-Taxfolin בתוספת פזופאניב (TPP).
הליך ניסיוני
Taxifolin ניתנה דרך הפה לקבוצת TPP (n{{0}}) במינון של 50 מ"ג/ק"ג על ידי מתן מתן לתוך הקיבה. סך של 0.5 מ"ל מים מזוקקים ניתנו דרך הפה לקבוצות C (n=6) ו-PP (n=6) כממס. שעה לאחר מתן Taxifolin או מים מזוקקים, ניתנו פזופאניב 200 מ"ג/ק"ג לקבוצות TPP ו-PP דרך הקיבה. קבענו את המינון של taxifolin ו-pazopanib על סמך מחקרים קודמים. Taxi-folin נמצא יעיל במינון של 50 מ"ג/ק"ג בטיפול בנזק חמצוני המושרה על ידי ציספלטין [22]. יתר על כן, מחקרים קודמים הראו שפזופאניב הוא רעיל לכבד במינון של 150-300 מ"ג/ק"ג [9]. ההליך הנ"ל חזר על עצמו פעם ביום במשך ארבעה שבועות. בתום תקופה זו, כל החיות הוקרבו בהרדמה עם מינון גבוה של קטמין (120 מ"ג/ק"ג) בשילוב עם דיאזפאם (5 מ"ג/ק"ג). רקמות הכבד של החולדות הוסרו כדי למדוד את רמות המלונדיאלדהיד (MDA), סך גלוטתיון (זה), מצב חמצון כולל (TOS) ורמות נוגד חמצון כולל (TAS). רקמות הכבד נבדקו היסטופתולוגית. בנוסף, פעילויות ALT, AST ו-lactate dehydrogenase (LDH) נמדדו בדגימות דם של בעלי חיים. דגימות דם נאספו מהוריד הזנב הצדי של חולדות לא מורדמות. לאחר טיפול בזנב במים חמימים, כלי הדם הורחבו היטב ומתאימים למניפולציה.
ניתוח ביוכימי
לניתוח ביוכימי של רקמות כבד, הוכנו הומוגנטים מרקמות, ו-0.2 גר' מהדגימה נלקחה מכל רקמה. רמות גלוטתיון ומלונדיאלדהיד הכוללות בסופרנטנטים שהתקבלו מההומוגנטים הללו נקבעו באמצעות שיטות מתאימות על סמך הספרות. הרקמות הומוגגו במאגרי פוספט קרים כקרח (50 mM, pH 7.4) שהיו מתאימים למשתנה הנמדד. ההומוגניות של הרקמה עברו צנטריפוגה ב-5,000 סל"ד למשך 20 דקות ב-4 מעלות, והסופרנטנטים חולצו כדי לנתח את זה ואת MDA. כל המדידות הספקטרופוטומטריות בוצעו באמצעות קורא microplate (Bio Tek, Winooski, VT, ארה"ב).
ניתוח מלונדיאלדהיד (MDA).
ניתוח כמותי של MDA התבסס על הגישה בה השתמשו Ohkawa et al. קשור למדידה ספקטרופוטומטרית של ספיגה של הקומפלקס בצבע ורוד שנוצר על ידי חומצה thiobarbituric (TBA) ו-MDA. דגימת ה-homogenate רקמות (25 μl) נוספה לתמיסה המכילה 25 μl של 80 גרם/ליטר נתרן דודציל סולפט ותמיסת תערובת של 1 מ"ל (200 גרם\ליטר חומצה אצטית בתוספת 1.5 מ"ל של 8 גרם/ליטר 2- thiobarbiturate) [23]. התערובת הודגרה ב-95 מעלות למשך שעה. לאחר הקירור, נוספו 1 מ"ל של n-בוטנול פירידין (15:1). התערובת עברה מערבולת במשך דקה אחת וצנטריפוגה במשך 10 דקות בשעה 4,000 אחר הצהריים. הספיגה של הסופרנטנט נמדדה ב-532 ננומטר. העקומה הסטנדרטית נרכשה באמצעות גישה באמצעות 1,1,3,3-טטרה מתוקסי פרופאן.
