סיכויי הדור הבא של הטיפולים במחלת אלצהיימר

עבור מחלת אלצהיימר, החוקרים מחפשים שילובי תרופות, חיסונים וטיפולים גנטיים לפיתוח טיפולי הדור הבא. כשמדענית המוח רייזה שפרלינג קיבלה פרס על מפעל חיים בכנס בינלאומי למחלת אלצהיימר בדצמבר האחרון, היא התרגשה יותר מטיפולים חדשים בעתיד מאשר לחגוג את הישגי העבר.

לחץ ל- Genghis Khan Cistanche למחלת אלצהיימר

שפרלינג, שזכתה בפרס על עבודתה על ניסויים קליניים בטיפולים באלצהיימר, מרוצה מהתקווה החדשה למחלת האלצהיימר. במשך שנים, המחקר על מחלת האלצהיימר היה חסר ברק. רוב המשתתפים האחרים הרגישו כך.

חודשים ספורים לפני הפגישה הודיעו החוקרים כי תרופת נוגדנים בשם לקנמאב הפחיתה באופן משמעותי את מספר הפלאקים העמילואידים במוחם של משתתפי הניסוי הקליני והאטה את קצב הירידה הקוגניטיבית שלהם.

שפרלינג מנהל מעבדה בבית הספר לרפואה של הרווארד בבוסטון, מסצ'וסטס. כשהיא עלתה לבמה לשאת את נאום הקבלה שלה, היא אחזה במיקרופון, ואמרה בשמחה שאחרי יותר מ-30 שנים מתסכלות של מחקר אלצהיימר, סוף סוף היו עדויות שאנשים כמוהם בדרך הנכונה. אבל זה עדיין לא מספיק.

בניסויים, הטיפול האט את קצב הירידה הקוגניטיבית ב-25%, מספיק כדי לתת למשתתפים מספר חודשי חיים.

בהקשר זה, ציין שפרלינג כי להביס מחלה הרסנית הפוגעת בעשרות מיליוני אנשים ברחבי העולם זה עניין אחר. יתרה מכך, לקנמב, הנמכרת תחת שם המותג Leqembi בארצות הברית, דורשת מתן מורכב ומפוקח בקפידה: יש להחדיר אותו לווריד על ידי איש מקצוע סיעודי; יחד עם זאת, מכיוון שהתרופה עלולה לגרום לנפיחות מוחית מסכנת חיים ולדימום, ולכן אנשים הנוטלים תרופה זו חייבים להיות במעקב קבוע.

בשנת 2021 אישר ה-FDA נוגדן דומה, aducanumab, אך ההחלטה עוררה מחלוקת מכיוון שניסויים קליניים של התרופה לא הראו יעילות ברורה.

למרות הפיתולים הללו, ממצאי הלקנמאב מחזקים את התקווה שמחלת אלצהיימר עשויה בסופו של דבר להיות ניתנת למניעה אם מטפלים בה מוקדם. הצלחה זו גם מעלה את האפשרות שתרופה זו ותרופות עתידיות יוכלו לשמש בשילוב כדי להתמקד בשלבים שונים של המחלה, אשר לרוב נשלטים על ידי מולקולות שונות.

מעטים מצפים שטיפול בודד יפתור את הבעיה. עם זאת, ניסויים בטיפול משולב הינם יקרים ומורכבים מכיוון שכל תרופה חייבת להיבדק בנפרד ועם מולקולות שותפות. חברות התרופות עשויות להיזהר מהצמדת המוצר שלהן למוצר אחר במקרה שהשילוב ייכשל ויטיל צל על התרופה שלהן.

מצב הרוח המגביר את הביטחון בקרב גורמים בענף אינו נובע רק מהצלחתו של הנוגדן האנטי עמילואיד. נכון להיום, הצינור של חברות התרופות מלא בטיפולים חדשים פוטנציאליים, וגם כמה מועמדים לתרופות שהושעו במקור חזרו לבמה.

שילוב מבטיח

למחלת האלצהיימר הייתה התחלה ארוכה ושקטה. ראשית, לוחות -- גושים של עמילואיד בטא דביק -- מתחילים להצטבר במוח. הם הוקפו במהירות בתאי חיסון הנקראים מיקרוגליה, שניסו ולא הצליחו לעשות קניבליזציה שלהם.