ניתוח גלוטתיון כולל
הגלוטתיון הכולל נותח בשיטה שהוגדרה על ידי Sedlak ולינדזי. DTNB (5,5'dithiobis [2ni-trobenzoic acid]) דיסולפיט הוא תווך כרומוגני, ו-DTNB מופחת בקלות על ידי שימוש בקבוצות sulfhydryl [24]. הצבע הצהוב במהלך ההפחתה נמדד באמצעות ספקטרופוטומטריה ב-412 ננומטר. למדידה, תמיסת קוקטייל (5.85 מ"ל 100 מ"מ מאגר Na-phosphate, 2.8 מ"ל 1 מ"מ DTNB 3.75 מ"ל 1 מ"מ NADPH, ו-80 µl 625 U/l גלוטתיון רדוקטאז) הוכן. לפני המדידה, 0.1 מ"ל חומצה מטא-זרחתית נוספה ל-0.1 מ"ל רקמה-הומוגנטה ובוצעה בצנטריפוגה למשך 2 דקות ב-2,000 סל"ד לצורך דה-פרוטאין. לאחר מכן נוספה תמיסת קוקטייל של 0.15 מ"ל ל-50 μl של סופרנטנט. העקומה הסטנדרטית התקבלה באמצעות גלוטתיון דיסולפיד (GSSG).
מדידת TOS ו-TAS
רמות TOS ו-TAS של הומוגניות רקמות נמדדו באמצעות שיטת קביעה מודרנית ואוטומטית וערכות זמינות (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, טורקיה), כל אחת מיוצרות על ידי Erel et al. [25,26]. שיטת המדידה של TAS התבססה על ההלבנה על ידינוגדי חמצון שלהצבע האופייני של קטיון רדיקלי ABTS (2,2'-ו-bis (3-ethylbenzothiazoline- 6-sulfonic acid)) יציב יותר ומדידות ב-660 ננומטר. התוצאות הובעו ב-nmol מי חמצן (H2O2) שווה ערך/ליטר. בשיטת TOS, החומרים המחמצנים שהיו בדגימה חמצו את קומפלקס יון הברזל-או דיאניסידין ליון ברזל. מולקולות גליצרול, שהיו נוכחות בשפע בתווך התגובה, שיפרו את תגובת החמצון. יון הברזל יצר קומפלקס צבעוני עם כתום קסילנול בתווך חומצי. עוצמת הצבע, שניתן למדוד ספקטרופוטומטרית ב-530 ננומטר, הייתה קשורה לכמות הכוללת של מולקולות חמצון הקיימות בדגימה. התוצאות הובעו במיקרומול טרולוקס שווה ערך/ליטר. מדד המתח החמצוני (OSI) שימש כיחס האחוזים של TOS ל-TAS. OSI חושב כ-TOS / TAS × 100.
ניתוח ALT
קביעה כמותית של ALT בסרום בוצעה בשיטה הספקטרופוטומטרית עם מנתח אוטומטי של Roche Cobas 8000. התגובה בין L-alanine ו-2-oxoglutarate זרזה על ידי 3,4 ALT. הפירובט שנוצר מופחת על ידי NADH בתגובה המזוזת על ידי L-lactate ו-LDH, שבה נוצר NAD plus. פוספט פירידוקסל פועל כקו-אנזים בתגובת העברת האמינו. זה מבטיח הפעלה מלאה של האנזים. L-Alanine פלוס 2-אוקסוגלוטרט (ALT) פירובט פלוס L-גלוטמט, ו-Pyruvate פלוס NADH פלוס H פלוס מניבים (LDH) L-lactate פלוס NAD פלוס. קצב החמצון של NADH עומד ביחס ישר לקטליטי פעילות ALT. ניתוח AST קביעה כמותית של AST בסרום בוצעה בשיטה ספקטרופוטומטרית עם ניתוח אוטומטי של Roche Cobas 8000.
AST מזרז
העברה של קבוצת אמינו בין L-aspartate ו-2-oxoglutarate ליצירת 3,4 AST oxaloacetate ו-L-glutamate בדגימה. אז אוקסלואצטט מגיב עם NADH בנוכחות מאלאט דהידרוגנאז (MDH) ליצירת NAD plus . פוספט פירידוקסל פועל כקו-אנזים בתגובת העברת האמינו. L-Aspartate פלוס 2-אוקסוגלוטרט מניב (AST) אוקסלואצטט פלוס L-גלוטמט, ואוקסלואצטט פלוס NADH פלוס H פלוס מניב (MDH) L-malate פלוס NAD פלוס. קצב חמצון NADH עומד ביחס ישר לפעילות ה-AST הקטליטי.