הפלאקים גדלו בגודלם ובמספרם אך נעלמו מעיניהם במשך שנים או אפילו עשרות שנים עד שגרמו לחלבון אחר בשם טאו להצטבר לרמות רעילות ולהתפשט במוח בסבכים. מדענים עדיין חוקרים כיצד רצף אירועים זה מתרחש, אך תסמינים קוגניטיביים מופיעים רק כאשר הפלאקים והסבכים הללו מתנהלים היטב. חומרת הסימפטומים הייתה בקורלציה עם מידת הסתבכות הטאו.

עד כה, טיפולים פרטניים המכוונים לטאו הניבו ביצועים גרועים בניסויים. אבל מדענים חושבים שתרופות מזיקות טאו עשויות לעבוד טוב יותר בשילוב עם טיפולים אנטי-עמילואידים.

הם יודעים שהעמילואיד מניע איכשהו הצטברות של טאו פתולוגי, שמתפשט אז כמו אש בשדה קוצים במוח, אומר מדען המוח רנדל בייטמן מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, מיזורי. אז, הם חשבו, בזמן שהם מנסים לכבות את הלהבות של סבכי הטאו, הגיוני להסיר את הבטא-עמילואיד שהזין את הלהבות.

בייטמן וחב'. החל לתכנן ניסוי כזה בשנת 2015, אך הוא לא היה אפשרי עד לאחרונה כי טיפול עמילואיד עשוי להתברר כיעיל. בשנה שעברה, הם פתחו בניסוי בינלאומי בשם Tau NexGen. הם גייסו 168 משתתפים, כולם היו בסיכון לפתח מחלת אלצהיימר בגיל צעיר -- בדרך כלל בשנות ה-30, 40 או ה-50 לחייהם -- בגלל מוטציה באחד הגנים שלהם שגרמה להם לפתח מחלת אלצהיימר לייצר בטא עמילואיד.

המשתתפים חולקו לשתי קבוצות על סמך האם כבר היו להם תסמינים של דמנציה או שהם צפויים לפתח סימפטומים במהלך העשור הבא (אנשים אלה נטו לפתח סימפטומים באותו גיל כמו הוריהם עם אותו פגם גנטי).

כל המשתתפים יקבלו לקנמב ונוגדן מפחית טאו אך בסדר שונה. אלה ללא תסמינים יקבלו את הנוגדן אנטי-טאו E2814 למשך שנה, ואחריו לקנימב; הקבוצה הסימפטומטית תקבל Lecanemab למשך שישה חודשים, ולאחר מכן תוסיף E2814. החוקרים שעורכים את הניסוי מקווים שיוכלו להשתמש במערך הזה כדי ללמוד על השילוב הטוב ביותר של טיפולים.

תרופות נוספות נגד טאו ייכללו בסופו של דבר במחקר זה, כאשר התוצאות הראשונות צפויות לאחר 2027.

Tau NexGen הוא הניסוי הקליני הראשון, ועד היום היחיד, המתמשך בתרופה המשולבת למחלה. ניסוי דומה מתוכנן בארצות הברית עבור מחלת אלצהיימר ספורדית ומאוחרת, הפוגעת בעיקר במבוגרים ונופלת בקטגוריה זו של רוב מקרי האלצהיימר. המכון הלאומי לבריאות (NIH) צפוי להחליט בחודשים הקרובים אם ליצור שותפות ציבורית-פרטית עם חברת התרופות כדי לממן את המאמץ, הנקרא ניסוי ATP. אם כן, גיוס מטופלים עשוי להתחיל בשנה הבאה.

מספר חברות תרופות וביוטכנולוגיה מפתחות טיפולים נגד טאו, חלקן כנוגדנים, אחרות משתמשות במולקולות קטנות אחרות או בגישות גנטיות חדשות כדי לחסום את הייצור של צורות פתולוגיות של טאו. אדם בוקסר, מדען מוח מאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ששותף להובלת ניסוי ה-ATP, מציין שכמה מהחברות הללו כבר הביעו עניין רשמית בהשתתפות.