ניתוח LDH
קביעה כמותית של LDH בסרום בוצעה בשיטה הספקטרופוטומטרית עם מנתח אוטומטי של Roche Cobas 8000. זוהי השיטה הסטנדרטית האופטימלית לפי Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). LDH מזרז את התגובה בין פירובט ל-NADH ליצירת NAD פלוס עם L-lactate. Py-pyruvate פלוס NADH פלוס H פלוס מניב (LDH) L-lactate plus NAD plus . הקצב הראשוני של חמצון NADH עומד ביחס ישר לפעילות ה-LDH הקטליטי. הירידה בספיגה נקבעה על ידי מדידה ב-340 ננומטר.
בדיקה היסטופתולוגית
רקמות הכבד הוכנסו לתמיסת פורמלין מאוחסנת של 10 אחוז לאחר נתיחה של החולדות. לאחר מכן הדגימות עברו מעקב שגרתי והוטמעו בקוביות פרפין. קטעים של חמישה מיקרומטר נלקחו מהגוש, הונחו על שקופיות, והועברו לבדיקה פתולוגית שלו במיקרוסקופ אור עם צביעה המטוקסילין-אאוזין. הערכה של שטפי דם, ניוון הידרופי ונמק בוצעה באופן חצי כמותי; 0, אף אחד; 1, מתון; 2, בינוני; ו-3, חמור.
ניתוח סטטיסטי
ניתוחים סטטיסטיים נערכו באמצעות IBM SPSS Statistics עבור Windows, גרסה 19.0 Armonk, NY, USA. נתונים סטטיסטיים תיאוריים חושבו עבור כל משתנה. התוצאות נרשמו כממוצע ± SD עבור משתנים רציפים. מובהקות השונות בין הקבוצות נקבעה בשיטת ניתוח שונות חד כיוונית (ANOVA), ואחריה הניתוח על ידי מבחן טורקיה. ערך P<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">
תוֹצָאָה
תוצאות ביוכימיות
הרמות הממוצעות והחציוניות של הפרמטרים מוצגות בטבלה 1. רמות ALT, AST ו-LDH בסרום היו גבוהות משמעותית בקבוצת PP בהשוואה לקבוצות C ו-TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp="" group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the="" c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001) (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001). the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp="" group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">
איור 1. ההשפעות של taxifolin על רמות AST, ALT ו-LDH בדגימות דם של חולדות שקיבלו פזופניב. פסים מציינים את הממוצע ± SD.
דִיוּן
Pazopanib הוא חומר פומי המעכב את מעכבי טירוזין קינאז הקשורים לגורם גדילה אנדותל כלי דם, גורם גדילה שמקורו בטסיות, וקולטני Kit. זהו טיפול יעיל עבור קרצינומה מתקדמת של תאי כליה (RCC) וסרקומה של רקמות רכות [27-29]. רעילות הכבד היא דאגה ליישומה הקליני. עליות ALT ו-AST הנגרמות על ידי פזופניב נצפו בדרך כלל בחולים ונעות בין 46 ל-60 אחוזים עבור כל דרגות הרעילות, בין 8 ל-15 אחוזים עבור רעילות בדרגה 3, ומ-<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4="" toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase="" [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].="" these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">נוגדי חמצוןובעלי תכונות קלאטיות גבוהות.
[33]. הם מצויים באופן נרחב בעלים ובפרחים של צמחים וכן מצויים בשפע במזונות ומשקאות העשויים מצמחים [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-Penta-hydroxy flavanone או dihydroquercetin) הוא פלבונול, המהווה תת-מעמד של פלבנואידים, והוא נמצא בעיקר בפירות הדר, בצל, שמן זית וכו' [ 35]. טופל וחב'. הראה שלטאקסיפולין יש פעילות נוגדת חמצון משמעותית, ניקוי רדיקלי ופעילות קלאטית. הם הציעו שניתן להשתמש בו בתעשיית המזון והתרופות כדי להפחית את היווצרותם של מוצרי חמצון רעילים [36]. קארה ועמיתיו הראו שלטאקסיפולין השפעות הגנה המפחיתות פגיעה כלייתית חמצונית הנגרמת על ידי ציספלטין [37]. במחקר זה, חקרנו את ההשפעה המגנה של taxifolin על רעילות כבד הנגרמת על ידי פזופניב בחולדות. התוצאות הביוכימיות שלנו מצביעות על כך שפזופאניב העלה את רמות ה-MDA וה-TOS, שהם פרמטרים חמצוניים, והוריד את רמות ה-TSH וה-TAS, שהם פרמטרים נוגדי חמצון, ברקמות הכבד של חולדות. באופן דומה, רמות AST, ALT ו-LDH בסרום היו גבוהות משמעותית בקבוצת ה-PP בהשוואה לקבוצת ה-TPP. Pazopanib גרם לדימום, ניוון הידרופי ונמק ברקמות כבד של חולדה. בדיקות לוגיות של היסטופתו גילו נזק מופחת של פזופאניב בכבד בקבוצת ה-TPP. ראינו שלטאקסיפולין במינון של 50 מ"ג/ק"ג יש השפעות הגנה היסטופתולוגיות וביוכימיות נגד רעילות חמצונית בכבד הנגרמת על ידי פזופניב. התוצאות שלנו הראו שפזופאניב שינה את מאזן החמצון-נוגדי החמצון לטובת חמצונים ברקמת הכבד של חולדות ובעקבות כך גרם לנזק לרקמת הכבד ולהעלאת רמות AST, ALT ו-LDH בסרום. התוצאות הביוכימיות של מחקר זה היו עקביות לחלוטין עם התוצאות ההיסטופתולוגיות. Taxifolin עיכב את ההשפעות החמצוניות של פזופניב.