כמו Tau NexGen, זה יהיה ניסוי זהירות. למשתתפים יהיו סימפטומים מועטים או ללא תסמינים שניתנים לזיהוי, אך ישנן עדויות מבדיקות דם וסריקות לכך שהמוח שלהם מכיל סימנים מוקדמים של רובד וסבך טאו. כ-900 משתתפים יחולקו ל-6 קבוצות: 1, טיפול טאו ראשון בלבד; 2, טיפול טאו שני לבד; 3, טיפול טאו ראשון בשילוב עם לקנמב; 4, טיפול טאו שני טיפול משולב עם lecanemab; 5, קולנוע לבד; 6, פלצבו.

צוות המחקר מקווה שטיפול אנטי-טאו יגדיל את התועלת הטיפולית של לקנמב, ובמעגל סגולי, על ידי הפחתת עומס הפלאק, הקולנוע יצור תנאים טובים יותר לטיפול אנטי-טאו.

המפתח לניסוי הוא קבוצה של מדידות ביולוגיות חדשות רגישות -- במוח או בדם שיכולות לאשר את מצב המחלה. סריקות מוח עוקבות אחר נוכחותם וחומרתם של פלאקים עמילואידים וסבך טאו; בדיקות על דם או נוזל מוחי יכולות למדוד מולקולות רבות אחרות בשרשרת הפתולוגית, כגון צורות שונות של עמילואיד וטאו.

החוקרים צופים כי שפע הנתונים המולקולריים והקליניים שהם יצרו יסייע לחשוף יותר על המנגנונים של מחלת האלצהיימר. בוקסר מזהיר כי עד כה, העדויות מצביעות על טאו כגורם לתסמיני אלצהיימר, נכות ובסופו של דבר מוות. אבל השערה זו צריכה להיבדק בבני אדם.

לניסויים של טיפולים משולבים יש כמה חסרונות: הם מורכבים ויקרים לניהול. למרות סמנים ביולוגיים חדשים שיכולים לשפר את יעילות הניסויים הקליניים, ניסוי ה-ATP עדיין יעלה מאות מיליוני דולרים, מעריך בוקסר.

נוגדנים הם טיפולים יקרים בפני עצמם. מחיר לקנמב יעמוד על 26,500 דולר עבור קורס של שנה של טיפול. Aducanumab (נמכר תחת השם Aduhelm בארה"ב) עלה בתחילה $56,000 עבור שנת טיפול, אך היצרן הוריד את המחיר בחצי לאחר סערה ציבורית.

תרופות אלו גם אינן נוחות למטופלים מכיוון שיש להחדיר אותן מדי כמה שבועות. הנוירולוג פול אייזן מאוניברסיטת דרום קליפורניה בסן דייגו, המנהל את קונסורציום הניסויים הקליניים של אלצהיימר בארה"ב, מצביע על נתונים מניסויים קליניים המראים כי יש צורך בטיפול לכל החיים כדי לשלוט במחלת האלצהיימר. חוֹלֶה. נראה שהמחלה מתאוששת כאשר העירוי מופסק. מכיוון שטיפול נוגדנים ארוך טווח אינו מעשי, הם חשבו שאולי הגיוני לשמור על מצב עמילואיד נמוך עם תרופה דרך הפה שחוסמת את ייצור הפפטידים לאחר שהנוגדנים הסירו את הפלאק.

תרכובות כאלה אכן קיימות. החל בסביבות 2010, חוקרים ערכו ניסויים עם חבילת תרופות דרך הפה שנועדו להפחית עמילואיד במוח על ידי וויסות הפעילות של אנזים הנקרא בטא-סקרטאז וגמא-סקרטאז המפתח לייצור חלבון. אבל הניסויים הקליניים של התרופות האלה נכשלו, והעניין בהן יבש, עד עכשיו הם מקבלים הזדמנות שנייה.

מועמדים אחרים לתרופות

בשנת 2018, קבוצה של חברות תרופות הסכימה לעשות משהו יוצא דופן בתעשייה החשאית שלהן בדרך כלל. הם החליטו לשתף נתונים קליניים סודיים משישה ניסויים כושלים זה עם זה ועם קבוצת מומחים שכונסה על ידי איגוד האלצהיימר, קבוצת זכויות חולים שבסיסה בשיקגו, אילינוי. קבוצות לובי.