Cistanche למחלת אלצהיימר
סיכום
לסיכום, הדגמנו לראשונה בספרות ש-Taxfolin יכול למנוע רעילות כבד הנגרמת על ידי פזופניב בדגמי חולדות. התוצאות המבטיחות של מחקר זה מצביעות על כך שדרושים מחקרים נוספים כדי לבדוק חומר זה במודלים אחרים של בעלי חיים ובבני אדם.
התייחסות
1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C, et al. Pazopanib כטיפול קו שלישי עבור קרצינומה של תאי כליה גרורתי: יעילות קלינית וניתוח זמני של פרופיל ציטוקינים. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. פזופניב לסרקומה של רקמות רכות גרורות. אִזְמֵל. 2012; 380: 801, תשובת מחבר 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. ניסוי שלב ב' המשווה בין פזופניב לדוקסורוביצין כטיפול קו ראשון בחולים מבוגרים עם סרקומה של רקמות רכות גרורתיות או מתקדמת (EPAZ): פרוטוקול מחקר לניסוי אקראי מבוקר. ניסיונות. 2016; 17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC, et al. פזופאניב (GW786034) וציקלופוספמיד בחולים עם סרטן שחלות עמיד לפלטינה, חוזר ומטופל מראש - תוצאות ניסוי PACOVAR. Gy-Gynecol Oncol. 2017; 146: 279–284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, et al. Pazopanib, מעכב אנגיוגנזה מולטי-קינאז, בחולים עם סרקומה מתקדמת של רקמות רכות חוזרות או עקשניות: מחקר שלב II של הארגון האירופי למחקר וטיפול בקבוצת סרקומה של רקמות רכות סרטן ועצם (מחקר EORTC 62043). J Clin Oncol. 2009; 27: 3126–3132. [Medline] [CrossRef]
6. בחר AM, Nystrom KK. פזופניב לטיפול בקרצינומה של תאי כליה גרורתיים. קלינ תר. 2012; 34: 511–520. [Medline] [CrossRef]
7. מינהל USF ו-D. Pazopanib (Votrient) רושמים מידע. 2010.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, White M, et al. השפעות של 31 מעכבי קינאז בעלי מולקולות קטנות מאושרים על ידי ה-FDA על מיטוכונדריה מבודדות של כבד חולדה. קשת טוקסיקול. 2017; 91: 2921–2938. [Medline] [CrossRef]
9. Wang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR, ועוד. פרספקטיבה מטבולית של רעילות חריפה בכבד הנגרמת על ידי פזופניב בעכברים. קסנוביוטיקה. 2019; 49: 655–670. [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J, et al. עדות ראשונה לתסמונת חסימת סינוסואידית בכבד המושרה על ידי פירוליזידין אלקלואיד N-אוקסיד בבני אדם. קשת טוקסיקול. 2017; 91: 3913–3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H, et al. תאים דמויי הפטוציטים הספציפיים למטופל שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים מדגמים רעילות כבד בתיווך פזופניב. Sci Rep. 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. מנגנוני רעילות הקשורים לשישה מעכבי טירוזין קינאז בשורות תאים הפטוציטים אנושיים. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418–431. [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. כימיה ופעילויות ביולוגיות של פלבנואידים: סקירה כללית. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]
מטר0
איילים ושיטות
מבוא
מבוא