החברה מקווה ללמוד כמה שיותר מהניסויים הקליניים הרות אסון, שכל אחד מהם בדק מעכב בטא-סקרטאז שונה. אף אחת מהתרופות לא הראתה תועלת, וחמור מכך, לרבות יש תופעות לוואי רעילות, כולל החמרה בקוגניציה במקרים מסוימים.

העמותה רוצה לדון בפירוט בנתוני הניסוי, לא לנעול את נתוני הניסוי במגירה. המנהלת המדעית הראשית של החברה, מריה קאריו, אומרת שהמטרה היא "לעזור לתחום ללמוד יותר על האורגניזמים הקשורים למחלה שתרופות החקירה הללו מכוונות אליהם".

סקירה של הקבוצה, שתתפרסם ב-2021, מעלה כי ייתכן שהמשתתפים בניסוי היו חולים מכדי שקבוצת התרופות יכולה לשפר את התסמינים וכי מינונים נמוכים יותר עלולים למנוע תופעות לוואי. אייזן מאמין שברגע שהרובד הקיים יפונה על ידי נוגדנים, ייתכן שניתן יהיה להשתמש בתרופות אלו במינונים נמוכים כדי למנוע הישנות הפלאק.

גם מספר ניסויים קליניים המכוונים ל-secretase נכשלו. אבל במקום לוותר על המטרה הזו, חוקרים עבדו על גישה עדינה יותר. הם רצו לשנות את התנהגות האנזים, לא לחסום אותו לחלוטין -- מה שניסויים קליניים הראו שיכולים להוביל לתופעות לוואי רעילות.

תרכובת שפותחה בשיתוף פעולה אקדמי עם פונקציה כזו תיבדק השנה בניסויים קליניים מוקדמים. התרופה, הנלקחת דרך הפה, גורמת לאנזימים לפרק עמילואיד לחלבונים קצרים יותר שאינם רעילים ואף מגינים. הניסוי יתקיים בחסות Acta Pharmaceuticals, סטארט-אפ חדש בבוסטון, מסצ'וסטס, וממומן על ידי המכון הלאומי לבריאות.

רוב התרופות הנשקלות לניסויים משולבים מכוונות לחלבוני עמילואיד או טאו. אבל כמה גישות מוקדמות מנסות לשפר את ההגנה החיסונית הטבעית של המוח נגד אלצהיימר. שוב, חוקרים למדו הרבה ממשפחות עם מוטציות גנטיות שגורמות להן נטייה לאלצהיימר.

המוטציה המדוברת היא בגן בשם TREM2, המייצר מולקולה שיושבת על פני השטח של מיקרוגליה, לוחמות מערכת החיסון של המוח. וויסות המיקרוגליה יכול להפוך אותם ליעילים יותר בניקוי הפלאק או במניעת התפשטות הפתולוגיה של עמילואיד, אומר מדען המוח כריסטיאן האס מאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן בגרמניה. במיוחד אם עומס הפלאק מופחת תחילה על ידי טיפול אנטי עמילואיד. הוא מתכנן ניסויים בעכברים כדי לבדוק כיצד נוגדן הקושר TREM2 ומפעיל מיקרוגליה עשוי לפעול אם ניתן יחד עם טיפול אנטי עמילואיד. נוגדן דומה נמצא בניסויים קליניים מוקדמים כמונותרפיה.

חיסונים, גנים ופלזמה

יותר ויותר טיפולים במחלת האלצהיימר נכנסים לניסויים קליניים. חוקרים שואפים להעביר מולקולות שימושיות למוח באמצעות חיסונים, וקטורים ויראליים או עירויי דם.

כמו תרופות אנזימים, חיסונים מומצאים מחדש זמן רב לאחר שהניסויים הקליניים הראשונים של חיסון נגד עמילואיד הופסקו בשנת 2002 כאשר נצפתה דלקת מוחית אצל חלק מהמשתתפים.

מספר חיסונים נגד טאו ואנטי עמילואיד נמצאים כעת בהכנה לניסויים קליניים מוקדמים. הם כוללים שברי טאו, או בטא-עמילואיד, הנבדקים וארוזים כדי למנוע תגובות דלקתיות חמורות. הם נועדו לעורר את מערכת החיסון של המוח לזהות ולהרוס את הגרסה המלאה של החלבון, בעיקר כדי למנוע מחלות או להאט את התקדמות המחלה בשלב מוקדם. מדענים אפילו ניסו לפתח חיסונים שתוקפים הן טאו והן בטא עמילואיד.

חוקרים אחרים מהמרים על ריפוי גנטי כדי להתגבר על מחלת האלצהיימר הנגרמת על ידי מוטציות גנטיות.

צורות שונות של הגן APOE, המקודד לחלבון המעורב בחילוף החומרים של שומן, משפיעות על הסיכון לאלצהיימר בדרכים שונות. אלל APOE4 קשור לסיכון מוגבר, בעוד שהאלל APOE2 מפחית סיכון.

Lexeo Therapeutics, שבסיסה בניו יורק, רשמה 15 מתנדבים עם תסמיני מחלת אלצהיימר קלה לניסוי הפתוח שלה, שהיו להם שני עותקים של הגן APOE4. הם רצו לבדוק אם העברת וריאנט הגן APOE2 יפחית את ההשפעות המזיקות של וריאנט הגן בסיכון גבוה. אז הם קשרו את הגן לוקטור ויראלי והזריקו אותו ישירות לנוזל עמוד השדרה של המתנדבים.

נראה שהעברת הגנים מוצלחת. Lexeo דיווחה בשנה שעברה כי הגן APOE2 זוהה בנוזל עמוד השדרה של חלק מהמשתתפים שנה לאחר ההזרקה כי לא נצפו תופעות לוואי חמורות עד כה, ורמות הטאו ירדו במשתתפים. מוקדם מדי להעריך אם התקדמות המחלה הואטה כתוצאה מכך, אך המשתתפים יהיו במעקב עד 2028.

ריפוי גנטי אינו מתאים לכולם מכיוון שמוטציות גנטיות ידועות קובעות רק אחוז קטן ממקרי האלצהיימר. אבל הרעיון של רפואה אלטרנטיבית אומץ על ידי אחרים. אלקהסט, שבסיסה בסן קרלוס, קליפורניה השלימה ניסוי קליני קטן שבדק האם גורמים בדם של צעירים יכולים להחליף את אלה שאבדו במהלך ההזדקנות.

כמה חוקרים מצאו הצלחה עם גישות לואו-טק. לדוגמה, ניסוי גדול ומבוקר היטב הראה ש-18 חודשים של פעילות גופנית אירובית או מתיחות יכולים לדכא ירידה קוגניטיבית בחולים עם ליקוי קוגניטיבי קל, מה שמבסס את הערך של להישאר פעיל במהלך טיפול תרופתי.

מוקדם מדי לומר אילו, אם בכלל, מהטיפולים החדשים הפוטנציאליים הללו יצליחו. רוב החוקרים מסכימים שהטיפול צריך להיות פרטני: אנשים בשלבים שונים של המחלה זקוקים לטיפולים שונים. זה נהדר לראות כל כך הרבה גישות סבירות שננקטות, מזהיר אייזן. אבל יש לנו עוד דרך ארוכה לעבור.

ובכל זאת, זה מעודד שכל כך הרבה גישות הופכות את זה לניסויים קליניים, אמר שפרלינג. שחר חדש של הצלחה דוחף אותנו קדימה.

כיצד תמצית Cistanche מטפלת במחלת האלצהיימר

יש כמה מחקרים המצביעים על כך שתמצית Cistanche עשויה להיות בעלת אפקט מגן מפני מחלת אלצהיימר.

מנגנון אפשרי אחד הוא יכולתו להעלות רמות של נוירוטרנסמיטורים מסוימים, כגון אצטילכולין, במוח. אצטילכולין הוא נוירוטרנסמיטר שחשוב לזיכרון ולקוגניציה, ולעתים קרובות רמות הנוירוטרנסמיטר הזה יורדות אצל אנשים עם מחלת אלצהיימר.

תמצית Cistanche מכילה גם מספר תרכובות ביו-אקטיביות, כולל פנילתאנואידים ואירידואידים, אשר הוכחו כבעלי השפעות נוירו-פרוקטטיביות ואנטי-דלקתיות. השפעות אלו עשויות לסייע גם למנוע או להאט את התקדמות מחלת האלצהיימר.

חיפוש מקורי:

אליסון אבוט. (2023) כיבוש אלצהיימר: מבט על הטיפולים של העתיד. טבע: 616, 26-28.